中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治

・１５５・ 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南 中国免疫学会神经免疫学分会　中华医学会神经病学分会神经免疫学组 中国医师协会神经内科分会神经免疫专业委员会 　　关键词：脱髓鞘疾病；视神经脊髓炎谱系疾病；诊断；治疗；指南 中图分类号：Ｒ７４４.５　文献标识码：Ｃ　文章编号：１００６‐２９６３（２０１６）０３‐０１５５‐１２ 　　视神经脊髓炎（ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｏｐｔｉｃａ，ＮＭＯ）是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中 ［１‐３］ 枢神经系统（ＣＮＳ）炎性脱髓鞘疾病。ＮＭＯ的病因主要与水通道蛋白４抗体（ＡＱＰ４‐ＩｇＧ）相关，是不同于多发性硬化（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＭＳ）的独 ［４‐５］ 立疾病实体。ＮＭＯ临床上多以严重的视神经炎（ｏｐｔｉｃｎｅｕｒｉｔｉｓ，ＯＮ）和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌｌｙｅｘｔｅｎｓｉｖｅｔｒａｎｓｖｅｒｓｅｍｙｅｌｉｔｉｓ，ＬＥＴＭ）为特征表现，常于青壮年起病，女 ［１］ 性居多，复发率及致残率高。 传统概念的ＮＭＯ被认为病变仅局限于视神经和脊髓。随着深入研究发现，ＮＭＯ的临床特征更为广泛，包括一些非视神经和脊髓表现。这些病变多分布于室管膜周围ＡＱＰ４高表达区域，如延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、胼胝体、大脑半球白质等。ＡＱＰ４‐ＩｇＧ的高度特异性进一步扩展了对ＮＭＯ及其相关疾病的研究。临床上有一组尚不能满足ＮＭＯ诊断的局限形式的脱髓鞘疾病，可伴随或不伴随ＡＱＰ４‐ＩｇＧ阳性，例如单发或复发性ＯＮ（ＯＮ／ｒ‐ＯＮ）、单发或复发性ＬＥＴＭ（ＬＥＴＭ／ｒ‐ＬＥＴＭ）、伴有风湿免疫疾病或风湿免疫相关自身免疫抗体阳性的ＯＮ或ＬＥＴＭ等，它们具有与ＮＭＯ相似的发病机制及临床特征，部分病例最终演变为ＮＭＯ。２００７年Ｗｉｎｇｅｒｃｈｕｋ等把上述疾病统一命名为视神经脊髓炎谱系疾病（ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｏｐｔｉｃａ ［６］ ｓｐｅｃｔｒｕｍｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ＮＭＯＳＤ）。 在随后的观察研究中发现：（１）ＮＭＯ和ＮＭＯＳＤ在生物学特性上并没有统计学差异；（２）部分ＮＭＯＳＤ患者最终转变为ＮＭＯ；（３）ＡＱＰ４‐ＩｇＧ阴性ＮＭＯＳＤ患者还存在一定的异质性，但目前的免疫治疗策略与ＮＭＯ是相似或相同的。鉴 　　 于上述原因，２０１５年国际ＮＭＯ诊断小组（ＩＰＮＤ）制定了新的ＮＭＯＳＤ诊断标准，取消了ＮＭＯ的单独定义，将ＮＭＯ整合入更广义的ＮＭＯＳＤ疾病范畴中。自此，ＮＭＯ与ＮＭＯＳＤ统一命名为ＮＭＯＳＤ，它是一组主要由体液免疫参与的抗原‐抗体介导的ＣＮＳ炎性脱髓鞘疾病谱。鉴于ＡＱＰ４‐ＩｇＧ具有高度的特异性和较高的敏感性，ＩＰＮＤ进一步对ＮＭＯＳＤ进行分层诊断，分为ＡＱＰ４‐ＩｇＧ阳性组和ＡＱＰ４‐ＩｇＧ阴性组，并分别制 ［７］ 定了相应的诊断细则。 １　ＮＭＯＳＤ的流行病学特征 目前为止，国际上尚无准确的ＮＭＯＳＤ流行病学数据，从已有的小样本流行病学资料显示，ＮＭＯＳＤ的患病率在全球各地区均比较接近，约为（１～５）／（１０万人・年），但在非白种（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）人群中更为易感。在特发性炎性脱髓鞘（ＩＩＤＤＳ）疾病构成比例上，ＮＭＯＳＤ明显高于白种人群。如在ＮＭＯＳＤ∶ＭＳ比例上，白色人种约为１∶１００，非白色人种约为４０∶６０。在性别构成上，ＮＭＯＳＤ女性明显高发，女男患病比例高达（９～１１）∶１。ＮＭＯＳＤ首次发病见于各年龄阶段，以青壮年居多，中位数年龄为３９岁。ＮＭＯＳＤ常与一些自身免疫疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等发生共病现象。ＮＭＯＳＤ为高复发、高致残性疾病，９０％以上患者为多时相病程；约６０％的患者在１年内复发，９０％的患者在３年内复发，多数患者遗留有严重的视力障碍和或肢体功能障碍、尿便 ［８‐１１］ 障碍。 ２　ＮＭＯＳＤ的临床表现及分型 ｄｏｉ：ｄｏｉ：１０.３９６９／ｊ.ｉｓｓｎ.１００６‐２９６３.２０１６.０３.００１ 通讯作者：黄德晖，１００８５３中国人民解放军总医院神经内科，Ｅｍａｉｌ：ｈｕａｎｇｄｅｈｕｉ＠ｇｍａｉｌ.ｃｏｍ；吴卫平，１００８５３中国人民解放军总医院 南楼神经内科，Ｅｍａｉｌ：ｗｕｗｐ＠ｖｉｐ.ｓｉｎａ.ｃｏｍ ・１５６・２.１　ＮＭＯＳＤ的临床表现与ＭＲＩ影像特征　ＮＭＯＳＤ有６组核心临床症候，其中ＯＮ、急性脊髓炎、延髓最后区综合征的临床及影像表现最具特征性。需要强调的是每组核心临床症候与影像同时对应存在时支持ＮＭＯＳＤ的诊断特异性最高，如仅单一存在典型临床表现或影像特征，其作为支持诊断的特异性会有所下降（ＯＮ的ＭＲＩ特征可以为阴性，后 ［７，１２‐３５］ 三组临床症候可以为阴性）。结果见表１、图１～３。 ２.２　ＮＭＯＳＤ的临床表现形式 ２.２.１　ＮＭＯ：传统ＮＭＯ被认为病变仅局限于视神经和脊髓。早在１８世纪，由德维克和他的学生高尔特描述了一组临床上单时相快速进展的严重的视神经和脊髓受累病例并最终命名德维克氏病（Ｄｅｖｉｃｄｉｓｅａｓｅ）。随后研究发现８０％～９０％的ＮＭＯ病例临床表现为多时相复发过程，约５０％合并有脑内受累表现。２.２.２　ＯＮ／ｒ‐ＯＮ：部分ＮＭＯＳＤ在疾病的某一阶段或是整个病程中均表现为单一的视神经受累症候。ＯＮ可以为单次或复发病程，每次ＯＮ发作可 表１　ＮＭＯＳＤ的临床与影像特征 疾病 ＯＮ 临床表现 可为单眼、双眼同时或相继发病。多起病 ＭＲＩ影像特征 更易累及视神经后段及视交叉，病变节段可大于１／２视神经长度。急性期可表现为视神经增粗、强化，部分伴有视神经鞘强化等。慢性期可以表现为视神经萎缩，形成双轨征（图１）脊髓病变多较长，纵向延伸的脊髓长节段横贯性损害是纵向延伸往往超过３个椎体节段以上，少数病例可纵贯全脊髓，颈髓病变可向上与延髓最后区病变相连。轴位病变多累及中央灰质和部分白质，呈圆形或Ｈ型，脊髓后索易受累。急性期，病变可以出现明显肿胀，呈长Ｔ１长Ｔ２表现，增强后部分呈亮斑样或斑片样、线样强化，相应脊膜亦可强化。慢性恢复期：可见脊髓萎缩、空洞，长节段病变可转变为间断、不连续长Ｔ２信号（图２）。少数脊髓病变首次发作可以小于２个椎体节段，急性期多表现为明显肿胀及强化 延髓最后区综合征急性脑干综合征急性间脑综合征大脑综合征 可为单一首发症候。表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐，不能用其他原因解释 头晕、复视、共济失调等，部分病变无明显临床表现 嗜睡、发作性睡病样表现、低钠血症、体温调节异常等。部分病变无明显临床表现意识水平下降、认知语言等高级皮层功能减退、头痛等，部分病变无明显临床表现 不符合典型ＭＳ影像特征，幕上部分病变体积较大，呈弥漫云雾状，无边界，通常不强化。可以出现散在点状、泼墨状病变。胼胝体病变多较为弥漫，纵向可大于１／２胼胝体长度。部分病变可沿基底节、内囊后支、大脑脚锥体束走行，呈长Ｔ２、高肿瘤样脱髓鞘或可逆性后部脑病样特征（图３Ｇ、Ｈ、Ｊ） 　　注：ＮＭＯＳＤ：视神经脊髓炎谱系疾病；ＯＮ ：视神经炎 Ｆｌａｉｒ信号。少部分病变亦可表现为类急性播散性脑脊髓炎、位于丘脑、下丘脑、三脑室周边弥漫性病变（图３Ｉ） 延髓背侧为主，主要累及最后区域，呈片状或线状长Ｔ２信号，可与颈髓病变相连（图３Ａ～Ｄ） 脑干背盖部、四脑室周边、弥漫性病变（图３Ｅ、Ｆ） ＮＭＯＳＤ最具特征性的影像表现，矢状位多表现连续病变，其 急，进展迅速。视力多显著下降，甚至失明，多伴有眼痛，也可发生严重视野缺损。部分病例治疗效果不佳，残余视力＜０.１ 急性脊髓炎多起病急，症状重，急性期多表现为严重的截瘫或四肢瘫，尿便障碍，脊髓损害平面常伴有根性疼痛或Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ征，高颈髓病变严重者可累及呼吸肌导致呼吸衰竭。