林庆华药理学10：安定镇静抗惊厥药

第十章 安定药、镇静药与抗惊厥药 安定药、镇静药与抗惊厥药均对中枢有抑制作用，但作用点、作用强度略有些差别。 安定药主要作用于脑干，有较强的镇静作用，能降低中枢系统机能的紧张度，使动物镇定和安宁；能加强麻醉药的作用，但不能单独作为全身麻醉药。如氯丙嗪等。 镇静药主要作用于大脑皮层，对中枢有轻度的抑制作用，使体机活动减弱，动物安静，如溴化物。小剂量的全身麻醉药也可作镇静药使用。 抗惊厥药能对抗或缓解中枢神经系统病理性的过度兴奋，解除骨胳肌痉挛或防止痉挛发生。临床上常用的抗惊厥药有硫酸镁和苯巴比妥等，可用于破伤风和某些中枢兴奋药物中毒。 第一节 安定药 安定药分为强、弱两类。强安定药有吩噻嗪类和利血平类，兽医临床应用较多的是氯丙嗪。弱安定药有苯二氯？？？？类（如安定、利眠宁等）和安宁类（如眠尔通等），兽医临床应用较少。 氯丙嗪 Chlorpromazinum 氯丙嗪是吩噻嗪类药物，又名冬眠灵（Wintermin），为白色或微黄色结晶性粉末，味极苦，易溶于水、醇及氯仿。其水溶液在光的作用下颜色变深。0.1%溶液呈酸性（pH为5.3－5.6）。其注射液多加入抗坏血酸等作稳定剂。可与普鲁卡因溶液任意混合，但不可与巴比妥类的钠盐溶液混合，以免产生凝胶样物。 [体内过程] 内服、注射均易吸收。肌肉注射后5－20min出现药效。口服后3h、肌注后1.5h血中达到高峰浓度，药效可持续5－8小时。用于犬的半衰期约6h。吸收后迅速分布至全身，肺、肝、肾、脑等组织含量较高，脑药浓度比血药浓度高得多，血药浓度个体差异很大，还可通过胎盘进入胎儿组织。氯丙嗪主要是在肝脏转化，大部分在3，7位发生羟基化。另一代谢途径是硫氧化生成氯丙嗪亚砜。亚砜的作用性质与氯丙嗪相似，但强度弱得多。羟化代谢物则完全失去药理活性。这两种代谢产物最后均与葡萄糖醛酸或硫酸结合，经尿排出。排泄很慢，肌注后96h仍可在尿中检出代谢物。氯丙嗪在哺乳动物体内残留时间可达几个月（这可能与本品脂溶性高，药物贮存于脂肪有关），因此肉用家畜宰前应休药期。 [作 用] 氯丙嗪的药理作用比较广泛复杂，它主要作用于中枢神经系统，对植物神经系统，心、血管系统和内分泌系统也有一定作用。 1.对中枢神经系统的作用：氯丙嗪的主要作用是抑制脑干网状结构上行激活系统，对大脑边缘系统、大脑皮层、下丘脑、基底节和催吐化学感受区也有抑制作用。 （1）中枢安定作用：氯丙嗪有良好的安定、镇静作用，可使动物安静和嗜眠。它所引起的睡眠在脑电图上显示出与正常睡眠相似的波幅。马静注1－2mg/kg后在5－15min内出现镇静作用，持续5－8h；肌注时经45－60min产生作用，持续12－18。水牛肌注1－2mg/kg后在15－30min内开始产生作用，持续4~8h。氯丙嗪的镇静作用与巴比妥类不同。巴比妥类能明显抑制由于直接刺激网状结构而产生的觉醒反应，而氯丙嗪对此抑制力很弱，很容易为各种刺激所觉醒。但氯丙嗪对声、光和其他末梢刺激所产生的觉醒反应有明显的抑制作用，这与氯丙嗪选择地作用于脑干网状结构上行传导束的侧枝有关。