心脏直视手术后的全身炎症反应综合征与机体免疫应答

心脏直视手术后的全身炎症反应综合征与机体免疫应答 心脏直视手术后的全身炎症反应综合征与机体免疫应答 【关键词】 全身炎症反应综合征;体外循环;免疫应答体外循环(cardiopulmonary bypass, CPB)相关的心脏直视手术可以导致机体产生全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，从而影响这类患者的术后并发症和死亡率。通过对冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting, CABG)患者围术期炎性因子的监测发现心脏手术本身和CPB均可以诱导前炎性和抗炎性的免疫反应。在CPB试验中延迟发生的高敏皮肤反应和破伤风抗体进一步证实了T辅助?型细胞的适应性免疫反应的极化状态。但所有这些改变并不能逆转临床现，因此高风险手术和严重围术期并发症患者免疫反应的相关信息需要 血液与人工材料的接触是CPB引起炎症反应的最主要的原因。CPB期间，血液与管道、回流室等人工材料表面直接接触，血浆蛋白被无选择地吸附在人工材料表面，同时体液成分和细胞成分，包括补体系统、凝血系统、激肽释放酶系统、纤溶系统、血小板、白细胞、血管内皮细胞等均被激活。血液激活时，其各种组成成分相互作用，不仅激活其他成分，也反馈地激活自身，并分泌大量炎性介质，引发全身炎症反应。PMN-内皮反应在CPB相关试验中做了研究，随着CPB开始血液稀释体内循环血液中PMN数量明显下降，随后又发生白细胞增多。CPB试验中L选择素和CD11/CD18上调反映出CPB刺激PMN活动。在体内创伤应激、感染和其他炎症过程可以增加循环中L选择素阳性的PMN细胞数量，而且这些PMN是通过从骨髓中选择性迁移而来。这种改变被认为是CPB诱导的血液异物表面反应和可溶性细胞因子(补体、TXA 2、PAF、IL-8)释放的潜在动力,2,。 Jansen等人在观察了40例婴幼儿CPB术中补体C3a、C5b和前炎性因子IL- 6、IL-8浓度变化后指出，与传统CPB系统比较，全肝素涂抹的CPB设备、离心泵和闭式CPB可以明显减少心脏手术患者(尤其在10 kg以下患儿)补体激活并使之保持在较低水平，同时减少多型核PMN的释放,4,。 作为增加组织相容性、减轻血液成分激活、减少血液丢失的肝素涂抹技术(heparin coating technique)已经兴起许多年了，并取得了满意的临床结果,5-7,。通常肝素无法直接与材料表面连接，即使连接也会由于血液的冲刷而洗脱。需要在非生物材料表面先覆盖一层化学基质，作为与肝素共价结合的苯环分子密切结合的基础，这样才可以保证共价键结合的肝素分子可以在材料表面长期稳定的存在，达到抗凝、血液保护的目的。肝素涂抹可以 ?减少补体的激活; ?抑制白细胞的激活; ?减少血小板黏附、改善血小板功能; ?抑制致炎因子TNF-α、IL- 6、IL-8及可溶性TNF受体的释放，从而改善CPB设备人工材料与血液的生物相容性。 随着分子生物学技术的不断发展，有研究正在开发内皮细胞培养、种植、移行、覆盖于非生物材料表面，从而达到增强材料生物相容性、降低异物表面反应的目 的。目前临床覆膜支架的使用以减少血液破坏和血栓形成为目的，并取得了一定效果,7,。 在对CPB下CABG患者的随机对比研究中Tayama,8,指出高剂量西米替丁可以通过提高细胞免疫减轻CPB后相关炎症反应，具体表现为CPB后两小时西米替丁组血浆中性粒细胞弹性蛋白酶和IL-8浓度均处于低水平，而且术后5天淋巴细胞恢复率和C,反应蛋白水平均高于对照组，同时西米替丁组术后ICU带管时间短。由此可见与CPB相关的SIRS中细胞免疫参与其中并具有不可忽视的重要作用。 3 SIRS与免疫 Rinder在CPB肾脏损伤的相关研究中通过观察CPB心脏术后血清肌酐水平与白细胞示踪、血小板激活的关系，指出中性粒细胞黏附受体CD11b上调和循环中中性粒细胞数量增加与CPB后急性肾损伤相关，提示活化的中性粒细胞参与了CPB术后并发症的发生,9,。Massoudy等人在寻找肺脏的炎症反应证据的研究中检测了右心房和肺静脉两处不同时点炎性因子和血小板黏附分子CD41和CD62以及白细胞黏附分子CD11b和CD41，发现肺静脉血液中上述分子均高于右心房，提示前炎性因子激活血小板和白细胞，使二者表达黏附分子，从而增加白细胞和血小板在肺内的滞留和聚集，使局部炎症反应加剧，导致CPB术后患者经常出现肺功能不全的表现,10,。 CPB时最早受到影响的是补体系统，而CPB也是补体激活的最主要的原因 。旁路途径被认为是CPB中补体激活的主要途径，通过血液在内皮及管道,11, 壁沉积C3b，内皮表面的C3b迅速被清除，而残留在管壁上的C3b则把管壁作为反应场刺激膜攻击复合物大量形成，并产生过敏毒素C3a、C5a。C5a是补体激活的标志，它可引起体内一系列炎症反应: ?促使肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺，引起平滑肌的收缩和毛细血管通透性增加; ?与中性粒细胞表面的受体结合，引起细胞聚集，促进细胞脱颗粒和溶酶体释放，增强化学驱动作用和趋化性，激发氧自由基的形成和释放; ?促使内皮细胞Weible-Palade小体中的P-选择素释放，促进中性粒细胞黏附; ?刺激单核细胞产生、释放TNF-α、IL- 1、IL-6等细胞因子。 CPB期间存在着血小板的黏附和激活。激活的血小板相互聚集及吸附于氧合器等异物表面上，由于血小板在异物表面的黏附，使其在血液中含量明显降低。同时，由于异物的刺激，血小板脱颗粒释放出多种物质，引起血管收缩、血小板聚集，影响微循环。最近研究发现，CPB期间血小板激活后还释放可溶性CD40配体(sCD40L)，促进血栓形成和炎症反应。此外，血小板表面α2肾上腺素能受体明显减少，导致血小板凝聚功能下降。血小板的这些变化参与了术后出血及并发症的发生,11,。