恢复期较易发生阵发性痛性或非痛性痉挛、长时期瘙痒、顽固性疼痛等 　　ＮＭＯＳＤ：视神经脊髓炎谱系疾病；ＯＮ：视神经炎；Ａ：单侧ＯＮ；Ｂ：急性期视神经强化；Ｃ：双侧ＯＮ，病变节段＞１／２；Ｄ：病变累及视交叉　　图１　ＮＭＯＳＤ患者ＭＲＩ检查显示视神经病变（箭头所示） ・１５７・　　ＮＭＯＳＤ：视神经脊髓炎谱系疾病；Ａ：显示脊髓长节段损害；Ｂ：为Ａ图病灶轴位图，呈中央型损害；Ｃ：显示脊髓呈长节段横贯性损害，急性期脊髓肿胀；Ｄ：急性期病变明显强化；Ｅ：慢性恢复期脊髓变细；Ｆ：为Ｅ图病灶的轴位图；Ｇ：慢性恢复期病变间断不连续状 图２　ＮＭＯＳＤ患者ＭＲＩ检查所示脊髓病变（ 箭头所示） 　　ＮＭＯＳＤ：视神经脊髓炎谱系疾病；Ａ：延髓病变；Ｂ：急性期延髓病变强化；Ｃ：最后区线状病变；Ｄ：最后区片状病变，与颈髓病变相连；Ｅ／Ｋ／Ｌ：病变沿锥体束走行，累及大脑脚Ｆ：第四脑室周围分布病灶；Ｇ：丘脑、下丘脑、第三脑室周围病灶；Ｈ／Ｉ：大脑半球病灶体积较大且融合，弥漫云雾状；Ｊ：胼胝体较弥漫病灶；　　图３　ＮＭＯＳＤ患者ＭＲＩ检查显示颅内病变（箭头所示） 为单眼、相继双眼或同时受累。部分病例在随后病 程演变过程中出现其他部位受累表现。 ２.２.３　ＴＭ／ＬＥＴＭ／ｒ‐ＬＥＴＭ：部分ＮＭＯＳＤ病例 在疾病的某一阶段或是整个病程中突出表现为单 一的脊髓受累症候。临床可以为单次或多次病程， 影像学病变长度多超过３个椎体节段，且多为横惯 性受损。部分早期病例脊髓受累长度可以短于３个椎体节段或不完全横贯受累。部分病例在随后病程演变过程中出现其他部位受累表现。２.２.４　延髓最后区综合征：部分ＮＭＯＳＤ病例在疾病的某一阶段或是首次发作中突出表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐等与影像对应的延髓最后区受累症候及体征，部分病例可与脊髓病变相连续，亦可无任何症候。 ・１５８・２.２.５　其他脑病类型：部分病例在疾病的某一阶段可以单独或合并出现与ＮＭＯＳＤ脑内特征影像对应的临床症候。（１）脑干及第四脑室周边症候：头晕、复视、共济失调等；（２）下丘脑症候：困倦、发作性睡病样表现、顽固性低钠血症、体温调节障碍等；（３）大脑半球白质或胼胝体症候：淡漠、反应迟缓、认知水平下降、头痛等；（４）可无任何症候。 在临床观察中，以上几种类型可以以不同形式组合；合并或不合并ＡＱＰ４‐ＩｇＧ阳性；合并或不合并风湿相关自身免疫性疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等；合并或不合并风湿自身免疫性相关抗体阳性，如ＡＮＡ、ＳＳＡ、ＳＳＢ等情况。２２..３３.　１ＮＭＯＳＤ　脑脊液的实验室检查（ＣＳＦ）：多数患者急性期ＣＳＦ白细 胞＞１０×１０６ ／Ｌ，约１／３患者急性期ＣＳＦ白细胞＞ ５０×１０６／Ｌ，但很少超过５００×１０６ ／Ｌ。部分患者ＣＳＦ寡克隆区带中性粒细胞增高（ＯＢ）阳性率，甚至可见嗜酸粒细胞＜２０％，ＣＳＦ蛋白多明显；ＣＳＦ增高，可大于１ｇ／Ｌ。 ２ＮＭ.３.性［４‐５Ｏ２，３６‐４５特有　血］。的清目前检测方法众多生及物ＣＳＦ免疫ＡＱＰ标志４‐物ＩｇＧ：ＡＱＰ４‐ＩｇＧ是，公认的特异度和，具有高度特异灵敏度均较高的方法有细胞转染免疫荧光法ｂａｓｅｄＣＢＡｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅａｓｓａｙ（ｃｅｌｌ感度高达）及流式细胞法ｌｉｎｋｅｄ较敏感ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ７０％。酶联免疫吸，其特异度高达９０％以上，敏，，但有假阳性，用其滴定度对疾病进展和复ａｓｓａｙ，ＥＬＩＳＡ附法测定）ＡＱＰ（ｅｎｚｙｍｅ４‐ＩｇＧ发预测尚有争议。因此，对ＥＬＩＳＡ结果中低滴定度的ＡＱＰ４‐ＩｇＧ阳性病例和不典型临床表现者应该谨慎判断ＩｇＧ。推荐采用ＣＢＡ法检测ＡＱＰ４‐ ［４６‐５３］ ＮＭ.３.或两种以上方法动态反复验证。２３　血清其他自身免疫抗体检测：约近５０％抗核抗体ＯＳＤ患者合并其他自身免疫抗体阳性（ＡＮＡｓ）、抗ＳＳＡ抗体、抗ＳＳＢ抗体，如血清、抗甲状腺抗体等。合并上述抗体阳性者更倾向于支 持ＮＭＯＳＤ的诊断［５４‐５６］ 。 ２.３.４　ＮＭＯＳＤ是否存在异质性一直存在争议：临床观察发现ＡＱＰＮＭ４‐ＩｇＧ阴性，有。最２０％近报～道３０％ＡＱＰ的４‐ＮＭＩｇＧＯＳＤ阴患者性的（ｍｙｅｌｉｎＯＳＤｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ患者合并血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＯＧ）抗体阳性较高。这些病例发病更年轻，男性居多，下段胸髓更易受累，临床过程相对较轻，复发不频 繁［５７‐６１］。临床上亦有肿瘤合并ＡＱＰ４‐ＩｇＧ阳性或合并Ｎ‐甲基‐Ｄ‐天冬氨酸受体抗体阳性的病例报道，仍需要进一步观察研究。 ２.４　ＮＭＯＳＤ的视功能相关检查　（１）视敏度：（最佳矫正）视力下降，部分患者残留视力小于０.１。严重者仅存在光感甚至全盲。（２）视野：可表现为单眼或双眼受累，表现为各种形式的视野缺损。（３）视觉诱发电位：多表现为Ｐ１００波幅降低及潜伏期延长，严重者引不出反应。（４）ＯＣＴ检查：多出现较明显的视网膜神经纤维层变薄且不易恢复。 ３　ＮＭＯＳＤ的诊断 及影像特征为诊断基本依据ＮＭＯＳＤ的诊断原则：以病史，以ＡＱＰ、核心临床症候４‐ＩｇＧ作为诊断分层，并参考其他亚临床及免疫学证据做出诊断，还需排除其他疾病可能。目前国际上广为应用的相关诊断标准主要有以下几种。 ３.１　２００６年Ｗｉｎｇｅｒｃｈｕｋ等制定的ＮＭＯ诊断标准［３］ 　（１）必要条件：１）视神经炎；２）急性脊髓炎。（２）支持条件：１）脊髓ＭＲＩ异常病变超过３个椎体节段以上；２）头颅ＭＲＩ不符合ＭＳ诊断标准；３）血清ＮＭＯ‐ＩｇＧ阳性。具备全部必要条件和２条支持条件，即可诊断ＮＭＯ。 ３ＮＭＯＳＤ.２　２０１５诊断标准年国际ＮＭＯ诊断小组（ＩＰＮＤ）制定的 ［７］ 　见表２。新的标准将ＮＭＯ纳入ＮＭＯＳＤ统一命名，以ＡＱＰ４‐ＩｇＧ作为分层，分为ＡＱＰ４‐ＩｇＧ阳性与阴性组，列举了６大临床特征性表现，其中ＯＮ、急性脊髓炎及延髓最后区综合征最具特征性。强调影像学特征与临床特征的一致性，对ＡＱＰ４‐ＩｇＧ阴性ＮＭＯＳＤ提出了更加严格的ＭＲＩ附加条件。此外，伴随自身免疫疾病或自身免疫抗体阳性患者，ＣＳＦ细胞数轻度升高及视神经轴索损害等证据亦提示支持ＮＭＯＳＤ诊断，最后强调了除外其他可能疾病。 需要指出的是，无论是２００６年ＮＭＯ诊断标准还是２０１５年ＮＭＯＳＤ的诊断标准均存在着一定的诊断特异度及敏感度问题，２０１５年ＮＭＯＳＤ诊断标准着重强调了ＡＱＰ４‐ＩｇＧ的诊断特异性，但是任何一项化验检查均存在一定的假阳性及假阴性情况。所以推荐对ＡＱＰ４‐ＩｇＧ进行多种方法、多时间节点重复验证。 此外，新的ＮＭＯＳＤ诊断标准亦无法下列情况的疾病分类归属问题：对于ＡＱＰ４‐ＩｇＧ（＋） ・１５９・ 表２　成人ＮＭＯＳＤ诊断标准（ＩＰＮＤ，２０１５） ＡＱＰ４‐ＩｇＧ阳性的ＮＭＯＳＤ诊断标准　（１）至少１项核心临床特征 　（２）用可靠的方法检测ＡＱＰ４‐ＩｇＧ阳性（推荐ＣＢＡ法） 　（３）排除其他诊断ＡＱＰ４‐ＩｇＧ阴性或ＡＱＰ４‐ＩｇＧ未知状态的ＮＭＯＳＤ诊断标准　（１）在１次或多次临床发作中，至少２项核心临床特征并满足下列全部条件：１）至少１项临床核心特征为ＯＮ、急性ＬＥＴＭ或延髓最后 区综合征；２）空间多发（２个或以上不同的临床核心特征；３）满足ＭＲＩ附加条件 　（２）用可靠的方法检测ＡＱＰ４‐ＩｇＧ阴性或未检测 　（３）排除其他诊断 核心临床特征 　（１）ＯＮ 　（２）急性脊髓炎 　（３）最后区综合征，无其他原因能解释的发作性呃逆、恶心、呕吐 　（４）其他脑干综合征 　（５）症状性发作性睡病、间脑综合征，脑ＭＲＩ有ＮＭＯＳＤ特征性间脑病变 　（６）大脑综合征伴有ＮＭＯＳＤ特征性大脑病变ＡＱＰ４‐ＩｇＧ阴性或未知状态下的ＮＭＯＳＤＭＲＩ附加条件　（１）急性ＯＮ：需脑ＭＲＩ有下列之一表现：１）脑ＭＲＩ正常或仅有非特异性白质病变；２）视神经长Ｔ２信号或Ｔ１增强信号＞１／２视神经 长度，或病变累及视交叉 　（２）急性脊髓炎：长脊髓病变＞３个连续椎体节段，或有脊髓炎病史的患者相应脊髓萎缩＞３个连续椎体节段 　（３）最后区综合征：延髓背侧／最后区病变 　（４）急性脑干综合征：脑干室管膜周围病变 　　注：ＮＭＯＳＤ：视神经脊髓炎谱系疾病；ＡＱＰ４‐ＩｇＧ：水通道蛋白４抗体；ＯＮ：视神经炎；ＬＥＴＭ：长节段横贯性脊髓炎 表３　不支持ＮＭＯＳＤ的表现 临床或实验室表现 　（１）临床特征和实验室结果 １）进展性临床病程（神经系统症候恶化与发作无关，提示ＭＳ可能） ２）不典型发作时间的低限：发作时间＜４ｈ（提示脊髓缺血或梗死） ３）发病后持续恶化超过４周（提示结节病或肿瘤可能） ４）部分性横贯性脊髓炎，病变较短（提示ＭＳ可能） ５）ＣＳＦ寡克隆区带阳性（不除外ＭＳ） 　（２）与ＮＭＯＳＤ表现相似的疾患 １）神经结节病：通过临床、影像和实验室检查诊断（纵隔腺病、发热、夜间出汗、血清血管紧张素转换酶或白细胞介素‐２受体增高）２）恶性肿瘤：通过临床、影像和实验室检查排除淋巴瘤和副肿瘤综合征〔脑衰蛋白（ｃｏｌｌａｐｓｉｎｇ）反应性调节蛋白‐５相关的视神经病和脊髓病或抗Ｍａ相关的间脑综合征〕 ３）慢性感染：通过临床、影像和实验室检查除外艾滋病、梅毒等 常规影像表现 （１）脑 １）影像特征（ＭＲＩＴ２加权像）提示ＭＳ病变：侧脑室表面垂直（Ｄａｗｓｏｎ指）；颞叶下部病变与侧脑室相连；近皮层病变累及皮质下２）影像特征不支持ＮＭＯＳＤ和ＭＳ：病变持续性强化（＞３个月） （２）脊髓 支持ＭＳ的ＭＲＩ表现：脊髓矢状位Ｔ２加权像病变＜３个椎体节段；横轴位像病变主要位于脊髓周边白质（＞７０％）；Ｔ２加权像示脊髓弥散性、不清晰的信号改变（可见于ＭＳ陈旧性病变或进展型ＭＳ） 　　注：ＮＭＯＳＤ：视神经脊髓炎谱系疾病；ＭＳ：多发性硬化；ＣＳＦ：脑脊液Ｕ‐纤维 病例：（１）无临床症候；（２）合并肿瘤＋自身免疫脑 炎抗体（＋）等。