实验，氯丙嗪能阻断中枢的肾上腺素能神经的α－受体，从而影响蓝斑核的功能。上行背束属于肾上腺素能神经，它起源于蓝斑核，通向丘脑、下丘脑、大脑边缘系统和大脑皮层。蓝斑核和上行背束的传导受抑制，它支配的部位也受抑制，动物则呈现安静和嗜睡。（图10---1） 此外，氯丙嗪对大脑边缘系统的扣带回、海马、杏仁核等主管的情绪、食欲、性欲等也有抑制作用。边缘系统对周转环境的反应表现为：兴奋海马而抑制杏仁核，则动物驯服，反之则狂躁。氯丙嗪能抑制边缘系统的多巴胺受体（D1受体）和对DA受体敏感的腺苷酸环化酶（DA－AC），阻止了一些动物的过度兴奋和狂躁行为，使凶恶的动物变得驯服。 （2）对中枢抑制药的协同作用：氯丙嗪能加强麻醉药、镇静药、镇痛药的作用，也能加强抗惊厥药的效应。当与上述药物配伍时，必须注意氯丙嗪对这些药物的增强作用，应适当减少这些药物的用量。 （3）镇吐作用：小剂量的氯丙嗪能抑制延髓的催吐化学受区（CTZ）。这种作用可能与氯丙嗪阻断CTZ的多巴受胺体（D2受体有关），因此，能阻断去水吗啡等中枢性催吐药的作用。但对刺激胃肠道或前庭器官反射地兴奋呕吐所引起的呕吐则无作用。氯丙嗪大剂量时亦能直接抑制呕吐中枢。 （4）对体温调节的影响：氯丙嗪对丘脑下部的体温调节中枢也有抑制作用，使体温调节功能下降。氯丙嗪还能使基础代谢降低，使各器官功能减弱。因此，使用氯丙嗪后动物体温下降，尤其在气温较低或与水合氯醛合用时作用更明显。 2.对植物性神经系统的作用：氯丙嗪有明显的阻断α－受体的作用，可减弱甚至翻转肾上腺素的升压作用，同时还能抑制血管运动中枢并直接抑制血管平滑肌，因而可扩张血管，降低血压。但这种血压下降在正常动物由于自身的调节而并不严重。氯丙嗪也可以阻断M－胆碱受体，作用稍弱，这一作用可使胃肠运动减弱，气管与唾液分泌减少。在氯丙嗪的作用下，氨甲酰胆碱的降压作用明显减弱，有时甚至出现翻转现象。 3.对内分泌系统的作用：氯丙嗪抑制丘脑下部，使丘脑下部所分泌的而作用于垂体前叶的一些释放因子也随之减少。大剂量的氯丙嗪能阻断促卵泡激素和促黄体素的释放，结果可引起性功能率乱、排卵受阻和抑制作用性周期。此外还可使羊血浆催乳素水平上升，减少肾上腺皮质激素的分泌等。（这些作用可能与抑制结节－漏斗通路中的D2受体有关） 4.其他：氯丙嗪还有局麻作用，神经肌肉阻断作用，抑制血液凝固和降低血球容积等作用。 [应 用] 1.镇静：用来控制和减弱破伤风毒素、中枢兴奋药等导致的惊厥。此时剂量要加大，必要时肌注4mg/kg。用于减少动物攻击性时剂量不宜过大，一般可肌注1－2mg/kg。但在诊断时，应注意氯丙嗪对体温、脉搏及血象的影响。 2.在动物麻醉中的应用： （1）与水合氯醛配伍使用，可加强水合氯醛的全麻效果，减少水合氯醛用量三分之一至二分之一，剂量为0.5－1.5mg/kg，肌注或静注。增大氯丙嗪剂量，似未能增加全麻深度，而只会使全麻时间过度延长。 （2）在电针麻醉前，先肌肉注射氯丙嗪2－3mg/kg，对水牛及一些较凶猛的乳公牛有良好的安定作用，可使动物较易接近和进针，肌肉比较松弛，利于手术进行，术后动物较安静，减少出现凶恶报复的机会。 （3）与二甲苯胺噻唑配伍使用，可明显地改善二甲苯胺噻唑的效果。 3.减少应激反应：运输畜禽时应用氯丙嗪可减少体重损耗和相互打斗，但不宜用于供于上市的肉用家畜。 [不良反应] 氯丙嗪毒性不大，注射高浓度溶液时有局部刺激作用。兔肌肉注射高浓度氯丙嗪会产生严重的肌炎、跛行、肿大、肌肉萎缩。过量的氯丙嗪会引起血压下降，此时不能用肾上腺素来解救。 安 定 Diazepamum 安定在化学上属苯二氮？？？？类，为白色粉末，无臭、味微苦，在水中微溶（1∶40），溶于酒精（1∶17），易溶于氯仿及丙酮。本品肌注吸收缓慢而不规则，吸收后可过胎盘屏障，并有部分在乳汁中排泄。 安定具有镇静、催眠、中枢性肌肉松弛和抗惊厥作用，并能减弱动物的功击性，使之驯服；安定的抗应激作用亦已受到注意，临床上可作牛、猪镇静药，能对抗士的宁等中枢兴奋药过量而致的惊厥。国外有用作饲料添加剂，希望能使动物安静，减弱应激反应，促使动物生长。 据报道：安定与二甲苯胺噻嗪和氯胺酮合用，可作马的配合麻醉，先肌注安定0.22mg/kg，20min后静注二甲苯胺噻嗪1.1mg/kg，2－3min后静注氯胺酮2.2mg/kg，约2min后马匹卧地、麻醉。 安定的中枢抑制作用主要与增强中枢的r－氯基丁酸（GABA）能神经功能有关。在中枢神经系统中有苯二氮？？？？的特殊受体（BZ受体）。BZ受体与GABA与其受体结合，使氯离子内流增加，导致突触后膜超极化，而GABA1受体与BZ受体之间又有功能联系。安定与BZ受体结合后，激活GABA1受体，促使它与GABA结合，使氯离子通道开放，增强GABA的突触后抑制功能。 二甲苯胺噻唑 二甲苯胺噻唑是70年代国内合成的新药，化学结构与二甲苯胺噻嗪（Xylazinum）相似。有两种同分异构体，即2，4－二甲苯胺噻唑和2，6－二甲苯胺噻唑。两者的作用相似，基于药物生产的原因，目前常用的是2，6－二甲苯胺噻唑。 本品为白色结晶性粉末，味微苦，难溶于水，可与盐酸制成易溶于水的盐酸二甲苯胺噻唑。其针剂商品名为静松灵注射液。 [作用和副作用] 二甲苯胺噻唑具有镇静、镇痛、肌松和局麻作用。 1.肌肉注射二甲苯胺噻唑后10－15min即呈现良好的镇静、镇痛和肌松作用。动物表现安静、站立不稳，先是后肢无力、弯曲，然后是前肢弯曲，成自然俯卧倒地，羊倒地后头颈成特有的内弯姿势。镇静作用的种属差异和个体差异都很显著。在家畜中以牛最为敏感，马、犬、猫亦有良好效果，猪的敏感性差，兔及鼠等啮齿类动物反应不一，有的表现为中枢抑制，但个别表现为兴奋。同种动物的个体差异亦很显著，有时加大剂量2－3倍仍不能达到相同的镇静效果。 二甲苯胺噻唑的镇痛效果极佳，用药后动物尚未倒地，头颈、躯干及四肢皮肤的痛觉即已迟钝或消失；在动物倒地期间，能一直保持良好的镇痛效果；动物苏醒起立后，镇痛作用仍能保持一段时间。 二甲苯胺噻唑的全身肌松作用与镇静作用同步出现。用蟾蜍神经肌肉标本所做的实验表明：二甲苯胺噻唑对神经肌肉接头没有阻断作用，和箭毒、硫酸镁均有明显区别。初步认定这一肌松作用是中枢性的。 2.