子宫内膜增生

子宫内膜增厚妇产科副主任医师刘金艳2016英国皇家妇产科医师学院(RCOG)英国妇科内镜学会(BSGE）指南:子宫内膜增生的管理;加拿大妇产科协会(SOGC)2010年发布关于无症状的子宫内膜增厚的临床诊疗指南。目录子宫内膜增生概述(定义、临床表现、危险因素、发病特点、分类、转归、诊断与随访、治疗)无非典型子宫内膜增生的管理(治疗、随访)不典型子宫内膜增生的管理(治疗、随访)特殊人群激素补充治疗与子宫内膜增生乳腺癌辅助治疗药物应用人群与子宫内膜増生怀孕与子宫内膜增生定义子宫内膜增生是指子宫内膜腺体与间质比例相对正常增殖期比例升高,是一种不的增殖。其增生有轻重程度的不同。轻者只是正常腺体和间质有增生现象。重者有上皮细胞核异型性子宫内膜增生的分类:2014修订版的WHO分类根据是否存在细胞不典型性将子宫内膜增生分为2类:(I)无不典型性的子宫内膜增生(II)子宫内膜不典型增生。无孕激素拮抗的持续雌激素刺激(病因学角度)免疫抑制感染绝经过渡期月经过多女性子宫内膜增生高发:在无症状的围绝经期女性无非典型子宫内膜增生发生率<5%不典型子宫内膜增生发生率<1%围绝经期伴有异常子宫出血的女性人群中子宫内膜增生的发生率可上升至10%肥胖PCOS雌激素相关卵巢肿瘤颗粒细胞瘤雌激素补充治疗(ERT)长期应用他莫昔芬危险因素分型子宫内膜增生分型：无非典型子宫内膜增生不典型子宫内膜增生根据WHO2014分类无非典型增生在后续20年内发展成子宫内膜癌的风险<5%不典型增生进展成子宫内膜癌的风险高一项病例对照研究,分析了7947例诊断为不典型增生的患者随访20年結果显示4年累积癌变8%(95%C131-146)9年时累积癌变增至12.4%(95%C|3.0-20.8)19年时累积癌变27.5%(95P58.6-42.5)并非所有肥胖妇女或雌激素替代疗法妇女都有内膜增生，且内膜增生常表现为局灶性，其周围内膜并无增生现象，因此，除了雌激素长期刺激作用以外，还有子宫内膜局部因素。有人对内膜进行雌激素受体及酶的研究认为内膜增生可能与内膜受体有关。还有人提出“具有启动肿瘤潜力的细胞”的看法。故内膜增生除了全身性原因以外，可能内膜本身还存在一些局部因素。临床症状子宫内膜增生最普遍的临床表现是异常子宫出血,具体包括：月经过多经间期出血不规则出血HRT治疗期间不规则出血绝经后出血诊断经阴道超声(尤其推荐绝经前后女性)子宫内膜组织的病理检查宫腔镜检查(尤其门诊患者的病理组织无法获取或无法明确诊断时推荐)宫腔镜直视下内膜定位活检(普通内膜活检发现息肉或离散型局限性病灶情况下CT、MRI、生物标记物的诊断价值证据不充分,不推荐常规应用经阴道超声子宫内膜的测量是通过阴道超声所获得的子宫中线矢状切面的最大厚度。它是一个联合子宫内膜前层和后层的宽度所得的双层测量值。绝经后妇女正常子宫内膜厚度为5mm。无症状子宫内膜增厚定义为无出血的绝经后妇女超声发现子宫内膜厚度大于5mm。绝经后无症状子宫内膜增厚的妇女应该在个体化的基础上进行评估。临床医生在制定决策时必须考虑到子宫内膜癌的高危因素包括肥胖、多囊卵巢综合症和糖尿病等。强调对每一个无症状的子宫内膜厚度>5mm的患者进行研究是不恰当的。1.阴道超声不应该用于子宫内膜癌的筛查。2.无出血的绝经后妇女不应该常规进行子宫内膜取样3.子宫内膜厚度超过5mm可作为有出血的绝经后妇女子宫内膜取样的指征,不适于无症状的妇女。4.子宫内膜增厚的妇女如果超声有其他阳性的发现,例如血管形成增加,子宫内膜不均匀,颗粒状液体,子宫内膜厚度超过11mm,应该转诊到妇科医生进行进一步的检查。5.对于具有高危因素例如例如肥胖、高血压、晚绝经等的无症状子宫内膜增厚妇女的进一步检查的决定应该建立在个体化基础上。6.无症状的使用他莫昔芬的妇女,不应该采用常规的超声检查子宫内膜厚度。