对于ＡＱＰ４‐ＩｇＧ（－）或未知结果 病例：（１）临床发作＋无前３项核心症候＋有／无影 像支持；（２）临床发作＋核心症候＋无影像支持； （３）临床发作＋无ＤＩＳ或ｒＯＮ；ｒＬＥＴＭ。对于上述 情况，均不符合２０１５年ＮＭＯＳＤ标准的脱髓鞘疾 病，建议定期进行临床、影像及免疫标记物的随访 观察，并进一步查找证据和其他可能疾病相鉴别。４　ＮＭＯＳＤ的鉴别诊断对于早期ＮＭＯＳＤ或临床、影像特征表现不典型的病例，应该充分进行实验室及其他相关检查。注意与其他可能疾病相鉴别，并进行动态随访。［７］４.１　不支持ＮＭＯＳＤ的表现　见表３。４.２　相关鉴别疾病　主要包括：（１）其他炎性脱髓 ・１６０・鞘病：ＭＳ（表４）、急性播散性脑脊髓炎、假瘤型脱髓鞘等；（２）系统性疾病：系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、结节病、系统性血管炎等。（３）血管性疾病：缺血性视神经病、脊髓硬脊膜动静脉瘘、脊髓血管畸形、亚急性坏死性脊髓病等；（４）感染性疾病：结核、艾滋病、梅毒、布氏杆菌感染、热带痉挛性截瘫等；（５）代谢中毒性疾病：中毒性视神经病、亚急性联合变性、肝性脊髓病、Ｗｅｒｎｉｃｋ脑病、缺血缺氧性脑病等；（６）遗传性疾病：Ｌｅｂｅｒ视神经病、遗传性痉挛性截瘫、肾上腺脑白质营养不良等；（７）肿瘤及副肿瘤相关疾病：脊髓胶质瘤、室管膜瘤、脊髓副肿瘤综合征等；（８）其他：颅底畸形、脊髓压迫症等。 期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症。适应对象：为有客观神经功能缺损证据的发作或复发期患者。 主要药物及用法如下： ５.１.１　糖皮质激素（以下简称激素）：激素治疗短期内能促进ＮＭＯＳＤ急性期患者神经功能恢复（Ａ级推荐），延长激素用药对预防ＮＭＯＳＤ的神经功 ［６１‐６５］ 能障碍加重或复发有一定作用。 （１）治疗原则：大剂量冲击，缓慢阶梯减量，小剂量长期维持。 （２）推荐方法：大剂量甲泼尼龙冲击治疗能加速病情缓解，具体用法如下：甲泼尼松龙１ｇ静脉点滴，１次／ｄ，共３ｄ；５００ｍｇ静脉点滴，１次／ｄ，共３ｄ；２４０ｍｇ静脉点滴，１次／ｄ，共３ｄ；１２０ｍｇ静脉点滴，１次／ｄ，共３ｄ；泼尼松６０ｍｇ口服，１次／ｄ，共７ｄ；５０ｍｇ口服，１次／ｄ，共７ｄ；顺序递减至中等剂量３０～４０ｍｇ／ｄ时，依据序贯治疗免疫抑制剂作用时效快慢与之相衔接，逐步放缓减量速度，如每２周递减５ｍｇ，至１０～１５ｍｇ口服，１次／ｄ，长期维持。 （３）注意事项：部分ＮＭＯＳＤ患者对激素有一定依赖性，在减量过程中病情再次加重，对激素依赖性患者，激素减量过程要慢，可每１～２周减５～１０ｍｇ，至维持量（每天５～１５ｍｇ），与免疫抑制剂长期联合使用。 ５　ＮＭＯＳＤ的治疗 ＮＭＯＳＤ治疗应该遵循在循证医学证据的基础上，结合患者的经济条件和意愿，进行早期、合理治疗。目前ＮＭＯＳＤ的治疗推荐主要是基于一些小样本临床试验、回顾性研究、以及专家共识并借 ［６１‐６９］ 助其他自身免疫性疾病治疗经验而得出。ＮＭＯＳＤ的治疗分为急性期治疗、序贯治疗（免疫抑制治疗）、对症治疗和康复治疗。５.１　急性期治疗 主要目标：ＮＭＯＳＤ的急性期治疗以减轻急性 表４　ＮＭＯＳＤ与ＭＳ的鉴别 ＮＭＯ／ＮＭＯＳＤ 种族 发病年龄中位数（岁）性别（女∶男）严重程度早期功能障碍临床病程 血清ＡＱＰ‐ＩｇＧ阳性ＣＳＦ寡克隆区带阳性ＣＳＦ细胞ＩｇＧ指数 非白种人３９ （５～１１）∶１中重度多见早期可致盲或截瘫 ＞９０％为复发型，无继发进展过程７０％～８０％＜２０％多正常 多数患者白细胞＞１０×１０６／Ｌ，部分患者白可见嗜酸细胞 脊髓ＭＲＩ 脊髓＞３个椎体节段，急性期多明显肿胀、亮斑样强化，轴位呈中央对称横惯性损害；缓解期脊髓萎缩、空洞 脑ＭＲＩ 延髓最后区、第三和第四脑室周围、下丘脑、丘脑病变，皮质下或深部较大融合的白质病变，胼胝体病变较长较弥散（＞１／２胼胝体）、沿锥体束走形对称较长病变 　　注：ＮＭＯＳＤ：视神经脊髓炎谱系疾病；ＮＭＯ：视神经脊髓炎；ＭＳ：多发性硬化；ＡＱＰ‐ＩｇＧ：水通道蛋白４抗体；ＣＳＦ：脑脊液 脑室旁（直角征）、近皮质、圆形、类圆形病变、小圆形开环样强化 ＜２个椎体节段，轴位多呈非对称性部分损害，脊髓病变短节段、非横贯、无肿胀、无占位效应 细胞＞５０×１０６／Ｌ，可见中性粒细胞，甚至 ＭＳ白种人２９ （１.５～２.０）∶１轻度多见早期功能正常 ８５％为复发‐缓解型，最后半数发展成继发进展型，１５％为原发进展型＜５％＞７０％～９５％多增高 多数正常，少数轻度增多，白细胞＜１０×１０６／Ｌ，以淋巴细胞为主 ・１６１・ 　　大剂量激素治疗可引起心律失常，应注意激素冲击速度要慢，每次静脉滴注应持续３～４ｈ，以免引起心脏副反应，一旦出现心律失常应及时处理，甚至停药。应用质子泵抑制剂预防上消化道出血，对于年龄较大或有卒中危险因素的患者应进行卒中预防。激素其他常见副作用包括电解质紊乱，血糖、血压、血脂异常，上消化道出血，骨质疏松、股骨头坏死等。激素治疗中应注意补钾补钙，应用维生素Ｄ，较长时间应用激素可加用二膦酸盐。尽量控制激素用量和疗程，以预防激素引起的骨质疏松、股骨头坏死等并发症。 ５.１.２　血浆置换（ｐｌａｓｍａｅｘｃｈａｎｇｅ，ＰＥ）［６３‐６５］ ：部分重症ＮＭＯＳＤ患者尤其是ＯＮ或老年患者对大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法反应差，用ＰＥ治疗可能有效ＮＭ议置换ＯＳＤ（Ｂ５患者均有一定疗效级推荐），对ＡＱＰ４‐～７次，每次用血浆，１特别是早期应用ＩｇＧ阳性或抗体阴性～２Ｌ。 。建５ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ.１.３　静脉注射大剂量免疫球蛋白，ＩＶＩｇ）（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ［６３‐６５］ ：对大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法反应差的患者，可选用ＩＶＩｇ治疗（Ｂ级推荐）。免疫球蛋白用量为０.４ｇ／（ｋｇ・ｄ），静脉点滴，连续５ｄ为１个疗程。５.１.４　激素联合免疫抑制剂：在激素冲击治疗收效不佳时，因经济情况不能行ＩＶＩｇ或ＰＥ治疗者，可以联用环磷酰胺治疗。 ５.２　序贯治疗（免疫抑制治疗） 治疗目的：为预防复发，减少神经功能障碍 累积。 适应对象：对于ＡＱＰ４‐ＩｇＧ阳性的ＮＭＯＳＤ以及ＡＱＰ４‐ＩｇＧ阴性的复发型ＮＭＯＳＤ应早期预防治疗。临床上应该谨慎评估，目前尚无有效手段区分单时相及多时相ＡＱＰ是不必要的４‐ＩｇＧ阴性的ＮＭＯＳＤ；反之，将单时相。 ＮＭＯＳＤ进行过度免疫干预也一线药物包括：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔单抗（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）等。二线药物包括环磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌，定期ＩＶＩｇ也可用于ＮＭＯＳＤ预防治疗，特别适用于不宜应用免疫抑制剂者，如儿童及妊娠期患者。５.２.１　硫唑嘌呤：能减少ＮＭＯＳＤ的复发和减缓 神经功能障碍进展［７０‐７４］ 。 （１）推荐用法：按体重２～３ｍｇ／（ｋｇ・ｄ）单用或联合口服泼尼松〔按体重０.７５ｍｇ／（ｋｇ・ｄ）〕，通常在硫唑嘌呤起效以后（４～５个月）将泼尼松渐减 量至小剂量长期维持。 （２）注意事项：由于部分患者用硫唑嘌呤可引 起白细胞降低、肝功能损害、恶心呕吐等胃肠道副反应，应注意定期监测血常规和肝功能。有条件的医院在应用硫唑嘌呤前建议患者测定硫代嘌呤甲基转移酶（ＴＭＴＰ）活性或相关基因检测，避免发生严重不良反应。 ５.２.２　吗替麦考酚酯：能减少ＮＭＯＳＤ的复发和 减缓神经功能障碍进展［７５］ 。 （１）推荐用法：１～１.５ｇ／ｄ，口服。（２）注意事项：起效较硫唑嘌呤快，白细胞减少和肝功能损害等副作用较硫唑嘌呤少。其副作用主要为胃肠道症状和增加感染机会。５.２.３　利妥昔单抗：利妥昔单抗是一种针对Ｂ细胞表面ＣＤ２０的单克隆抗体，临床试验结果显示Ｂ细胞消减治疗能减少ＮＭＯＳＤ的复发和减缓神经 功能障碍进展，具有显著疗效［７６‐８３］ 。 （１）推荐用法：按体表面积３７５ｍｇ／ｍ２ 静脉滴注，每周１次，连用４周；或１０００ｍｇ静脉滴注，共用２次（间隔２周）。国内治疗经验表明，中等或小剂量应用对预防ＮＭＯＳＤ仍有效，且副反应小，花费相对较少。用法为：单次５００ｍｇ静脉点滴，６～１２个月后重复应用；或１００ｍｇ静脉点滴，１次／周，连用４周，６～１２个月后重复应用。 （２）注意事项：为预防静脉点滴的副反应，治疗前可用对乙酰氨基酚、泼尼松龙；利妥昔单抗静脉点滴速度要慢，并进行监测。大部分患者治疗后可维持Ｂ淋巴细胞消减６个月，可根据ＣＤ１９／ＣＤ２０ 阳性细胞或Ｂ文献报道采用利妥昔单抗治疗肿瘤或类风湿关节淋巴细胞再募集可进行第ＣＤ２７＋ 记忆细胞监测２疗程治疗Ｂ淋巴细胞。既往有，若炎时发生进行性多灶性白质脑病，但所报道的病例大多合用了其他免疫抑制剂。５.２.４　环磷酰胺：小样本临床试验表明，环磷酰胺对减少ＮＭＯＳＤ复发和减缓神经功能障碍进展有一定疗效［６３‐６５，８４］。为二线药物，可用于其他治疗无效者。 （１）推荐用法：６００ｍｇ静脉滴注，１次／２周，连续５个月；６００ｍｇ静脉滴注，每个月１次，共１２个月。年总负荷剂量不超过１０～１５ｇ。 （２）注意事项：监测血常规、尿常规，白细胞减少应及时减量或停用，治疗前后嘱患者多饮水。主要副作用有恶心、呕吐、感染、脱发、性腺抑制、月经不调、停经和出血性膀胱炎。预防出血性膀胱炎可 ・１６２・同时应用美司钠（Ｕｒｏｍｉｔｅｘａｎ）注射，恶心和呕吐可适当应用止吐药对抗。５ＮＭ.２.５　米托蒽醌：临床试验表明米托蒽醌能减少 ［６３‐６５而其他方法治疗效果不佳者可选用ＯＳＤ复发，８５］ 。为二线药物，对于反复发作。 （１）推荐方法：按体表面积（１０～１２）ｍｇ／ｍ２ 静脉滴注，每个月１次，共３个月，后每３个月１次再 用３次，总量不超过１００ｍｇ／ｍ２ 。 （２）注意事项：其主要副作用为心脏毒性和治疗相关的白血病，据报道应用米托蒽醌治疗致使发生心脏收缩功能障碍、心功能衰竭和急性白血病的风险分别为１２％、０.４％和０.８％。使用时应注意监测其心脏毒性，每次注射前应检测左室射血分数（ＬＶＥＦ），若ＬＶＥＦ＜５０或较前明显下降，应停用米托蒽醌。此外，因米托蒽醌的心脏毒性有迟发效应，整个疗程结束后，也应定期监测ＬＥＶＦ。 ５ＮＭ.２.５.２.ＯＳＤ６　激素：小剂量泼尼松维持治疗能减少７　甲氨蝶呤复发，可以联合免疫抑制剂使用：小样本临床研究表明，甲氨蝶呤。单用或与泼尼松合用能减少ＮＭＯＳＤ复发和功能障碍进展，其耐受性和依从性较好，价格较低，适用于不能耐受硫唑嘌呤的副作用及经济条件不能承担其他免疫抑制剂的患者。推荐１５ｍｇ／周单用，或与小剂量泼尼松合用。 ５ＮＭ.２.尚缺乏大样本随机对照研究ＯＳＤ８　ＩＶＩｇ的复发：间，但仅有开放临床试验报道有效断小剂量ＩＶＩｇ治疗能减少。 ，５.２.９　环孢素Ａ：推荐剂量２～３ｍｇ／（ｋｇ・ｄ），２次／ｄ，通过监测血药浓度调整剂量，注意肾毒性。应注意的是，一些治疗ＭＳ的药物，如β干扰素、芬戈莫德、那他珠单抗可能会导致ＮＭＯＳＤ的恶化［８６‐８８］。另外，ＮＭＯＳＤ长期免疫抑制治疗的风险尚不明确，根据长期应用免疫抑制剂治疗其他疾病的经验推测可能有潜在增加机会性感染和肿瘤的风险。 ５.３　对于生育期患者应用免疫抑制剂的相关风险　研究发现，ＮＭＯＳＤ患者妊娠期复发的几率与非妊娠期相似，有复发的可能；ＮＭＯＳＤ患者产后复发几率显著增高，需要坚持免疫抑制治疗。需要特别关注的是生育期患者应用免疫抑制剂的相关风险：对于生育期的男性患者，以及妊娠前期、妊娠期、哺乳期的女性患者，长期应用免疫抑制剂可对 胎儿或新生儿产生不良影响［８９］ 。 ５.３.１　妊娠和哺乳期药物使用建议： （１）激素的使用建议：１）妊娠各个时期均可以使用泼尼松龙（Ａ级推荐）；２）哺乳期可使用泼尼松龙；３）甲泼尼松龙的胎盘转运率与泼尼松龙相似，产生等效抗炎作用所需剂量为泼尼松龙的８０％，妊娠期、哺乳期可使用甲泼尼松龙。 （２）丙种球蛋白的使用建议：１）妊娠期可使用ＩＶＩｇ（（３）Ａ级推荐硫唑嘌呤的使用建议）；２）哺乳期可使用：１）整个妊娠期可使ＩＶＩｇ（Ｄ级）。 用硫唑嘌呤，但剂量需≤２ｍｇ／（ｋｇ・ｄ）（Ｂ级推荐）；２）哺乳期可使用硫唑嘌呤（Ｄ级）。 （４）环孢素Ａ的使用建议：１）整个妊娠期可使用最低有效剂量环孢素Ａ（Ｂ级推荐）；２）不应阻止服用环孢素Ａ的母亲进行哺乳（Ｄ级）。 （５）他克莫司的建议：１）整个妊娠期可使用最低有效剂量他克莫司（Ｄ级）；２）不应阻止服用他克莫司的母亲进行哺乳（Ｄ级）。 ５.３.２　妊娠前期、妊娠和哺乳期不建议使用的药物： （１）环磷酰胺：除极特殊情况，妊娠前期、妊娠和哺乳期不建议使用环磷酰胺：１）环磷酰胺具有致畸性和性腺毒性，因此只有在孕妇具有生命危险或器官功能衰竭风险时才考虑使用（Ｃ级推荐）；２）没有证据推荐哺乳期使用环磷酰胺。 （２）麦考酚酸酯：１）妊娠期间禁忌使用麦考酚酸酯（Ｄ级）；２）在怀孕前至少６周，应停用麦考酚酸酯（Ｄ级）；３）尚无麦考酚酸酯是否通过乳汁排泄的数据，因此不建议哺乳期间使用麦考酚酸酯（Ｄ级）。 （３）甲氨蝶呤：１）妊娠期应避免使用任何剂量的甲氨蝶呤，并在受孕前３个月停用甲氨蝶呤（Ｄ级）；２）在受孕前３个月内接受低剂量甲氨蝶呤治疗的女性，应在妊娠之前至整个孕期补充叶酸（５ｍｇ／ｄ）（Ｂ级推荐）；３）使用低剂量甲氨蝶呤期间意外怀孕的病例，应立即停用甲氨蝶呤，继续补充叶酸（５ｍｇ／ｄ），由当地专家仔细评估胎儿的风险（Ｄ级）；４）因为理论上存在风险和数据不充分，哺乳期不推荐使用甲氨蝶呤（Ｄ级）。 （４）利妥昔单抗：因为胎儿的安全性文献不足，理论上存在风险，并可导致新生儿Ｂ淋巴细胞减少，妊娠前期、妊娠和哺乳期不建议使用利妥昔单抗（Ｄ级）。５.４　对症治疗 （１）痛性痉挛可选用卡马西平、加巴喷汀、普瑞巴林、巴氯芬等药物。 ・１６３・ （２）慢性疼痛、感觉异常等可应用阿米替林、普瑞巴林、选择性５‐羟色胺再摄取抑制剂（ＳＳＲＩ）、去甲肾上腺素再摄取抑制剂（ＳＮＲＩ）及去甲肾上腺素能与特异性５‐羟色胺能抗抑郁药物（ＮａＳＳＡ）。 （３）顽固性呃逆可用巴氯芬。 （４）抑郁焦虑可应用ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、ＮａＳＳＡ类药物以及心理治疗。 （５）乏力、疲劳可用莫达非尼（Ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）、金刚烷胺。 （６）震颤可应用盐酸苯海索、盐酸阿罗洛尔等药物。 （７）膀胱直肠功能障碍：尿失禁可选用丙咪嗪、奥昔布宁、哌唑嗪，盐酸坦索罗辛等；尿潴留应导尿，便秘可用缓泻药，重者可给予灌肠处理。 （８）性功能障碍可应用改善性功能药物等。（９）认知障碍可应用胆碱酯酶抑制剂等。 （１０）下肢痉挛性肌张力增高可用巴氯芬口服，也可用肉毒毒素Ａ。 ５.５　吞咽等功能障碍的患者ＮＭ康复治疗及生活指导 ＯＳＤ的康复治疗同样重要，应早期在专业医生的指导。对伴有肢体、下进行相应的功能康复训练，在应用大剂量激素治疗时，避免过度活动，以免加重骨质疏松及股骨头负重。当激素减量到小剂量口服时，可鼓励活动，进行相应的康复训练。 医务人员应耐心对患者及亲属进行宣教指导，强调早期干预、早期治疗的必要性，合理交代病情及预后，增加患者治疗疾病的信心，提高治疗的依从性。医务工作者还应在遗传、婚姻、妊娠、饮食、心理及用药等生活的各个方面提供合理建议，包括避免预防接种，避免过热的热水澡、强烈阳光下高温暴晒，保持心情愉快，不吸烟，不饮酒，作息规律，合理饮食，适量运动，补充维生素Ｄ等。 ６　展望 随着一个多世纪的发展，尤其是ＡＱＰ４‐ＩｇＧ 里程碑式的发现ＮＭ，ＮＭＯ的概念不断得到更新，脊髓临床及影像表现得到公认ＯＳＤ的临床谱得到进一步扩大。然而临床上还存，一些非视神经在许多未知，更加需要对ＮＭＯＳＤ进行系统观察研究。在治疗上迫切需要开展合理的安慰剂对照临床药物试验来指导ＮＭＯＳＤ的长程治疗。 