获得性血友病201003

null概要概要获得性FVIII抑制物 危险因素与临床表现 急性出血的处理 旁路治疗 – 作用机理 抑制物的长期清除获得性FVIII抑制物获得性FVIII抑制物针对凝血因子FVIII的最常见的自身抗体 年发病率: 1:1－4 /百万 出血: 以紫癜和软组织出血多见，关节腔出血较少见。严重者有 肌肉出血、血尿、 龈血、胃肠道出 血腹膜后血肿甚 至颅内出血。 血小板受累少见。获得性FVIII抑制物获得性FVIII抑制物对215例获得性血友病患者的调查显示 年龄: 多数 >50岁，呈双峰分布 性别: 男女发病机会均等 既往无出血性病史和家族史 较大的出血: 87% 直接或间接导致死亡: 22%Green & Lechner. Thromb Haemost 1981;45:200-3FVIII抑制物FVIII抑制物抗C2抗体通过阻止FVIII与磷脂及VWF的结合点而影响凝血酶对FVIII的激活 针对A2和A3的抗体则干扰FVIII与FX和FIXa的相互作用 Main epitopes: allo-antibodies : A2, A3, C2; auto-antibodies: A2 or C2FIX bindingA2A3C2A3FVIII抑制物FVIII抑制物大多数同种抗体的浓度与FVIII的灭活呈线性关系，呈时间依赖性，且不会自行消失。 自身抗体的特点 非补体结合，与FVIII的灭活呈非线性关系 多属于IgG家系（IgG1、IgG4）型免疫球蛋白 有时间和温度依赖FVIII抑制物FVIII抑制物自身抗体的特点是 非补体结合，与FVIII的灭活呈非线性关系； 多属于IgG家系（IgG1、IgG4）型免疫球蛋白； 有时间和温度依赖 Main epitopes: allo-antibodies : A2, A3, C2; auto-antibodies: A2 or C2FIX bindingA2A3C2A3临床特征临床特征约50％找不到原发病 自身免疫疾病（ 17～18％ ） SLE、类风湿关节炎最常见，其他可见于多发性硬化、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、肺出血肾炎综合征、重症肌无力、Graves病、自身免疫性甲状腺功能减退、抗磷脂抗体综合征 恶性肿瘤或癌前病变 实体瘤如前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、胃癌、胆管癌、头颈癌、宫颈癌、乳腺癌、黑色素瘤、肾癌，但不局限于某些类型 肿瘤切除有助于抗体的清除临床特征临床特征产后妇女 常见于第一次分娩后，极少发生于孕期，可导致产后严重出血 病程长短不一，但多于12～18个月后患者体内抑制物自发消失 母体在妊娠期产生的自身抗体可经胎盘传递引起新生儿出血 预后较好，据报道治愈率97％以上 血液系统恶性病变 最常见于慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、红白血病 临床特征临床特征炎症性肠病 溃疡性结肠炎 药物相关性 青霉素及其衍生物、磺胺类抗生素、苯妥英钠、氯霉素、甲基多巴、某些抗精神病药、干扰素α、氟达拉滨、左旋多巴、氯吡格雷、紫杉醇 某些皮肤病 天庖疮、银屑病、大庖性表皮松解症抑制物的诊断抑制物的诊断非血友病人 – 临床有出血表现或不能解释的APTT延长 APTT纠正试验 (随孵育时间呈进行性下降 ) 可被纠正：因子缺乏 不被纠正：抑制物 FVIII、FIX因子活性测定 抑制物滴度检测 排除其他导致APTT延长的特殊类型的抑制物（爬虫酶时间、鱼精蛋白中和试验、抗Xa活性、狼疮抗凝物、抗磷脂抗体 ）抑制物检测 抑制物检测 Bethesda Unit ( 抑制物滴度 ) 一份稀释的受检血浆 + 一份正常血浆在 37oC混合孵育 2 hr  检测剩余的FVIII活性 1BU ＝ 灭活50% FVIII:C的量 抑制物的滴度 = 1/患者血浆稀释倍数 如; 检测1/50 稀释的灭活50% FVIII:C因子活性, 其原血浆的抑制物滴度 = 50 BU治 疗治 疗1.治疗原发病，1/3患者抗体自行消失 2.早期控制出血及治疗其并发症 3.消除抗体 长期免疫治疗的目的是防止免疫记忆反应，抑制抗体进一步生成。 治疗应考虑到抗体的滴度、患者免疫反应的类型、出血程度和FVIII浓度。 