影响药物效应的因素及合理用药原则

第 4 章 影响药物效应的因素及合理用药原则 Chapter 4 Influence factors of drug effect and principle for reasonable medication 中山大学中山医学院 颜光美 林明栋 第四章 影响药物效应的因素及合理用药原则 Chapter 4 Influence factors of drug effect and principle for reasonable medication 药物与机体之间相互作用及其引起的任何变化都可以成为影响药物效应的因素。因而，掌握包括药物剂型、药动学、药效学等众多因素对理解药物效应的影响是非常重要的。从患者方面看,应认真考虑用药个体化，进行合理用药使患者得到最佳疗效和最少不良反应。 In general, an understanding of the factors influencing drug effects and rational medication includes the pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations and the individualiza-tion of drug therapy for a particular patient. 影响药物作用的因素 影响药动学和药效学的任何因素都可能影响药物效应 符合药物作用量效曲线的有效血药浓度的维持使药物作用于机体的靶点并通过药理作用机制发挥期望的效应。 药物效应的个体差异使个体对药动学和药效学的差异而产生效应的不同。 药物与机体之间相互作用及其引起的任何变化都可以影响药物效应。 运用药理学知识，结合患者具体情况，认真考虑用药个体化，合理用药使患者得到最佳疗效和最少不良反应。 第一节 药物方面的因素 药物剂型 药物可制成溶液剂、糖浆剂、片剂、胶囊、颗粒剂、注射液、气雾剂、栓剂等各种不同给药途径的剂型。相同药物剂型有多种药物剂量规格，适用于不同治疗目的。给药途径不同时剂量可相差很大。 给药途径 可影响药物吸收、产生和维持效应的速度和时间。产生效应由快到慢通常是静脉注射>吸人>肌内注射>皮下注射>口服>直肠>贴皮。 常用的给药途径及其重要性 常用的给药途径：门诊 口服；急救 注射。 药物产生效应的速度通常是:静脉注射>吸入>肌内注射>皮下注射>口服>直肠>贴皮。 The routes by which a therapeutic agent may be given and knowledge about the advantages and disadvantages of these different routes are of primary importance. The general routes of drug administration include intravenous, subcutaneous, and intramuscular injection or infusion, and oral ingestion. 药典(pharmacopeia)与药量 处方用药应按照药典规定的剂量使用 药物剂量与效应有密切的关系（量效关系）。注意处方用药不可超过每日或每单位时间最大用量(极量，maximum dose)。 生物类药剂所含的药量常用生物活性IU为单位。此类药物容易导致过敏反应。使用前需常规做皮肤过敏试验。 The intensity of a biological response produced by a drug is related to concentration of the drug at the site of action, which is directly related to plasma drug concentration. 临床新的长效剂型 缓释剂(slow release formulation) 延迟释放剂(extended release formulation) 持续释放剂(sustained release formulation) 控释剂(controlled release formulation) 使用这些长效剂型可方便患者和维持长期疗效。 The formulations (pharmaceutical preparations) of a drug, like the route of administration, also influences pharmacokinetic processes. Besides the conventional dosage forms (“immediate-release” dosage forms), newly developed ones include controlled-release, extended-release, sustained-release or prolonged-action preparations (formulations). 联合用药及药物相互作用 临床常联合应用两种或两种以上药物，可同时达到多种治疗目的以及杀灭病原体、根治疾病。 疾病或防止耐药性产生；另外是有意识地利用药物间的协同作用(synergism)以增加疗效或利用拮抗作用（antagonism）以减少不良反应。 不合理的多药联用常导致药物间不良的相互作用(interaction)而降低疗效、加重不良反应甚至产生药源性疾病。 