参与指南制定人员（按姓氏汉语拼音顺序）： 安中平（天津市环湖医院）；卜碧涛（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；曾丽莉（上海瑞金医院）；陈向军（复旦大学附属华山医院）；成江（宁 夏医科大学总医院）；程琦（上海交大瑞金医院）；楚兰（贵阳医学院附院）；董会卿（首都医科大学宣武医院）；杜彦辉（宁夏医科大学总医院）；段瑞生〔山东大学附属千佛山医院（山东省千佛山医院）〕；高聪（广州医科大学附属第二医院）；高枫（北京大学第一医院）；管阳太（第二军医大学附属长海医院神经内科）；郭力（河北医科大学第二医院）；胡学强（中山大学附属第三医院）；黄德晖（北京解放军总医院）；吉维忠（青海省人民医院）；金涛（吉林大学附属第一医院）；景筠（首都医科大学附属北京同仁医院）；李海峰（山东大学齐鲁医院）；李宏增（陕西省第四军医大学唐都医院神经内科）；李泽宇（内蒙古医科大学附属医院神经内科）；李柱一（陕西省第四军医大学唐都医院神经内科）；廖小平（海南医学院）；刘广志（北京大学人民医院神经内科）；刘卫彬（中山大学附属第一医院）；莫雪安（广西医科大学神经病学研究所）；戚晓昆（海军总医院神经内科）；秦新月（重庆医科大学附属第一医院）；邱伟（中山大学附属第三医院神经科）；屈洪党（蚌埠医学院附属医院）；施福东（天津医科大学总医院）；汪鸿浩（南方医院）；王佳伟（首都医科大学附属北京同仁医院）；王津存（第四军医大学西京医院）；王丽华（哈尔滨医科大学附属二院神经内科）；王满侠（兰州大学第二医院神经内科）；王维治（哈尔滨医大附二院神经科）；王永刚（上海交通大学附属仁济医院）；魏东宁（北京市解放军３０９医院神经内科）；吴卫平（解放军总医院南楼神经内科）；吴晓牧（江西省人民医院）；肖保国（上海复旦大学华山医院神经病学研究所）；徐雁（北京协和医院神经科）；徐竹（贵州医学院）；许贤豪（北京医院神经科）；余刚（重庆医科大学附属第一医院）；张华（北京医院神经内科）；张美妮（山西医科大学第一医院）；张星虎（首都医科大学附属北京天坛医院）；张旭（温州医科大学附属第一医院）；赵玉武（上海交通大学附属第六人民医院）；郑雪平（青岛大学附属医院）；周红雨（四川大学华西医院）；周文斌（中南大学湘雅医院） 参考文献： ［１］ＷｉｎｇｅｒｃｈｕｋＤＭ，ＨｏｇａｎｃａｍｐＷＦ，Ｏ′ＢｒｉｅｎＰＣ，ｅｔａｌ.Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌＮｅｕｒｏｌｏｇｙｃｏｕｒｓｅ，１９９９ｏｆｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，５３（５）：１１０７‐１１１４. ｏｐｔｉｃａ（Ｄｅｖｉｃ′ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ）［Ｊ］． 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ＤＭ，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ＢＭ，ｅｔ ａｌ. Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒａｎａｌｙｓｉｓｏｆｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｏｐｔｉｃａ［Ｊ］. ＡｒｃｈＮｅｕｒｏｌｉｎｔｈｅ，Ｕ２０１２ｎｉｔｅｄ，６９Ｓｔａｔｅｓ（９：）ａ１１７６‐１１８０. ： ［９］ＡｓｇａｒｉＮ，ＬｉｌｌｅｖａｎｇＳＴ，ＳｋｅｊｏｅＨＰ，ｅｔａｌ.Ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ‐ｂａｓｅｄ ２０１１ｓｔｕｄｙ，７６ｏｆ：ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ１５８９‐１５９５. ｏｐｔｉｃａｉｎＣａｕｃａｓｉａｎｓ［Ｊ］.Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， ［１０］Ｃａｂｒｅｒａ‐ＧｏｍｅｚＪＡ，ＫｕｒｔｚｋｅＪＦ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ‐ＱｕｅｖｅｄｏＡ，ｅｔａｌ. ＪＡｎＮｅｕｒｏｌｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ，２００９，２５６ｓｔｕｄｙ：３５‐４４. ｏｆｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｏｐｔｉｃａｉｎＣｕｂａ［Ｊ］. ［１１］ＯｃｈｉＨ，ＦｕｊｉｈａｒａＫ.ＤｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇｄｉｓｅａｓｅｓｉｎＡｓｉａ［Ｊ］.Ｃｕｒｒ［１２］ＮａｇａｉｓｈｉＯｐｉｎＮｅｕｒｏｌＡ，Ｔ，２０１６.ａｋａｇｉ［ＭＥｐｕｂ，ＵｍｅｍｕｒａａｈｅａｄｏｆＡｐｒｉｎｔ，ｅｔａｌ.］ Ｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｂｅｔｗｅｅｎｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｏｐｔｉｃａｉｎ［Ｊ］.ａｌａｒｇｅＪＮｅｕｒｏｌＪａｐａｎｅｓｅＮｅｕｒｏｓｕｒｇｃｏｈｏｒｔ：Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ２０１１，８２：１３６０‐１３６４. ，［１３］ＭｉｓｕＴ，ＦｕｊｉｈａｒａＫ，ＮａｋａｓｈｉｍａＩ，ｅｔａｌ.Ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅｈｉｃｃｕｐ ａｎｄ［Ｊ］.ｎａｕｓｅａＮｅｕｒｏｌｏｇｙｗｉｔｈ，ｐｅｒｉａｑｕｅｄｕｃｔａｌ２００５，６５：１４７９‐１４８２. ｌｅｓｉｏｎｓｉｎｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｏｐｔｉｃａ［１４］ＡｐｉｗａｔｔａｎａｋｕｌＭ，ＰｏｐｅｓｃｕＢＦ，ＭａｔｉｅｌｌｏＭ，ｅｔａｌ.Ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ ｖｏｍｉｔｉｎｇ［Ｊ］．ＡｎｎａｓＮｅｕｒｏｌｔｈｅｉｎｉｔｉａｌ，２０１０，ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ６８：７５７‐７６１. ｏｆｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｏｐｔｉｃａ［１５］ＫｒｅｍｅｒＬ，ＭｅａｌｙＭ，ＪａｃｏｂＡ，ｅｔａｌ.Ｂｒａｉｎｓｔｅｍｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ［Ｊ］ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．ＭｕｌｔＳｃｌｅｒ，ｏｐｔｉｃａ２０１４，２０：ａ：８４３‐８４７. ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｓｔｕｄｙｏｆ２５８ｐａｔｉｅｎｔｓ［１６］ＰｏｐｐｅＡＹ，ＬａｐｉｅｒｒｅＹ，ＭｅｌａｎｃｏｎＤ，ｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ １１ｏｐｔｉｃａ：６１７‐６２１. ｗｉｔｈｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ［Ｊ］.ＭｕｌｔＳｃｌｅｒ，２００５， ［１７］ＶｅｒｎａｎｔＪＣ，ＣａｂｒｅＰ，ＳｍａｄｊａＤ，ｅｔａｌ. Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｏｐｔｉｃ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，１９９７ｗｉｔｈ，４８ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ：５８‐６４. ：ａｎｅｗｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］.［１８］ＫｉｍＷ，ＫｉｍＳＨ，ＬｅｅＳＨ，ｅｔａｌ.Ｂｒａｉｎａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓａｓａｎ ｉｎｉｔｉａｌ［Ｊ］．ＭｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｕｌｔＳｃｌｅｒ，２０１１ｏｆ，１７ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ：１１０７‐１１１２. ｏｐｔｉｃａｓｐｅｃｔｒｕｍｄｉｓｏｒｄｅｒ［１９］ＭａｇａｎａＳＭ，ＭａｔｉｅｌｌｏＭ，ＰｉｔｔｏｃｋＳＪ，ｅｔａｌ.Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］.Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙｓｙｎｄｒｏｍｅ，２００９ｉｎｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，７２：７１２‐７１７. ｏｐｔｉｃａｓｐｅｃｔｒｕｍ［２０］ＫｉｍＳＭ，ＧｏＭＪ，ＳｕｎｇＪＪ，ｅｔａｌ.Ｐａｉｎｆｕｌｔｏｎｉｃｓｐａｓｍｉｎ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓＰｏｐｅｓｃｕＢＦ，［ｏｐｔｉｃａＬｅｎｎｏｎＪ］.Ａ：ｒｃｈｉｎｃｉｄｅｎｃｅＶＮｅｕｒｏｌ，ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃＡ，Ｐａｒｉｓｉ，２０１２ＪＥ，６９，ｅｔ：１０２６‐１０３１.ｕｔｉｌｉｔｙ，ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌ［２１］ａｌ.Ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｕｎｉｑｕｅｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｒｅａｐｏｓｔｒｅｍａ［Ｊ］.Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙｌｅｓｉｏｎｓ：ｎａｕｓｅａ， ２０１１，７６，ｖｏｍｉｔｉｎｇ：１２２９‐１２３７.，ａｎｄ［２２］ＦｌａｎａｇａｎＥＰ，ＷｅｉｎｓｈｅｎｋｅｒＢＧ，ＫｒｅｃｋｅＫＮ，ｅｔａｌ.Ｓｈｏｒｔ ｏｐｔｉｃａｍｙｅｌｉｔｉｓｓｐｅｃｔｒｕｍｌｅｓｉｏｎｓｄｉｓｏｒｄｅｒｓｉｎａｑｕａｐｏｒｉｎ［Ｊ］.‐４‐ＩｇＧＪＡＭ‐ｐＡｏｓｉｔｉｖｅＮｅｕｒｏｌｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ８１‐８７. ，２０１５，７２：［２３］ＫｉｍＷ，ＰａｒｋＭＳ，ＬｅｅＳＨ，ｅｔａｌ.Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｂｒａｉｎｍａｇｎｅｔｉｃ ａｑｕａｐｏｒｉｎｒｅｓｏｎａｎｃｅ１２２９‐１２３６. ‐４ｉｍａｇｉｎｇａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ［Ｊ］. ｉｎＭｃｅｎｔｒａｌｕｌｔＳｃｌｅｒｎｅｒｖｏｕｓ，２０１０ｓｙｓｔｅｍ ，１６： ［２４］ＨｕｈＳＹ，ＭｉｎＪＨ，ＫｉｍＷ，ｅｔａｌ.ＴｈｅｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓｏｆｂｒａｉｎＭＲＩ ａｔｓｅｒｏｐｏｓｉｔｉｖｅｏｎｓｅｔｉｎｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｐｔｉｃａｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］.ＭａｎｄＳｃｌｅｒ，２０１４，２０ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ：６９５‐７０４. ｕｌｔ ［２５］ＭａｔｔｈｅｗｓＬ，ＭａｒａｓｃｏＲ，ＪｅｎｋｉｎｓｏｎＭ，ｅｔａｌ.Ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎｏｆ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓｅｒｏｐｏｓｉｔｉｖｅ［ＪＮ］.ＭＮｅｕｒｏｌｏｇｙＯｓｐｅｃｔｒｕｍ，２０１３ｄｉｓｏｒｄｅｒ，８０：１３３０‐１３３７. ａｎｄＭＳｂｒａｉｎｌｅｓｉｏｎ ［２６］ＰｉｔｔｏｃｋＳＪ，ＬｅｎｎｏｎＶＡ，ＫｒｅｃｋｅＫ，ｅｔａｌ.Ｂｒａｉｎａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ［２７］ｉｎＰｉｔｔｏｃｋｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓＳＪ，Ｗｅｉｎｓｈｅｎｋｅｒｏｐｔｉｃａ［Ｊ］.ＡｒｃｈＢＧＮｅｕｒｏｌ，Ｌｕｃｃｈｉｎｅｔｔｉ，２００６，６３ＣＦ：３９０‐３９６. ，ｅｔａｌ. ［２８］ａｑｕａｐｏｒｉｎＮｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓＮａｋａｍｕｒａ４Ｍｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｐｔｉｃａｂｒａｉｎ，ＭｉｓｕＴ，［ＦｕｊｉｈａｒａＪ］.ｌｅｓｉｏｎｓＡｒｃｈＫＮｅｕｒｏｌｌｏｃａｌｉｚｅｄ，ｅｔａｌ.，２００６ａｔＯｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，６３ｓｉｔｅｓ：９６４‐９６８.ｏｆｈｉｇｈｏｆａｃｕｔｅ ｌａｒｇｅ［Ｊ］．ＭａｎｄｕｌｔｅｄｅｍａｔｏｕｓＳｃｌｅｒ，２００９ｃａｌｌｏｓａｌ，１５：６９５‐７００. ｌｅｓｉｏｎｓｉｎｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｏｐｔｉｃａ［２９］ＫｉｍＪＥ，ＫｉｍＳＭ，ＡｈｎＳＷ，ｅｔａｌ.Ｂｒａｉｎａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｉｎ［３０］ＬｕｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓＺＱ，ＱｉｕＷｏｐｔｉｃａ，ＺｏｕＹ［Ｊ］，ｅｔ.Ｊａｌ.ＮｅｕｒｏｌＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃＳｃｉ，２０１１ｌｉｎｅａｒ，３０２：４３‐４８. ｌｅｓｉｏｎｓａｎｄ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌｌｙｗｉｔｈｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｅｘｔｅｎｓｉｖｅｏｐｔｉｃａｓｐｉｎａｌ［Ｊ］.ｃｏｒｄＪＮｅｕｒｏｌｌｅｓｉｏｎｓＳｃｉｉｎ，２０１０Ｃｈｉｎｅｓｅ，２９３ｐａｔｉｅｎｔｓ［３１］ＬｕＺＱ，ＺｈａｎｇＢＪ，ＱｉｕＷ，ｅｔａｌ.Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｂｒａｉｎ：９２‐９６.ｓｔｅｍ ｌｅｓｉｏｎｓｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｏｎＭＲＩｏｆａｎｄａｃｕｔｅｍｕｌｔｉｐｌｅｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄｓｃｌｅｒｏｓｉｓｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ［Ｊ］.ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１１，６（８）：ｅ２２７６６. ｏｐｔｉｃａ，，［３２］ＱｉｕＷ，ＫｅｒｍｏｄｅＡＧ.ＢｒａｉｎＭＲＩｉｎｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｏｐｔｉｃａ： Ｗｈａｔ（６）：５２６‐５２８. ｉｓｉｔｓｒｏｌｅ？［Ｊ］.ＣｕｒｒＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｃｉＲｅｐ，２０１１，１１［３３］ＣｈｅｎｇＣ，ＪｉａｎｇＹ，ＣｈｅｎＸＨ，ｅｔａｌ.Ｃｌｉｎｉｃａｌ，ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｏｐｔｉｃａａｎｄ ｗｉｔｈｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｂｒａｉｎｌｅｓｉｏｎｓｃｈａｎｇｅｓ ［ｉｎ ［３４］ＮｅｕｒｏｌｏｇｙＷｕＬ，Ｙａｎｇ，２０１３Ｙ，Ｈｕａｎｇ，１３：７２. Ｊ］.