慢性乙型肝炎α干扰素治疗新认识

慢性乙型肝炎α干扰素治疗新认识广州南方医院骆抗先治疗机制治疗机制:抗病毒活性●初期:细胞基因组产生抗病毒蛋白●不同毒株对IFNα的敏感性不同●不同病例对IFNα的敏感性不同初期效应(血清病毒↓>1log10)与最后疗效相关治疗机制:免疫调节●IFNα通过诱导IFNγ调节免疫应答●能否充分激发免疫水平?病人基础免疫状况决定可能激发的免疫水平·不同感染状态对IFNα的敏感性不同炎症活跃时高效应,无炎症时低效应·不同免疫状态对IFNα的敏感性不同免疫抑制状态时低效应●是否已充分激发免疫水平?经IFNα激发的免疫水平决定疗效和稳定性·疗程·频度·剂量慢性乙型肝炎抗病毒治疗必要性·难度●必要性●慢性肝炎30%肝硬化,肝硬化20-50%肝癌●慢性肝炎最终40%死于肝衰竭或肝癌●难度●慢性HBV感染难清除·婴幼儿期感染,免疫耐受性●HBVcccDNA难消失·cccDNA与肝细胞“共存亡”·只要cccDNA存在,复制不会停止·IFNα可能持续抑制复制慢性乙型肝炎治疗●IFNα500万单位3/周皮下至少6个月●抗病毒部分效应病例延长疗程能提高综合效应率●不推荐与拉米夫定联合治疗(同时、序贯)●对IFNα治疗不顺应的病例改用拉米夫定或其它措施慢性乙型肝炎IFNα治疗个体化长疗程IFNα治疗综合效应的月数●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●1-23-45-67-89-1011-1213-1415-1617-1819-20慢性乙型肝炎IFNα个体化长疗程治疗结束时效应(191例)慢性乙型肝炎IFNα治疗举例(267129易00)0369121824(月)2510010.01.00.11251007550IFNαIFNαeAgeAgHBVDNA(pg/ml)ALT(U/L)0.01G3S3治疗不顺应:原因和尝试办法每2个月测定病毒水平、HBeAg滴度●初期低效应(HBVDNA降低<1log)感染毒株对IFNα不灵敏●改为5MU,QD●改用LMV●过去YMDD变异,加用LMV2个月●改用PEG-IFNα●用至4个月停药,6个月后再5MU,QD治疗不顺应:原因和尝试办法●炎症活跃期HBVDNA持续下降ALT渐趋正常,但病毒效应停滞炎症(CTL、细胞因子)清除效应减弱●HBeAg不降,改IFNαQD●HBVDNA不降,加用LMV2-3个月●后期HBVDNA突然增高出现中和抗体●改用LMV●停药6个月后再用IFNα,QD改用PEG-IFNα联合治疗文献1●抗HBe(+)/HBVDNA(+)29例LMV0.15+IFNα6MU52周●治疗结束时·HBVDNA和ALT效应93%·肝组织学进步(HAI降低≧2)46%●随访52周时持续效应率14%TatulliI,etal.JHepatol2001;35:805●点评联合治疗文献2●HBeAg(+)多中心随机试验·LMV52周+IFNα24周76例·LMV52周75例●治疗结束时的综合(HBeAg/病毒/ALT)效应率·联合组35%(27/76)·LMV组19%(14/75)p=0.042●随访48周持续效应率·联合组33%(25/76)·LMV组15%(11/75)p=0.021BarbbaroG,etal.JHepatol,2001;35:406●点评联合治疗文献3序贯:LMV52周,第13周加IFNα24周SchalmSW,etal.Gut,2000;46:56275698262606861586513914123联合IFNаLMV脱落脱落52周N=19064周N=184226文献3SchalmSW,etal.Gut,2000;46:562点评文献3*设计不周;*病例脱落太多75698262606861586513914123联合IFNаLMV脱落脱落52周N=19064周N=184226AASLD指导意见2002IFNα和LMV联合治疗迄今尚无结论不推荐应用IFNα无效应改用LMV(南方医院感染内科)●HBeAg(+)慢性乙型肝炎IFNα治疗连续220例治疗结束时部分/无效应113例●病人意愿改用LMV治疗71例●疗程不一,回顾性分析IFNα无效应改用LMV●IFNα无效应改用LMV71例LMV1年治疗结束,综合效应46.5%发生YMDD变异2例●首用单一LMV治疗162例1年综合效应16.1%,YMDD8.6%●亚太单一LMVⅢ期临床试验143例1年综合效应16%,YMDD变异14%(LaiC,etal.NEnglJMed,1998;339:61)IFNα无效应改用LMV●LMV治疗12月综合效应33例●12(12-18)月治疗结束:18例随访12月时持续效应6例复发或再现12例●继续治疗12(9-17)月:8例随访12月时持续5例复发或再现3例●继续治疗24(20-26)月:7例随访6月时持续6,再现1IFNα无效应改用LMV●LMV治疗12月无效应38例治疗月数13-43个月,中位数23个月●增加综合效应4例●增加YMDD变异13例个体化●慢性乙型肝炎病人·病毒水平·免疫水平·药物敏感性·感染方式和年龄·性别年龄很不相同●日常临床工作中难有统一的治疗模式●按药物各自的特点选择应用在治疗中按出现的情况加用或换用IFNα·LMV各自的优势●干扰素α●血清HBe转换率相对较高●持续效应相对较稳定●拉米夫定●迅速强效的抗病毒效应●炎症迅速缓解个体化例(255896洪00)慢性乙型肝炎IFNα治疗举例(252435何OO)036903691215303691215(月)1001000100101500400300200LMVIFNαIFNαeAgeAbHBVDNA(pg/ml)ALT(U/L)IFNα抗体+IFNα抗体YIDD+---一些设想●短时先用LMV,掌握迅速降低病毒而炎症尚未明显缓解的时间差●利用LMV停药后反跳●IFNα疗程中病毒不降,加用LMV●LMV和IFNα同时联用LMV间歇停药●……………慢性乙型肝炎IFNα加短期LMV(门诊洪00)001.901.1202.302.602.902.1203.303.603.912341101001000HBVDNA(pg/ml)ALT(×ULN)7IFNаLMVHBeAg抗HBe+－+－+－+－+－－－－+－+慢性乙型肝炎IFNα加短期LMV(门诊庄00)15.012.510.07.55.02.5102.602.902.1203.303.603.91×1031×1041×1055×1051100200250HBV(×10X/ml)HBeAg(U/ml)ALT(×ULN)4.42.84.62502001504IFNаLMV同时联用,LMV间歇停药