子宫内膜增生的病理诊断和分类诊断1.单纯性增生:间质和腺体同时增生,内膜明显增厚,可混有息内状组织,腺上皮细胞的形态与正常晩增殖期相似,无异型性改变。2.复杂性增生:局灶性腺体增生而不累及间质,内膜可增厚也可很薄。病变区腺体拥挤而有背靠背现象。间质明显减少腺上皮细胞无异型性改变。3.不典型增生:增生限于腺体,腺上皮细胞异型性是诊断的关键。病变呈局灶性或多灶性分布。病变区腺体增多,间质减少。腺上皮异型性表现为细胞排列的极向紊乱,细胞核大,不规则。不典型增生可分为三度(1)轻度不典型增生:腺上皮细胞异型性轾微,腺体轮廓稍不规则。(2)重度不典型增生:腺体轮廓明显不规则,腺上皮细胞异型性明显(3)中度不典型增生:病变程度界于以上二者之间。内膜增生的lSGP诊断和分类标准现已为国内外普遍采用单纯性增生单纯性增生：内膜腺体大小及形态不一，部分腺体呈囊性扩张，间质致密增生期子宫内膜单纯性增生单纯性增生单纯性增生：有囊性扩张的腺体，内衬扁平上皮，腺体数目增加，腺体与间质之比增大。轻度紊乱，间质减少不典型增生子宫内膜早期分泌期子宫内膜：腺上皮细胞出现明显的核下空泡，图像符合排卵后第二天子宫内膜表现。排卵后14日子宫内膜都呈现此种组织学形态。治疗子宫内膜增生的治疗应根据年龄,内膜增生的类型,对生育的要求等而有不同的处理治疗无非典型增生治疗（单纯性、复杂性增生）LNG-IUS(一线推荐)口服孕激素手术治疗不典型增生治疗无生育需求(子宫切除)有生育需求(一线推荐LNG-IUS;其他)无非子宫内膜典型增生的管理消除危险因素危险因素能够被消除的患者可以推荐随访观察疾病进展(子宫内膜活检为主)。但同时应告知患者相比随访观察如果采取药物(孕激素)治疗可以有更高的消退率(89-96%Vs74.2-819%)随访观察未见疾病消退以及有子宫异常出血的女性应采取药物治疗1)LNG-IUS(一线推荐)2)口服孕激素存在以下指征时,考虑手术治疗(子宫全切术)1)随访中进展为内膜不典型增生2)接受药物治疔12个月以上无组织学缓解3)孕激素治疗完成后再次出现内膜增生4)流血症状持续存在5)拒绝进行内膜随访或药物治疗注:不推荐应用子宫内膜消融术,因为这一治疗方式不能保证完全和持久的内膜消除,且术后继发的宫腔粘连可能影响后续的内膜组织学监测拒绝接受LNG-IUS治疗的病例可以选择连续口服孕激素（醋酸甲羟孕酊酮10~20mg/天或炔诺酊酮10~15mg/天)。不推荐周期性口服孕激素,因为与连续用药或LNG-IUS相比,这种用药方法诱导缓解的效果并不理想。子宫内膜增生的孕激素治疗临床上对子宫内膜增生尚无统一的内分泌治疗方案。对以以子宫内膜单纯性、复杂性和轻度不典型性曾生可采用孕激素周期性用药,如口服MPA8mg/d,每个月治疗20d;对于子宫内膜中、重度不典型性增生可采用大剂量孕激素连续用药,如口服MPA200~500mg/d,或醋酸甲地孕酮160~320mg/d,3个月后取子宫内膜组织复查病理结果决定进一步的治疗方案。子宫内膜增生的孕激素治疗一般中、重度子宫内膜不典型增生,孕激素治疗以3个月月为1个疗程,每完成1个疗程治疗均应刮取子宫内膜病检,根据内膜对药物反应情况,决定下一步治疗。若子宫内膜出现分泌反应或萎缩、无增生现象,提示内膜转化较好,可停药或再巩固治1个疗程;若治疗后子宫内膜增生虽有好转但并未完全恢复正常,可增加剂量重复治疗。若治疗后病变无好转而加重或发生癌变,改行手术治治疗。相比口服孕激素、LNG-IUS全身吸收少。副作用小口服孕激素可引起明显的不良反应,应用LNG-IUS宫内局部释放孕激素可减少全身系统对激素的吸收,同时不用考虑依从性,可以减少不良反应。