抗CCP抗体与类风湿关节炎肺间质性病变相关性的临床研究

抗CCP抗体与类风湿关节炎肺间质性病变相关性的临床研究　　【摘要】目的：探讨抗环瓜氨酸肽(抗CCP)抗体与类风湿关节炎患者合并肺间质性病变的相关性。方法：选取75例RA患者，所有患者均行胸部HRCT检查，对肺间质性病变进行半定量评分;采用酶联免疫吸附法测定抗CCP抗体(阴性参考区间为0～5RU・mL-1)，按照其定性结果进行分组。观察抗CCP抗体阴性组及阳性组间肺间质性病变的评分有无差异。结果：抗CCP抗体阳性组与阴性组比较，各影像学现出现的频次差异无统计学意义(P>0.05);但抗CCP抗体与弥漫性肺间质性病变间有相关趋势(P=0.061)。抗CCP抗体阳性组肺间质性病变的半定量评分高于阴性组(平均秩序为40.43和28.30，P<0.05)。结论：抗CCP抗体与类风湿关节炎肺间质性病变相关，抗体阳性者病变较阴性者重。　　【关键词】关节炎，类风湿;抗CCP抗体;肺间质性病变;HRCT;半定量评分　　类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是一种以关节慢性炎症为主的自身免疫性疾病，如不早期诊治，可导致关节不可逆的破坏，最终造成关节畸形，严重影响患者生活质量。此外，RA尚可继发诸多关节外表现，如血管炎、肺间质性病变(interstitiallungdisease，ILD)等。ILD是RA最为常见，且为主要致死原因的关节外表现。结缔组织病所致ILD的病理分型、临床症状及影像学表现与特发性ILD一致，临床上主要表现为渐进性劳力性气促，弥散及通气功能障碍，低氧血症，最终发展为呼吸衰竭而致死亡。影像学上，早期HRCT检查可见局限性结节、索条影;或表现为弥漫性磨玻璃影，随病情进展可发展为网格及蜂窝状改变。抗CCP抗体是RA的特异性自身抗体，被广泛应用于RA的诊断，并被认为与骨质破坏有关。但该抗体与RA是否有关，目前尚缺乏足够的、量化的研究。本研究主要通过临床统计方法从影像学表现及半定量评分两个方面探讨抗CCP抗体与RA患者ILD的关系。　　1临床资料　　1.1一般资料选取2014年4月至2014年9月在解放军第二O二医院中医风湿免疫科住院的RA患者75例，男17例，女58例;年龄28～86岁，中位数61岁;病程最短1个月，最长30余年，部分病程缺乏具体年数，无法确定病程平均值。　　1.2诊断标准按照1987年或2009年美国风湿病学会(ACR)修订的RA诊断标准。　　1.3纳入标准①符合上述诊断标准;②合并ILD。　　1.4排除标准①合并干燥综合征、系统性红斑狼疮等其他结缔组织病者;②病原体或其他原因导致的ILD患者。　　2方法　　2.1研究方法对所有患者行胸部HRCT检查，参照相关研究的评分标准[1]对肺间质改变进行评分，对影像的判读由2名医生共同完成，出现分歧时商议确定。见表1。采用酶联免疫吸附法测定抗CCP抗体(阴性参考区间为0～5RU・mL-1)，按照其定性结果进行分组;观察抗CCP抗体阴性组及阳性组ILD的评分有无差异。　　2.2统计学方法采用SPSS17.0软件进行统计分析。计数资料采用χ2检验，评分资料采用Mann-WhitneyU非参数检验。以P<0.05为差异有统计学意义。　　3结果　　两组间各影像学表现出现的频次比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2;但抗CCP抗体阳性组评分的平均秩序为40.43，大于阴性组的28.30，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。表明抗CCP抗体阳性组肺间质受累较阴性组重，且抗CCP抗体与弥漫性ILD(磨玻璃、网格、蜂窝)间有相关趋势(P=0.061)，见表4。　　4讨论　　抗CCP抗体为RA的特异性自身抗体，被广泛应用于RA的诊断[2-3]。近年来，有研究发现，该抗体和RA患者ILD的发生率有关[4]，但缺乏更加量化的研究。本研究参照相关研究的评分标准[1]，对RA的ILD进行半定量评分，观察其与抗CCP抗体的相关性，共收录了75例RA患者，其中抗CCP抗体阳性者60例(80%)，研究发现，抗CCP抗体与ILD的半定量评分相关，且与ESR、CRP等炎性指标无关，和相关文献报道一致[1，4-5]。这提示抗CCP抗体对ILD的影响与RA的总体病情活动无关，可能与该抗体所介导的特定免疫反应有关。诸多炎症介质如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)均参与了肺间质纤维化的病理过程[6]。而文献报道，抗CCP抗体可直接刺激单核细胞，使其分泌TNF-α及核转录因子-κB(NF-κB)[7]，该抗体阳性者外周血中TGF-β亦高于阴性者[8]。这些研究均提示，抗CCP抗体可能通过炎性介质参与RA患者的ILD。　　ILD为RA的重要关节外表现，国内有文献报道其与患者的年龄及病程相关，而与性别无关[9]，但国外有报道男性较女性高发[10]。本研究结果显示，RA的ILD与性别无关，而与患者的年龄有关，这与国内的报道相符，至于性别方面与国外报道不符，可能由于种族差异所致。另外，本研究未显示其与病程具有相关性，可能是由于本样本中病程缺乏具体年数，与只能采用时间段划分的方式有关。本研究还发现，接近一半的ILD患者无呼吸系统临床表现，与相关报道一致[11]，且ILD患者的影像学表现与呼吸系统症状无关，提示应对RA患者，尤其是抗CCP抗体阳性者进行早期胸部CT检查以明确肺间质受累情况。2002年，美国胸科学会和欧洲呼吸学会共同公布了新的ILD的病理分类法[12]，并根据临床发病率，排列如下：特发性肺纤维化(IPF)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、隐源性机化性肺炎(COP)、急性间质性肺炎(AIP)、呼吸性细支气管炎并间质性肺病(RB-ILD)、脱屑性间质性肺炎(DIP)和淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)。