用1%盐酸二甲苯胺噻唑溶液滴眼，可取得良好的表面麻醉效果，穿透力比丁卡因稍差，持续时间比丁卡因略短，但有一定的临床价值。注射二甲苯胺噻唑吸收迅速，全身作用比局麻作用大。因此，不宜用来作浸润麻醉和传导麻醉。 3.二甲苯胺噻唑在治疗剂量时副作用较少，安全范围较大，心跳、心电图、血压变化不大，间有传导阻滞现象，但没有明显临床表现。可使呼吸减慢，间有间歇，但能自行恢复。马在使用甲苯胺噻唑前，先使用心得宁，可以防止心动过速。 本品对反刍兽最大副作用是使瘤胃蠕动明显减弱甚至完全停止，这一作用与其镇静肌松作用同步。因此若牛倒地时体位不佳，瘤胃内容物倒流至口腔，有可能使牛窒息至死。此外，尚有流涎和伸舌尖等副作用。 二甲苯胺噻唑可引起犬、猫呕吐。肌肉注射后1－5min犬即出现恶心呕吐，至全身肌肉松弛倒地时即不再出现呕吐。治疗量的二甲苯胺噻唑引起的呕吐，可被氯丙嗪所阻断，但不能阻断大剂量二甲苯胺噻唑引起的呕吐。 [应 用] 二甲苯胺噻唑具有良好的药理作用，而且使用方便，安全范围较大，可用来代替全身麻醉药进行各种外科手术。为了减少它的副作用，各地采用了不同的配伍使用。 （1）氯丙嗪与二甲苯胺噻唑配伍使用。在反刍兽和犬首先肌肉注射盐酸氯丙嗪1－2mg/kg，15min后再肌肉注射二甲苯胺噻唑0.5mg/kg，注射10－15min即呈现良好的镇静、镇痛和肌松作用。这种方法大大减少了个体差异，减少了对心脏和呼吸的影响，但并未能克服使瘤胃松弛这一副作用。因此，当反刍兽倒地时要注意控制其体位，并使头部比瘤胃高，才能保证瘤胃内容物不倒流。若动物于注射后20min仍不倒地，可适当补加二甲苯胺噻唑的用量。 （2）用静松灵与依地酸（EDTA）组成可溶性盐并制成针剂，称“保安宁”。用于马以代替麻醉药。 二甲苯胺噻唑中毒时可使用α－受体阻断药妥拉唑啉（Toiuzolinum，每次静注5mg/kg）和新斯的明。“苏醒灵”是妥拉唑啉和新斯的明的复合制剂，每支5ml，每次静注马、牛5－6ml/100kg，犬、羊、鹿1－3ml/头。 二甲苯胺噻嗪 Xylazinum 商品名Rompum（隆彭）国内使用较少。其化学结构、作用、副作用与二甲苯胺噻唑相似，种属差异很大，中毒时可使用盐酸苯恶唑解救。牛、羊每次静注0.05mg/kg。 制 剂 盐酸氯丙嗪 片剂：12.5mg；25mg；50mg。内服：马、牛、猪、犬3mg/kg。 盐酸氯丙嗪注射液 规格：2ml∶0.05g；10ml∶0.25g。用量用法见本文。 安定 片剂：2.5mg。注射剂：2ml∶10mg。肌注：牛、绵羊、猪0.55－1mg/kg。 盐酸二甲苯胺噻唑注射液（静松灵注射液） 规格：10ml∶0.2g；10ml∶0.5g。肌注：马、骡0.5－1.2mg/kg；驴13mg/kg；黄牛0.2－0.6mg/kg；水牛0.41mg/kg；羊13mg/kg；马鹿25mg/kg；梅花鹿13mg/kg。 注射用二甲苯胺噻嗪 每瓶500mg，稀释后供静注或肌注。肌注一次量：马13mg/kg；黄牛0.2－0.3mg/kg；猫0.5mg/kg。 