ＢＭＣＤＨ，ｅｔａｌ.Ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｏｆｗｉｔｈｓｐｉｎａｌｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｃｏｒｄｌｅｓｉｏｎｓａｎｄｏｐｔｉｃａｂｒａｉｎ［Ｊ］.ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓＮａｎｆａｎｇＹｉｋｅ ｉｎＤａｘｕｅＸｕｅｂａｏ，２０１０，３０（１２）：２７３３‐２７３７. ・１６５・ ［３５］ＣｈｅｎＺ，ＬｏｕＸ，ＬｉｕＭ，ｅｔａｌ.Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｏｐｔｉｃｎｅｒｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｄｉｆｆｕｓｉｏｎｔｅｎｓｏｒｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｉｍａｇｉｎｇ［ｗｉｔｈＪ］.ＰＬｏＳｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓＯｎｅ，２０１５，ｏｐｔｉｃａ１０（５）. ｂｙＭＲ［３６］ＪａｒｉｕｓＳ，ＷｉｌｄｅｍａｎｎＢ.Ａｑｕａｐｏｒｉｎ‐４ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（ＮＭＯ‐ＩｇＧ） ａｓｒｅｖｉｅｗａｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌｏｆｔｈｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｍａｒｋｅｒ［Ｊ］ｏｆ.ＢｒａｉｎｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓＰａｔｈｏｌ，２０１３ｏｐｔｉｃａ，２３：：６６１‐６８３.ａｃｒｉｔｉｃａｌ［３７］ＷａｔｅｒｓＰＪ，ＭｃＫｅｏｎＡ，ＬｅｉｔｅＭＩ，ｅｔａｌ.Ｓｅｒｏｌｏｇｉｃｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆ Ｎ［ＪＭ］.ＯＮｅｕｒｏｌｏｇｙ：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，２０１２ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ，７８：６６５‐６７１. ｏｆａｑｕａｐｏｒｉｎ‐４‐ＩｇＧａｓｓａｙｓ［３８］ＳａｔｏＤＫ，ＮａｋａｓｈｉｍａＩ，ＴａｋａｈａｓｈｉＴ，ｅｔａｌ.Ａｑｕａｐｏｒｉｎ‐４ ａｎｔｉｂｏｄｙＮＭＯｓｐｅｃｔｒｕｍ ‐ｐｏｓｉｔｉｖｅｃａｓｅｓｄｉｓｏｒｄｅｒｓｂｅｙｏｎｄ［Ｊｃｕｒｒｅｎｔ］. Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ，ｃｒｉｔｅｒｉａ２０１３，８０ｆｏｒ２２１０‐２２１６.： ［３９］ＬｏｎｇＹＭ，ＱｉｕＷ，ＬｕＺＱ，ｅｔａｌ.Ａｑｕａｐｏｒｉｎ４ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｉｎｔｈｅ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌｗｉｔｈｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｆｌｕｉｄａｒｅｏｐｔｉｃａｈｅｌｐｆｕｌ［Ｊ］.ｉｎｄｉａｇｎｏｓｉｎｇＮｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ２０１２，１９：９６‐１０２. ， ［４０］ＬｏｎｇＹＭ，ＬｕＺＱ，ＨｕＸＱ. ＡｎｔｉｂｏｄｙＮＭＯｉｎＣｈｉｎｅｓｅ ［４１］ＺｈｏｎｇｐａｔｉｅｎｔｓＸＮ［Ｊ］.，ＷａｎｇＣａｎＪＨＮｅｕｒｏｌＨ，ＢａｏＳｃｉＪ， ２０１２，ｅｔａｌ，３９.Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ：２３２‐２３５.ｂｅｔｗｅｅｎ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇｏｐｔｉｃａ‐ＩｇＧｓｔａｔｕｓａｎｄｓｐｉｎａｌｃｏｒｄｏｐｔｉｃａｍａｇｎｅｔｉｃＣｈｉｎＭｅｄＪ，２０１２，１２５（２）ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ：２７０‐２７４. ｗｉｔｈｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ［Ｊ］. ［４２］ＹａｎｇＹ，ＨｕａｎｇＤＨ，ＷｕＷＰ，ｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｑｕａｐｏｒｉｎ‐４ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓＣｌｉｎＮｅｕｒｏｓｃｉｉｎＣｈｉｎｅｓｅ，２０１３，２０ｐａｔｉｅｎｔｓ：９４‐９８. ｗｉｔｈｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｏｐｔｉｃａ［Ｊ］.Ｊ［４３］ＹａｎｇＹ，ＷｕＷＰ，ＨｕａｎｇＤＨ，ｅｔａｌ.Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆ ａｑｕａｐｏｒｉｎｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ‐４ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＺｈｏｎｇｈｕａＹｉｘｕｅｄｉｓｅａｓｅｓＺａｚｈｉ［Ｊ］ｉｎｉｎ .２０１２ｃｅｎｔｒａｌｐａｔｉｅｎｔｓ ，９２（４３）ｎｅｒｖｏｕｓｏｆ ：３０３２‐３０３５. ｓｙｓｔｅｍｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ［Ｊ］. ［４４］ＷｕＬ，ＹａｎｇＹ，ＨｕａｎｇＤＨ，ｅｔａｌ.Ｓｅｒｏｐｒｅｖａｌｅｎｃｅａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｃｅｎｔｒａｌｏｆａｑｕａｐｏｒｉｎｎｅｒｖｏｕｓ‐４ｓｙｓｔｅｍａｎｔｉｂｏｄｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ ［Ｊ］.ＮａｎｆａｎｇＹｉｋｅＤａｘｕｅＸｕｅｂａｏ，２０１１ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ，３１（２）：３５０‐３５２.ｄｉｓｅａｓｅｓ［４５］ＭａｉＷ，ＨｕＸ，ＬｕＺ，ｅｔａｌ. Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｑｕａｐｏｒｉｎｏｆＡＱＰ４ｐｒｏｍｏｔｅｒｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｗｉｔｈａｎｔｉｐ‐４ａｎｔｉｂｏｄｙｐｏｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｓｏｕｔｈｅｒｎＨａｎＣｈｉｎｅｓｅ‐［４７］ｎｅｒｖｏｕｓａｔｉｅｎｔｓＷａｔｅｒｓＰｓｙｓｔｅｍｗｉｔｈｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ，Ｐｉｔｔｏｃｋ［Ｊ］.ＳＪＪＮｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ，ＢｅｎｎｅｔｔＪＬ，，２０１３ｄｉｓｏｒｄｅｒｓｅｔａｌ，. ２５５（１‐２）ｏｆｃｅｎｔｒａｌＥｖａｌｕａｔｉｏｎ：７５‐８０. ｏｆ ２０１４ａｑｕａｐｏｒｉｎ，５：２９０‐３０３.‐４ａｎｔｉｂｏｄｙａｓｓａｙｓ［Ｊ］.ＣｌｉｎＥｘｐＮｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ， ［４７］ＰｉｔｔｏｃｋＳＪ，ＬｅｎｎｏｎＶＡ，ＢａｋｓｈｉＮ，ｅｔａｌ.Ｓｅｒｏｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆ ａｑｕａｐｏｒｉｎｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ‐４‐ＩｇＧ ｃｏｈｏｒｔｉｎ ａ ｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｎｏｒｔｈｅｒｎ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓＣａｌｉｆｏｒｎｉａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ Ｎｅｕｒｏｌ，２０１４，７１：１４３３‐１４３６. ［Ｊ］.ＪＡＭＡ ［４８］ＫｉｔｌｅｙＪ，ＷｏｏｄｈａｌｌＭ，Ｗａｔｅｒｓ Ｐ，ｅｔ ａｌ. Ｍｙｅｌｉｎ‐ ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎａｎｔｉｂｏｄｉｅｓＪ］.Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙｉｎａｄｕｌｔｓ，２０１２ｗｉｔｈ，７９ａ１２７３‐１２７７. ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｏｐｔｉｃａｐｈｅｎｏｔｙｐｅ［： ［４９］ＫｉｔｌｅｙＪ，ＷａｔｅｒｓＰ，ＷｏｏｄｈａｌｌＭ，ｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｏｐｔｉｃａ ｓｐｅｃｔｒｕｍｄｉｓｏｒｄｅｒｓｗｉｔｈａｑｕａｐｏｒｉｎ‐４ａｎｄｍｙｅｌｉｎｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ ２０１４ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，７１：２７６‐２８３ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ. ：ａｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｓｔｕｄｙ［Ｊ］.ＪＡＭＡＮｅｕｒｏｌ， ［５０］ＪａｒｉｕｓＳ，Ａｂｏｕｌ‐ＥｎｅｉｎＦ，ＷａｔｅｒｓＰ，ｅｔａｌ.Ａｎｔｉｂｏｄｙｔｏ ａｑｕａｐｏｒｉｎ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ‐４，２００８ｉｎｔｈｅ，１３１ｌｏｎｇ：３０７２‐３０８０. ‐ｔｅｒｍｃｏｕｒｓｅｏｆｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｏｐｔｉｃａ［５１］ＪｉａｏＹ，ＦｒｙｅｒＪＰ，ＬｅｎｎｏｎＶＡ，ｅｔａｌ.Ｕｐｄａｔｅｄｅｓｔｉｍａｔｅｏｆ ｏｐｔｉｃａＡＱＰ４‐［ＪＩｇＧ］.Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙｓｅｒｏｓｔａｔｕｓ，ａｎｄ２０１３ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ，８１：１１９７‐１２０４. ｏｕｔｃｏｍｅｉｎｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ［５２］ＭｃＫｅｏｎＡ，ＰｉｔｔｏｃｋＳＪ，ＬｅｎｎｏｎＶＡ.ＣＳＦｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｓｓｅｒｕｍ ｆｏｒＮｅｕｒｏｌｏｇｙｅｖａｌｕａｔｉｎｇ，２０１１ｐａｒａｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ，７６：１１０８‐１１１０. ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｎｄＮＭＯ‐ＩｇＧ［Ｊ］.［５３］ＪａｒｉｕｓＳ，ＰａｕｌＦ，ＦｒａｎｃｉｏｔｔａＤ，ｅｔａｌ.Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌｆｌｕｉｄ ｆｉｎｄｉｎｇｓｏｐｔｉｃａ：ｒｅｓｕｌｔｓｉｎ ａｑｕａｐｏｒｉｎｆｒｏｍ２１１‐４ ｌｕｍｂａｒａｎｔｉｂｏｄｙ ｐｕｎｃｔｕｒｅｓｐｏｓｉｔｉｖｅ２０１１，３０６：８２‐９０. ［Ｊ］.Ｊｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ＮｅｕｒｏｌＳｃｉ， ［５４］ＷｉｎｇｅｒｃｈｕｋＤＭ，Ｗｅｉｎｓｈｅｎｋｅｒ ＢＧ. Ｔｈｅ ｅｍｅｒｇｉｎｇｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｏｐｔｉｃａｓｙｓｔｅｍｉｃ ５‐１０. ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｉｃａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］.ＭｕｌｔＳｃｌｅｒａｎｄ ，２０１２，１８： ［５５］ＷｕＬ，ＨｕａｎｇＤＨ，ＹａｎｇＹ，ｅｔａｌ.Ｃｏｍｂｉｎｅｄｓｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓｅｒｕｍａｎｔｉ‐ｆｒｏｍｍｕｌｔｉｐｌｅａｃｃｕｒａｃｙｎｕｃｌｅａｒａｎｄｓｃｌｅｒｏｓｉｓｆｏｒａｎｔｉ［Ｊ］ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｉｎｇ‐ａｑｕａｐｏｒｉｎ‐４.ＥｕｒＮｅｕｒｏｌ，２０１４ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｉｍｐｒｏｖｅｓ ，７２：１０３‐１０８. ｏｐｔｉｃａ［５６］ＬｉＨ，ＺｈａｎｇＹ，ＹｉＺ，ｅｔａｌ.Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙｏｆａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｎｄ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｎｅｕｒｉｔｉｓ［Ｊ］.ｔｉｓｓｕｅＰＬｏＳｄｉｓｅａｓｅｓＯｎｅ，２０１４ｉｎ，９（６）Ｃｈｉｎｅｓｅ：ｅ９９３２３. ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｐｔｉｃ［５７］ＪａｒｉｕｓＳ，ＲｕｐｒｅｃｈｔＫ，ＷｉｌｄｅｍａｎｎＢ，ｅｔａｌ.Ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇｄｉｓｅａｓｅ ｏｐｔｉｃａｐａｔｔｅｒｎｓ：ａｉｎ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅｓｅｒｏｐｏｓｉｔｉｖｅａｎｄ ｓｅｒｏｎｅｇａｔｉｖｅ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１２ｓｔｕｄｙ，９：１４.ｏｆ１７５ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］.Ｊ ［５８］ＭａｇａｎａＳＭ，ＰｉｔｔｏｃｋＳＪ，ＬｅｎｎｏｎＶＡ，ｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｏｐｔｉｃａＩｇＧｓｅｒｏｓｔａｔｕｓｉｎｆｕｌｍｉｎａｎｔｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ ６６：９６４‐９６６. ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］.ＡｒｃｈＮｅｕｒｏｌ，２００９，［５９］ＭａｒｉｇｎｉｅｒＲ，Ｂｅｒｎａｒｄ‐ＶａｌｎｅｔＲ，ＧｉｒａｕｄｏｎＰ，ｅｔａｌ.Ａｑｕａｐｏｒｉｎ‐ ４ａｎｔｉｂｏｄｙ‐ｎｅｇａｔｉｖｅｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｏｐｔｉｃａ：ｄｉｓｔｉｎｃｔａｓｓａｙ２１９４‐２２００. ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ‐ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｎｔｉｔｙ［Ｊ］. 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