多巴胺受体激动剂－早期帕金森病治疗的合理选择

null多巴胺受体激动剂－早期帕金森病的合理选择多巴胺受体激动剂－早期帕金森病的合理选择多巴胺受体激动剂分类多巴胺受体激动剂分类A :麦角衍生物制剂 1.溴隐亭（溴麦角环肽） 2.甲黄酸麦角腈 3.麦角乙脲 4.培高利特（协良行） 5.Cabergollne,Cahaser/DostinernullB :非麦角类衍生物制剂 1.阿普吗啡 2.吡贝地尔（泰舒达） 3.米拉帕 4.Ropinirole 5.Tallpexele 6.Tergurldde 多巴胺受体分类多巴胺受体分类—多巴胺受体－鸟核苷酸结合蛋白（G蛋白）偶联受体(G P C R ) —药理学和生物学分类：（传统分类） D1受体－兴奋腺苷酸环化酶活性 D2受体－抑制腺苷酸环化酶活性 —基因克隆技术分类 D1类受体－D1、D5受体 D2类受体－D2、D3、D4受体多巴胺受体在脑内的分布多巴胺受体在脑内的分布多巴胺受体激动剂对受体作用的比较多巴胺受体激动剂对受体作用的比较目前国内应用抗帕金森病药物的情况目前国内应用抗帕金森病药物的情况溴隐亭(1974年应用于临床)溴隐亭(1974年应用于临床)激动D2 受体，抑制 D1受体 每片剂量2.5mg 起效快，作用时间较L-dopa长 开始小剂量激动D2受体，抑制D1受体 服用：0.625mg(1/4片)每日一次 缓慢递增，每1－2周加量一次 一般有效剂量：3.75－15mg/日，最大剂量<30mg/日 对僵直、少动效果好于震颤溴隐亭溴隐亭早期单用治疗PD,第1－2年内效果良好,3年以后疗效开始减退,一般能维持5年 大剂量（>20mg/日）时，疗效不如小剂量（剂量过大可以同时激动D2，抑制D1受体小剂量仅激动D2受体，抑制D1受体较轻） 严重心脏病、胃溃疡、周围血管病和重症精神病者－慎用 常用副作用：恶心、呕吐、食欲减退、体位性低血压、精神症状（幻觉、妄想）、头晕、头痛、嗜睡及下肢水肿等培高利特（1981年应用于临床）培高利特（1981年应用于临床）唯一有效的D1、D2受体激动剂 剂量：乳白色每片50mg,淡绿色每片250 mg,粉红色每片1000mg 激动作用较溴隐亭强十倍，维持作用时间长四倍疗效优于溴隐亭 开始小剂量服用：0.0125mg(1/4片)，每日一次 逐渐递增，每3－7天加量一次 培高利特培高利特一般有效加量0.15－0.3mg/日，最大剂量<3-5mg/日 对震颤、僵直和少动均有效 怀孕、妊娠和哺乳期妇女－慎用 常见副作用：恶心、呕吐食欲减退、体位性低血压、失眠或嗜睡，心律紊乱和精神症状（幻觉和妄想）等等 副作用基本同溴隐亭相似，但程度较轻，患者易于耐受吡贝地尔（泰舒达）吡贝地尔（泰舒达）选择性D2 、D3受体激动剂(D2>D3>D4) 缓释片，每片剂量50mg,作用可维持20小时 开始服用50mg,每日一次，每周加服一片 一般有效剂量：150mg--200mg/日，最大剂量<250mg 与L-dopa合用时，50mg/日＝ L-dopa 250mg,吡贝地尔每日维持量：50mg--150mg/日吡贝地尔（泰舒达）吡贝地尔（泰舒达）能提高注意力和警觉性 对缓解震颤优于僵直和少动 可以改善PD 精神症状 妊娠妇女－慎用，心衰、心梗者－禁用 常见副作用：恶心、呕吐、食欲减退和腹胀，嗜睡、体位性低血压多巴胺受体激动剂的优点多巴胺受体激动剂的优点起效较快，在纹状体内作用时间较L-dopa长 在体内不需要转化而直接发挥作用 在肠道吸收不与蛋白质或氨基酸发生竞争作用 可直接通过血脑屏障 选择性作用于多巴胺受体 不依赖于触突末端储存的DA释放而缓解血浆浓度的波动 