临床合并用药和药物相互作用 In clinical practice, the use of several drugs often is essential to obtain a desired therapeutic objective, to treat coexisting diseases, or to overcome some side effects of a single drug. In these cases, drug-drug interactions may occur and affect the effectiveness of pharmacotherapy. 联合用药时应注意可能发生的 药物相互作用 1. 配伍禁忌(incompatibility) 药物在体外配伍时直接发生物理、化学性的相互作用而产生毒性、降低药效甚至影响药物的使用称为配伍禁忌。在静脉滴注时尤应注意配伍禁忌。 2. 影响药效学的相互作用 当合并用药时，药物在不同的药效学作用机制层面上产生相反或相同的生理功能调节作用，综合现为药物效应的减弱(拮抗作用)或药物效应的增强(协同作用)。 (二)影响药效学的相互作用 影响药效学的相互作用为合并用药时，药物在不同的药效学作用机制层面上产生相反或相同的生理功能调节作用，综合表现为药物效应的减弱(拮抗作用)或药物效应的增强(协同作用)。 Any interaction of a drug with the body or/and a drug with another drug may influences drug effect. The exciting or inhibiting effect produced by a drug is related to its mechanism of action. 影响药效学的相互作用 主要表现有 在生理水平的作用。 在受体水平的作用。 在神经递质代谢环节上的作用 。 (三)影响药动学的相互作用 吸收。 血浆蛋白结合。 肝脏生物转化。 肾排泄。 体液和排泄液的pH的改变可使药物的脂溶性和离子化成分改变而影响药物的被动跨膜转运。 第二节 患者方面的因素 一、年龄 1.儿童。 2.老年人。 二、性别 三、遗传异常 四、病理情况 五、心理因素和安慰剂 六、机体对药物反应的 变化 六、 机体对药物反应的变化 在连续用药一段时间后机体对药物的反应可能发生的改变有： 1. 致敏反应(sensitization) 药物可诱发任何类型的变态反应。 2. 耐受性(tolerance) 是指连续用药后机体对药物的效应逐渐减弱或无效。如药物在短时间内反复应用数次后药效可递减直至无效称为快速耐受性(tachyphylaxis)，如对麻黄碱。如耐受性发生比较缓慢，在长期连续用药后机体对药物的效应逐渐减弱，但增加药物剂量还可能维持一定的药效称为慢速或慢性耐受性(brady-phylaxis)，如对胰岛素。 3.药物依赖性和药物滥用。 4.受体数量或敏感性的变化。 耐药性(drug resistance) 病原体包括病原微生物和肿瘤细胞在长期用药后产生的耐受性称为耐药性(drug resistance)。 防止耐药性的产生和传播是临床治疗面临的重要而又棘手的问题（详见化学治疗各章）。 (三)药物依赖性和药物滥用 药物滥用(drug abuse)是指无病情根据的大量长期的应用药物,尤其是自我应用麻醉药品，这是造成药物依赖性的主要原因。 具有成瘾性的药物称为麻醉药品(narcotics)如阿片类强镇痛药和毒品海洛因等。麻醉药品的滥用对用药者和社会具有极大的危害性。属于麻醉药品的生产、使用都受到国家药品法规的严格控制。成瘾性精神药物如亦被列为国际管制药物。 习惯性(habituation) 药物依赖性(drug dependence) 成瘾性(addiction) 欣快感(euphoria) (四)受体数量或敏感性的变化 机体在用药后受体的数量或敏感性可发生变化。如受体上调(up-regulation)；受体下调(down-regulation)。 长期用药之后应采用逐渐减量停药的方法避免停药反应的发生。 第三节 合理用药原则 临床用药应注重近期疗效和远期疗效，即用药控制症状，促进康复的同时，必须对患者的生存质量和（或）延长寿命有益。 总之，合理用药是要求充分发挥药物的疗效而避免或减少可能发生的不良反应。 药物治疗的基本原则 basic principle of drug therapy The basic principle of drug therapy is individualization. Physicians have long recognized and acknowledged that individual patients may show wide variability in response to the same agent or therapeutic method, because of differences in their ages (e.g., elderly patients versus children), sex, genetic polymorphism, disease conditions, and differential sensitivity or tolerance to drugs. Any or all of these factors may affect pharmacodynamic and pharmacokinetic processes by mechanisms discussed in chapter 2 and chapter 3. 