LNG-IUS使用者子宫内膜局部孕激素浓度显著高于口服孕激素的女性相比口服孕激素、LNG-US应用于无非典型增生有效性更高对7项随机对照研究(n=766)进行meta分析显示，针对无非典型增生，LNG-IUS效果优于口服孕激素经3个月治疗，LNG-IUS消退率相比口服孕激素,OR=2.30,95%CI1.39-3.82经6个月治疗，LNG-IUS消退率相比口服孕激素,OR=3.16,95%C11.84-5.45相比口服孕激素、LNG-IUS应用于无非典型增生有效性更高对24项观察性研究(n=1001)进行meta分析显示针对复杂性增生,LNG-IUS(消退率92%)显著优于口服孕激素疗效(消退率66%),P=0.001相比口服孕激素、LNG-US应用于无典型型増生复发风险更低纳入219例复杂典型增生病例的队列研究LNG-IUS的复发率(14%)显著低于口服孕激素(30%)相比口服孕激素、LNG-US应用于无典型増生子宫切除风险更低Meta分析3项随机对照研究（n=362）,结果显示LNG-IUS子宫切除风险显著低于显著低于口服孕激素无非典型子宫内膜增生的治疗及随方计推荐不论采取LNG-IUS或口服孕激素治疗,都应持续至少6个月以上无生育需求女性,推荐LNG-IUS放置5年,以防止复发推荐每间隔6个月进行随访至少连续两次随访子宮内膜活检阴性才可终止随访如果女性阴道不规则出血复发预示子宫内膜增生有可能复发,需要再次就诊如果女性具有高复发危险因素如BMI235或采取口服孕激素治疗的女性,在连续两次随访子官内膜活检阴性后推荐长期随访每年一次随访行子宫内膜活检至少随访两年,直到连续阴性才可终止随访最佳的临床随访计划因缺乏相关数据尚不明确但是相关的观察性研究支持每6个月进行一次子官內膜活检直到连续两次阴性以确认疾病消退女性具有高复危险因素如BMI≥35或采取口服孕激素疗法的女性,在连续两次随访子宫内膜活阴性后推荐长期随访,每一次随访行子宮内膜活检。不典型增生的管理----无生有需求或无保留生育能力意愿的女性不典型子宫内膜增生因存在潜在恶性以及进展为癌的风险，推荐采取子宫全切手术进行子宫全切手术时，推荐采用腹腔镜手术，相比经腹手术住院时间短、术后疼痛轻、康复快术中内膜冰冻病理分析和常规淋巴结切除未见明确受益绝经后女性应在切除子宫的同时切除双侧输卵管和卵巢绝经前女性是否切除卵巢可进行个体化选择，应考虑对双侧输卵管采取预防性的切除，以降低后续发生卵巢恶性肿瘤的风险不推荐应用子宫内膜消融术，因为这一治疗方式不能保证完全和持久的内膜消除，且术后继发的宫腔粘连可能影响后续的内膜组织学监测不典型增生的管理一有生育需求或有保留生育能力意愿的女性对于希望保留生育功能的女性，充分告知子宫内膜不典型增生存在潜在恶性和进展为内膜癌的风险全面评估，除外子宫内膜浸润癌和可能合并存在的卵巢癌进行多学科会诊，结合组织学、影像学特征和肿瘤标志物表达情况，制定管理和随访方案首选治疗方案应为LNG-IUS，其次为口服孕激素一旦患者不再有保留生育力的意愿，应尽快进行手术切除子宫使用孕激素治疗可使非典型增生癌变风险降低5倍一项队列研究纳入242例子宫内膜非典型增生患者，根据是否应用孕激素214天分成两组，随访观察癌变情况。结果显示，有孕激素使用史(≥14天)的患者子宫内膜癌变风险相比未使用过或<14天的患者癌病风险降低5倍(20.5/1000/妇女年VS101.4/1000/妇女年)。