治疗: 控制出血治疗: 控制出血轻度出血 制动、加压包扎、避免肌肉注射; 抗纤溶药物; DDAVP（0.3μg/kg，qd,iH，×3～5天 ）; FVIII制剂 (与血友病A抑制物不同，自发获得性因子Ⅷ抑制物阳性患者接触FⅧ不会诱发抑制物的产生) 重度出血 大剂量人源化FVIII 猪FVIII 可监测 FVIII 活性 副反应: 过敏反应 及轻度的血小板减少 旁路治疗旁路治疗 1. 凝血酶原复合物 (PCC)旁路治疗 1. 凝血酶原复合物 (PCC)含有FIX, FII, FX, FVII + 促凝物质 (磷脂) 从人血浆中提取 – 未经病毒灭活 血栓形成 – 避免同时使用抗纤溶药物 剂量：50－100 U/kg /12-24 h (不超过200 U /kg /24h) 成功率: 64-95%旁路治疗 2. rFVIIa旁路治疗 2. rFVIIa rFVIIa: 90~120 µg/kg q2h 半衰期短 (2.5-3h) 成功率: 85-100% 基因重组，不含人体蛋白，不存在病毒感染的危险 可安全地同时使用抗纤溶药物rFVIIa: 已批准的适应症rFVIIa: 已批准的适应症遗传性和获得性血友病 A & B 北美, 欧盟, 澳洲, 日本, 中国等 遗传性血小板 GPIIb-IIIa 缺乏/缺陷) 仅在欧盟 遗传性FVII缺乏症 仅在欧盟治疗 : 抑制物的清除治疗 : 抑制物的清除约1/3 的病人可能自发性缓解 (平均 14－31 months) 但致残率 / 死亡率较高 免疫抑制疗法*1 not randomized – herpetic infection Responders have lower inhibitor titerGreen D et al Thromb Haemost 1993;70:753-7治疗 : 抑制物的清除治疗 : 抑制物的清除免疫抑制疗法 约1/3患者单用皮质激素有效，平均需16天。推荐剂量为1mg/kg/d。 激素无效者可给予细胞毒药物，如CTX单用或与皮质激素联用。CTX推荐剂量为1～2mg/kg/d，至少治疗5周。平均起效6~12周。 联合用药对抑制物清除的效果要好于单用激素，但存在白细胞数降低带来感染的风险。欧洲获得性血友病登记处的分析显示免疫抑制治疗相关的感染是导致获得性血友病患者死亡的首要病因。 老年患者CTX减量使用（50mg/天×3～4周），育龄妇女忌用。治疗 : 抑制物的清除治疗 : 抑制物的清除其他免疫抑制/调节疗法 Azathioprime（100～200mg/d或2mg/kg/d） Cyclosporine(200～300mg/d ) (Brox AG et al. Am J Hematol 1998; 57:87-8) Rituximab (anti-CD20) (Stasi R et al, Blood 2004;103:4424-8) 375mg/M2/wk x4 10 patients 8 (4-96 BU) CR; 2 (>100 BU) PR – 增加脉冲用法的 pred, CR 3 relapse – CR with re-treatment 抗体的清除 (免疫吸附, 血浆置换) 继以 FVIII 治疗获得性血友病的治疗推荐(ISTH) 获得性血友病的治疗方法推荐(ISTH) Ⅰ 止血 A 如滴度<5BU，试用DDAVP和人浓缩FVIII制剂，提升血浆FVIII水平30～50％。若患者有严重出血FVIII首剂用量100U/kg。 B 如滴度>5BU，用rVIIa 90~120ug/kg iv，q3h，观察临床反应。效果不佳者可考虑用FEIBA，75～100U/kg iv，q8~12h；或大剂量的rVIIa 270ug/kg，随后改为90~120ug/kg，q3h。 C 如患者对旁路治疗无效，试血浆置换或葡萄球菌蛋白A层析柱免疫吸附，继以FVIII替代疗法。获得性血友病的治疗方法推荐(ISTH) 获得性血友病的治疗方法推荐(ISTH) Ⅱ 消除抗体 A 如果抑制物的产生与分娩或使用可疑药物有关，检测滴度并观察4～8周。 B 若否，用利妥昔单抗（美罗华）治疗，375mg/m2 qw×4，检测滴度。如滴度在4周内没有下降，开始口服泼尼松1mg/kg和环磷酰胺100mg/d。 C 如上述治疗无效，考虑其他免疫抑制剂包括霉酚酸酯、环孢素A、硫唑嘌呤、长春新碱和2-氯脱氧腺苷。或大剂量IVIg，2g/kg，×2～5d。小 结小 结获得性血友病是一种罕见的、具有高死亡率且容易误诊、漏诊的疾病，由于早期治疗可及时止血、消除抗体及挽救生命，故应提高对本病的认识，进一步开展多中心的随机的临床试验以便更好地评估和选择新的、有效的治疗方法。Thank you!Thank you!