第二节 镇静药 溴化物是典型的镇静药，包括溴化钠（Natrii Bromidum）、溴化钾（Kalii Bromidum）、溴化铵（Ammonii Bronidum）和溴化钙（Calcii Bromidum）等。在兽医临床上已很少单独使用。 [体内过程] 内服后迅速由肠道吸收。溴离子在体内的分布与氯离子相同，多分布于细胞外液，主要经肾脏排泄，部分则由消化道和皮肤的腺体排出体外。溴化物的排泄比吸收要慢得多，排泄的速度与体内氯离子含量成正相关，即当氯离子排出增加时，溴离子的排泄也增加，反之亦然。单胃动物一次内服溴化物后，在24h内仅排出10%，半衰期为12d，2个月后仍能在尿中检出，因此重复给药要严密注意蓄积的可能性。 [作用和应用] 溴离子的主要作用是加大脑皮层的抑制过程，并能使抑制过程集中。对大脑皮层的感觉区和运动区都有一定的抑制作用，因而具有镇静和抗惊厥作用。 溴化物与咖啡因配伍应用能同时加强大脑皮层的兴奋和抑制过程，恢复兴奋与抑制过程的平衡，从而有助于调节内脏神经，能在一定程度上缓解胃肠痉挛，减轻腹痛。骡、马疝痛时可用安溴注射液进行辅助治疗。 制 剂 溴化钠 白色粉末，易溶于水，味咸苦。内服：马10－15g；牛15－60g；猪5－10g；羊5－15g；犬0.5－2g；禽0.1－0.5g。注射液：10ml∶1g。静注：马、牛5－10g。 溴化钾、溴化铵 用量用法与溴化钠相同。 溴化钙注射液 规格：20ml∶1g；50ml∶2.5g。静注：马、牛2.5－5g；羊、猪0.5－1.5g。 安溴注射液 每100ml含苯甲酸钠咖啡因2.5g，溴化钠10g。用于治疗马、骡疝痛。静注：马50－100ml。 第三节 抗惊厥药 惊厥是病态的中枢过度兴奋引起的骨胳肌强烈收缩。中枢抑制药多具有不同程度的抗惊厥作用。比较常见的抗惊厥药有苯巴比妥钠、硫酸镁注射液等。 苯巴比妥 Phenobarbitalum 本品又名鲁米那（Luminal），是长时间作用的巴比类药物，也是毒性较小的一种抗惊厥药。对大脑皮层运动区有明显的抑制作用，可用于脑炎、破伤风及中枢兴奋药中毒，但只能减轻症状，不能解除病因。 硫酸镁注射液 Injectil Magnesii sulfatis 镁离子具有抑制中枢神经和直接阻断神经肌肉接头的作用。内服硫酸镁难吸收，在血中不能达到有效的血药浓度，因此必须采取注射给药。镁离子对周围血管有舒张作用，可致血压下降，这是由于镁离子使交感神经节的神经冲动障碍和对血管平滑肌直接作用的结果。心肌对镁离子虽不如神经系统敏感，但剂量过大亦可使心肌传导阻滞。镁离子对中枢的抑制作用和对神经肌肉的阻断作用可为钙离子所拮抗，因此当镁离子中毒时可迅速静注5%氯化钙进行解救。静注硫酸镁注射液作用迅速而短暂，安全范围较小，宜严格控制剂量和注射速度，一般以肌肉注射为宜。 制 剂 注射用苯巴比妥钠 粉针：0.5g。用注射用水或生理盐水溶解后肌注。剂量：马、牛10－15mg/kg；猪、羊10－20mg/kg。 硫酸镁注射液 规格：50ml∶12.5g；100ml∶25g。肌注或静注：马、牛10－25g；猪、羊2.5－7.5g。 佛山兽医专科学校 胡汉铭