大剂量、少次给药方式比小剂量、多次给药方式效果好多巴胺受体激动剂的优点多巴胺受体激动剂的优点早期单用可以延缓或推迟L-dopa的应用，延长PD治疗总有效期 与L-dopa合用时，可以减少 L-dopa的用量，预防和缓解长期服用 L-dopa所引起的运动障碍 具有神经元的保护作用 1、抑制兴奋性氨基酸和自由基的过度释放 2、减少可引起氧化应激反应的L-dopa需求量 3、刺激DA受体，DA的合成和代谢 4、抑制脂质过氧化反应 多巴胺受体激动剂的缺点多巴胺受体激动剂的缺点单独应用时，疗效不如L-dopa明显 对药物的反应存在个体差异 某些药物副作用较多－精神症状（幻觉和妄想）、体位性低血压等较常见 有加重认知障碍的可能性 多数药物未进“公疗”，价格昂贵 注：大约有20－30患者疗效可以维持两年以上帕金森病的治疗帕金森病的治疗目前尚未发现能治愈PD的有效方法，所以延缓疾病的进展是当今治疗的主要目的 治疗原则是疾病不同的时期采用的治疗原则各异 1、PD临床前期（一般可持续10-15年）（又称功能代偿期）－非药物疗法 2、PD临床期（又称功能失代偿期）－药物治疗 任何药物干预治疗的目的：任何药物干预治疗的目的：1. 补充或促进脑内DA的合成和释放（L-dopa和DA受体激动剂），减慢或缓解脑内DA的降解（酶的抑制剂） 2、PD药物治疗－早期或晚期开始？取决于发病年龄、脑认知状态和生活质量，目前多数人主张早期应用药物质量－脑保护剂 3、脑保护剂－VitC、VitE、司来吉林、DA受体激动剂、神经节苷脂、神经营养因子(GDNF)、N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA受体激动剂和兴奋氨基酸受体抑制剂（拉莫三嗪）国际标准帕金森病治疗国际标准帕金森病治疗方案治疗效果治疗效果帕金森氏病的手术治疗帕金森氏病的手术治疗帕金森手术疗法的发展史帕金森手术疗法的发展史1817年（英）James B.Parkison首先描述震颤麻痹。并发现该症状在对侧脑出血后消失。 早期手术以锥体束为靶区：切除皮层运动区、运动前区、内囊后肢、大脑脚、脊髓前角—震颤的消失，偏瘫的出现。 1941年创立了PD的锥体外系手术，技术粗糙，死亡率达15% 1960年苍白球腹后部切开术，对震颤、僵直和行动迟缓的全面治疗作用。 90年代帕金森手术疗法的复兴左旋多巴衰竭综合征（L—Dopa Failure syndrome .LDFS)左旋多巴衰竭综合征（L—Dopa Failure syndrome .LDFS)异动症 动作不能 “关”状态的进展性延长移植手术移植手术自体肾上腺髓质移植 胎脑移植手术疗法手术疗法 1992年苍白球腹后部切开术（PVP），消除改善震颤、僵直和LDFS，且能改善运动减少症。手术治疗适应症手术治疗适应症手术类型 震颤 僵直 行动迟缓 异动症 步态 僵住 苍白球切开术 +/++ +/++ + + + + + + 丘脑切开术 + + +/++ - +/+ + - - 丘脑深部电刺激 ++ + - + - - 胎脑移植 ？ ？ ？ ？ ？ ？ 影响PVP手术效果的因素影响PVP手术效果的因素适应症的掌握 病情的严重程度 准确毁损靶点的技术和能力 术后的药物治疗（手术和药物的协同治疗是治疗PD的基本原则）手术的并发症和禁忌症手术的并发症和禁忌症视野缺损，轻度偏瘫，颅内出血、感染，手术无效，构音、认知障碍（丘脑切开术）。 帕金森叠加综合征，高血压，心脏病，相对禁忌症。初步结论：初步结论：手术治疗是一种非多巴胺能的代偿机制，并不能完全取代PD的药物疗法，二者能发挥协同作用。 丘脑切开术对消除震颤及肌强直疗效显著。 PVP与多巴胺补偿疗法结合，治疗动作不能。 LDFS只能用PVP才能有效控制。null