合理用药的一般原则 1.明确诊断，选药时需要权衡疗效与不良反应的利弊、从用药指征和药物经济学等角度综合考虑患者用药的适应证、禁忌证和经济承受能力。 2.根据药理学特点选药，尽量使用“高效、低毒、价廉和易用”的药物。在需要合并用药时，应发挥有益的药物协同作用，避免采用多种药物进行不合理预防给药的疗法，防止诱发耐药性、引起有害的药物相互作用和浪费药物。 3.了解并掌握各种影响药效的因素，用药应该因人、因地、因时和病情而定。尤其要注意个体的差异性，做到用药个体化。 合理用药的一般原则 4.对因对症治疗并重,在采用对因治疗、对症治疗的同时还要注重支持疗法。如在严重的细菌感染性休克的治疗时，要综合使用抗菌、抗休克和维持营养、呼吸、循环等重要生命指征的支持疗法。 5.始终对患者负责，确定诊断和开出处方仅是治疗的开始，在治疗过程中，必须严密观察药物的疗效和患者的反应，及时调整剂量或药物治疗方案。 Principle for reasonable medication is to reach a goal that is to use drug safety and obtain excellent effect in every patient. 本章参考及推荐阅读文献： 1. Smith D G G, Aronson J K. Clinical pharmacology and drug therapy. 3rd ed. Oxford: Oxford university press. ,2002. 1~170 复习思考题： 1．从pharmacokinetics的角度论述药物 的相互作用。 2．机体对drug的主要反应与principles for medication的内在联系是什么？ 第 4 章学习结束 END！ 下一章 主菜单 前一章 儿童 儿童特别是早产儿与新生儿机体的各系统的生理功能的发育尚未完全，个体差异较大，对药物的反应常比较敏感，有时与成年人有巨大差别。 用药量由成年人的剂量估算，应该谨慎遵从儿科用药原则和强化用药后的疗效观察。 处于身心发育阶段，应慎重使用对影响身体和大脑发育的药物如糖皮质激素和对甲状腺功能影响的药物。 注意儿科用药的特点和严格遵守禁忌症规定！ 例如：常见影响以及禁忌使用的药物 新生儿应用氯霉素将导致灰婴综合征或吗啡将引起呼吸抑制等等，应严格遵守规定。 许多药物对儿童有不良影响，对大剂量氨基苷类抗生素引起耳听力损害 用四环素引起牙齿严重畸型和变色 服用喹诺酮类抗生素可影响软骨发育。 老人 老人存在生理功能衰退的自然进程，肝肾功能常减退，引起药动学方面的改变。 血浆蛋白量较低，故药物血浆蛋白结合率偏低，药物的表观分布容积和游离药物数量改变 药物清除率下降，各种药物血浆半衰期会有程度不同的延长。 在药效学方面，老人对对应用的许多药物敏感性增加甚至出现严重反应。 对老人用药应慎重，用药剂量应适当减少和注意不良反应的发生。 二、性别 性别差异可导致某些药物代谢差异和妇产科方面的问题。 妇女月经期不宜服用抗凝血药以免月经出血过多。 对孕妇用药应警惕有致畸的可能。在妊娠晚期及授乳期间还应考虑药物通过胎盘及乳汁对胎儿及婴儿发育的影响。 产前应禁用抗凝血药物如阿司匹林、抑制新生儿呼吸的镇痛药吗啡及影响子宫收缩的药物。 三、遗传异常 遗传异常基因与某些药物效应差异有关。如导致特异体质(idiosyncrasy)药物反应。 遗传药理学(genetic pharmacology)作为研究机体遗传因素对药物反应的影响的药理学分支学科已形成。遗传因素对药动学的影响使药物快速灭活的强代谢型(extensive metabolizer)及使药物慢速灭活的弱代谢型(poor metabolizer)；因代谢快慢影响药物血浆浓度的高低及效应强弱久暂。遗传因素对药效学的影响是机体对药物的反应异常，G6PD)缺乏者服用磺胺药等药物后易发生溶血反应。 四、病理情况 疾病的严重程度或同时合并存在的其他疾病都会通过药效学和药动学等因素影响药物的疗效。 在神经系统抑制的病理状态下能耐受较大剂量中枢兴奋药；而在神经系统兴奋时需要应用较大剂量中枢抑制药才能产生效应。 在抗菌治疗时，白细胞缺乏、未引流的脓疡、糖尿病等都会影响疗效。 在肝、肾功能低下时导致药物半衰期延长和血药浓度增加，导致效应增强和毒性作用发生，需适当延长给药间隔及减少药物剂量。 药物的应用可加重或诱发疾病 糖皮质激素类药可诱发或加重溃疡病和糖尿病，抗M胆碱药可诱发或加重青光眼。 对于精神抑郁、情绪低落的患者，药物利血平、肾上腺皮质激素及中枢抑制性药物可能引发其悲观厌世甚至自杀的倾向或行动。 应慎用或禁忌使用相关药物并密切观察。 五、心理因素和安慰剂 患者的心理因素与药物疗效关系密切。 安慰剂(placebo)是不具药理活性，但和临床试验药物具有相同形状的剂型(如含乳糖或淀粉的片剂或生理盐水注射剂)，用于作为实验的空白对照。 安慰剂引起的临床“疗效”和“不良反应”主要是心理因素作用的结果。医生的任何医疗活动，包括言行举止等服务态度都可能发挥安慰剂作用。 在新药临床研究时，采用安慰剂进行双盲对照法试验有重要意义，可客观反映试验结果。 肝药酶活性诱导或抑制药 可影响药物代谢和血药浓度而影响效应。如苯巴比妥、利福平、苯妥英钠等通过诱导肝药酶活性能增加药物的消除而使药效减弱。肝药酶抑制药如异烟肼、氯霉素、西咪替丁等则能减慢在肝脏转化药物的消除而使药效加强。 第 4 章学习结束 END！ 下一章 主菜单 前一章