相比口服孕激素、LNG-IUS应用不典型增生有效性更高对24项观察性研究(n=1001)进行meta分析显示，针对不典型增生,LNG-IUS(消退率90%)优于口服孕激素疗效(消退率69%)，p=0.03不典型增生的随访-----有生方需求或有保留生方能力意思的女性常规的监测随访内容主要是进行子宫内膜活检时间计划可以依据具体情况进行个体化的制定每隔3个月随访一次，直至获得连续2次阴性组织学结果对于无症状的、组织学证实缓解的病例，如果已经获得连续2次阴性结果，可以将随访间隔延长至6-12个月直到可以手术切除子宫为止特殊人群一一激素补充治疗与子宫内膜增生对于有子宫的女性，应避免使用系统的单雌激素HRT方案(即ERT)所有应用HRT的女性应立即任何阴道不规则出血事件对于HRT采取序贯用药方法的女性，发现有子宫内膜增生时如果有意愿继续进行HRT治疗，需要改变HRT治疗方案，应考虑联合使用LNG-IUS或采用连续联合用药的HRT方案，保证持续摄入孕激素来拮抗雌激素对于正在使用雌、孕激素联合连续用药方案的HRT女性，发现有子宫内膜增生时如果有意愿继续进行HRT治疗，需要对正在使用的HRT方案进行重新评估，在有限证据，上选择最佳孕激素剂量。建议考虑应用LNG-IUS替代口服孕激素，作为孕激素摄入来源单雌激素方案增加子宫内膜增生风险雌、孕激素连续联合方案可以有效降低子宫内膜增生风险雌、孕激素连续联合方案相比序贯疗法能够更有效降低子宫内膜增生风险序贯疗法转为连续用药能有效缓解子宫内膜增生特殊人群--乳腺癌辅助治疗物应用人群与子宫内膜増生他莫昔芬(1)作为选择性雌溦素受体调节剂可以通过拮抗雌激素受体抑制乳腺癌细胞增殖(2)对其他组织存在部分激动的作用,包括阴道和子宫(3)可能促进子宫肌瘤、子官内膜息息肉和子宫内膜增生的发展,增加子宫内膜癌风险。风险增加与剂量和治疗时间相关芳香化酶抑制剂(1)可抑制周围组织的雌激素综合体的产生(2)与他莫昔芬的肿瘤抑制效果相似(3)系统综述分析未发现该类药物增加子宫内膜病理变化或阴道出血的风险乳腺癌辅助治疗药物应用人群子官內膜增生的管理告知患者使用他莫昔芬可增加子官內膜增生和癌变风险;应重视任何不规则阴道出血告知应用芳香化酶抑制剂(如阿那曲唑、依西美坦、来曲唑等)的女性服用此类药物是否会增加子宫内膜增生和癌变风险尚且未知有证据显示LNG-IUS能够降低他莫昔芬使用者子宫内膜增生风险,并能够预防该类人群子官内膜息肉的形成。但是LNG-IUS对于乳腺癌复发风险尚不明确,不推荐常规使用。他莫昔芬的使用需结合子宫内膜的病理情况,同时参考肿瘤学专家意见特殊人群--计划怀孕与子宫内膜增生妊娠前应至少有一次子官内膜活检结果为阴性提示疾病消退患有子宫内膜增生女性怀孕前应咨询生殖医学专家,了解最佳妊娠方式后续评估和适宜的治疗辅助生殖可提高活产率,且相比自然受孕可能在一定程度上预防子官内膜增生复发辅助生殖前应保证子宫内膜增生消退,从而提高着床率和临床妊娠率有生育要求的子宮内膜增増生病例管理在开始尝试受孕之前,至少应该有一次组织学评价证实了疾病的缓解。建议到生殖医学专家处咨询,了解尝试怀孕的相关事项、未来的评估内容以及必要的治疗等。推荐借助辅助生殖技术,因为与自然受孕相比,它可以提高活产率,并且可以避免子宫内膜增生的复发。在开始进行辅助生殖之前,一定要确定内膜増生已经缓解因为只有这样才能保证较高的胚胎着床率和妊娠率。SOGC指南:无症状的子宫内膜增生1.月道超声不应该用于子宫内膜癌的旆查。2无出血的绝经后妇女不应该常规进行子宫内膜取样3.子宮内膜厚度超过4-5mm可作作为有出血的绝经后妇女子宫内膜取样的指征,不适用于无症状的如女。4.子宫内膜增厚的妇女如果超声有其他阳性的发现,例例如血管形成増加,子宮内膜不均匀,颗粒状流体,子宫内膜厚度超过11mm,应该转诊到妇科医生进行进一步的检查。5.对于具有高危因素例如例如肥胖、高血压、晚绝经等的无症状子宫内膜増厚妇女的进一步检查的决定应该建立在个体化基础上。6.无症状的使用他莫昔芬的如女,不应该米用常规的超声检查子宫内膜厚度。7.并不是所有的无症状的子宮内膜息肉的绝经后妇女都需要手术超声发现的无症状息肉的妇女应该根据息内的大小、年龄和其他危险因素进行是否干预的筛查。目前的超声文献建议绝经后无症状子宮内膜增厚在8-11mm不属于异常谢谢大家！