有研究表明，激素及免疫抑制剂对病理类型表现为NSIP者效果明显，而对既往分类中的寻常型ILD效果欠佳[13]。本研究回顾性观察激素及免疫抑制剂对RA-ILD患者的疗效，结果显示，ILD的早期阶段(包括纤维化早期)其病变仍可逆转，但有少数患者虽经足量、联合的治疗，肺间质改变仍无好转，这可能与患者ILD的病理类型有关。近年来，有文献报道RA的发病和吸烟有关[14]，因此，本研究还观察了抗CCP抗体与吸烟的关系，结果显示二者无关，这可能是因为吸烟对抗CCP抗体的影响与基因多态性有关[15]。　　本研究样本量有限，以致个别分组频数较小，可能对统计结果有一定影响;对ILD的半定量评分亦受到主观因素的影响;此外，本研究中，抗CCP抗体和RF的阳性率间存在相关性，提示RF也可能与ILD的半定量评分相关;由于有关资料的缺乏，也未能对ILD的病理分类进行进一步的研究。在今后的科研工作中，可以不断扩充样本含量、采用计算机软件对ILD进行更加客观、精确的评分，并且争取完善ILD病理分类方面的研究。　　5　　[1]李睿，李春平，郭丹丹，等.类风湿性关节炎肺部病变的HRCT表现和吸烟的相关性研究[J].临床放射学杂志，2012，31(10)：1415-1419.　　[2]葛瑶，刘健，张皖东，等.抗环瓜氨酸肽抗体在类风湿关节炎患者中的表达及其药物干预研究近况[J].风湿病与关节炎，2014，3(3)：63-67.　　[3]孙韬，熊峰，王春霞.抗瓜氨酸蛋白抗体诊断类风湿关节炎的研究进展[J].风湿病与关节炎，2014，3(5)：76-80.　　[4]陈琳，姜国平，樊智清，等.抗环瓜氨酸抗体大样本检测及其在类风湿性关节炎的临床意义[J].中国免疫学杂志，2006，22(5)：487-488.　　[5]GengY，ZhouW，ZhangZL.Acomparativestudyonthediversityofclinicalfeaturesbetweenthesero-negativeandsero-positiverheumatoidarthritispatients[J].RheumatolInt，2012，32(12)：3897-3901.　　[6]叶任高，陆再英.内科学[M].6版.北京：人民卫生出版社，2004：92-93.　　[7]LuMC，LaiNS，YuHC，etal.Anti-citrullinatedproteinantibodiesbindsurface-expressedcitrullinatedGrp78onmonocyte/macrophagesandstimulatetumornecrosisfactoralphaproduction[J].ArthritisRheum，2010，62(5)：1213-1223.　　[8]李鸿斌，铁宁，贾永峰，等.类风湿关节炎患者滑膜抗环瓜氨酸肽表位表达与Thl7/调节性T细胞的失衡和滑膜炎症的相关性分析[J].中华风湿病学杂志，2012，16(4)：224-228.　　[9]赵颖，李菁，吴庆军，等.类风湿关节炎相关肺间质病变的危险因素、临床和影像学特点[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2012，6(3)：198-203.　　[10]BongartzT，NanniniC，Medina-VelasquezYF，etal.Incidenceandmortalityofinterstitiallungdiseaseinrheumatoidarthritis：apopulation-basedstudy[J].ArthritisRheum，2010，62(6)：1583-1591.　　[11]MohdNoorN，MohdShahrirMS，ShahidMS，etal.Clinicalandhighresolutioncomputedtomographycharacteristicsofpatientswithrheumatoidarthritislungdisease[J].IntJRheumDis，2009，12(2)：136-144.　　[12]陈起航.特发性间质性肺炎的HRCT诊断及新分类法解读[J].放射学实践，2014，29(1)：40-44.　　[13]BiedererJ，SchnabelA，MuhleC，etal.CorrelationbetweenHRCTfindings，pulmonaryfunctiontestsandbronchoalveolarlavagecytologyininterstitiallungdiseaseassociatedwithrheumatoidarthritis[J].EurRadiol，2004，14(2)：272-280.　　[14]SugiyamaD，NishimuraK，TamakiK，etal.Impactofsmokingasariskfactorfordevelopingrheumatoidarthritis：ameta-analysisofobservationalstudies[J].AnnRheumDis，2010，69(1)：70-81.　　[15]Linn-RaskerSP，vanderHelm-vanMilAH，vanGaalenFA，etal.Smokingisariskfactorforanti-CCPantibodiesonlyinrheumatoidarthritispatientswhocarryHLA-DRB1sharedepitopealleles[J].AnnRheumDis，2006，65(3)：366-371.