经肝动脉加温化疗肝恶性肿瘤的临床应用

经肝动脉加温化疗肝恶性肿瘤的临床应用　　摘要目的：探讨经肝动脉加温化疗肝恶性肿瘤的价值。方法：肝恶性肿瘤50例，经肝动脉加温化疗150次。灌注温度43～45C，流速20～50mL/rnin，总量600～1000mL，时间30～60min。化疗药物(5-Fu0.75～1.og、MMC12～20mg、DDP60～80mg)3药联用。结果：经>2次治疗，随访6～48个月，资料完整50例。近期有效率88.7%(CR4例，PR41例，NC5例)，术中患者均有不同程度的心窝部灼热感、全身发热及出汗等，术后不良反应与常温法相近。结论：通过导管将热疗与化疗相结合的方法治疗肝恶性肿瘤疗效肯定，且没有严重不良反应。　　关键词肝肿瘤;热疗;化学疗法;临床分析　　动物实验结果显示，化疗与加温通过肝动脉导管结合能够有效治疗肝恶性肿瘤。2010年1月-2014年4月收治肝恶性肿瘤患者50例，对其行肝动脉导管加温化疗150次，取得了较满意的疗效，现报告如下。　　资料与方法　　2010年1月-2014年4月收治肝恶性肿瘤患者50例，男41例，女9例，年龄36～76岁。依据全国肝癌防治研究会制定的诊断标准，所有患者均确诊为肝恶性肿瘤。原发性肝癌47例，AFP>400mg/L25例，AFP阴性中9例经手术病理证实，肝穿刺活检证实6例，余10例结合影像学及临床经过证实。大体分型：单结节2例，多结节8例，巨块23例，浸润型17例。肿瘤直径<5cm5例、>5cm28例、>15cm17例。合并门脉主干瘤栓10例，黄疽5例，腹水11例。肝转移癌7例，来源于胃癌3例，胰腺癌3例，结肠癌5例，肺癌2例。　　方法：肝动脉造影后将导管置于靶动脉，接上药泵作灌注。加温灌注，灌注：药液的温度43～45℃，流速20～50mL/min，总液量600～1000mL，时间30～50min，化疗药物5-Fu0.75～1.0g、MMC12～20mg、DDP60～80mg，3种药物联合使用。重复治疗45～150d后。灌注开始前先测心率、体温、呼吸，灌注开始后每隔5min测1次，直至结束。随时询问术中患者的感觉，如主诉心窝灼热及出汗、发热不适症状时，可调节灌注速度。　　观察指标：检查术后患者的肝功、肾功、血常规及AFP，并复查CT，随访观察者采用B超。通过比较治疗后3～6个月CT结果与治疗前CT结果来判断肿瘤缩小率。　　结果　　近期疗效：所有患者均进行了>2次治疗，随访6～48个月。按照临床分期可包括I期3例、Ⅱ期32例、Ⅲ期l5例，肿瘤消退2例(B超随访肿块消失、血管造影无肿瘤血管及肿瘤染色)。肿瘤缩小率>50%23例，有效率12%。3例胆管癌患者经2次单纯加温化疗后，黄疸指数降低，肝功能改善，病理组织可观察到>90%的癌细胞已经坏死。　　术中、后不良反应：加温化疗方案实施过程中引发的消化道反应、骨髓抑制以及栓塞后综合征的发生率与常温法基本相同，无严重不良反应。本组50例，单纯肝动脉加温化疗19次，同时追加碘油栓塞135次。治疗开始后5～10min，所有患者均发生不同程度的心窝部灼热感，全身发热及出汗等，与术前相比，体温略微升高，升高幅度≤0.5℃。灌注时患者的心率、呼吸并无明显变化。SCPT、SCOT及AKP在术后3―5d轻中度升高，通常情况下7～15rl恢复至术前水平。黄疸指数无明显变化.除了7例严重肝功能损害者之外，患者的肌酐、尿素氮无明显改变。　　讨论　　加温器与输液泵HCC-3000I类B型，经过200多次临床应用实践证明该设备能够达到预期效果。但是机房环境温度会对设备中导管内药液温度产生影响，因此，在使用前应注意先测试不同环境温度下泵管流出液的液温，或在使用过程中将机房温度恒定，控制药液进入患者血管时的温度。　　疗效分析：在20世纪90年代初，日本的研究者发现，采用导管动脉化疗，即灌注44℃5%葡萄糖液500mL加去甲肾上腺素治疗肝恶性肿瘤等腹腔实体瘤，能够达到70.5%的近期有效率。本研究随访结果显示，50例肝恶性肿瘤患者经肝动脉加温化疗后疗效满意，近期有效率88.7%，远期疗效12%。另外本研究还发现2例患者在随访过程中肿瘤消退，均为<3cm的结节灶。2例为手术后复发的多发小结节灶，另1例为原发单结节灶，据此可以推测该方法对小病灶的治疗效果更好，而且对晚期无法手术者也有一定的疗效。另外，通过对1例胆管癌切除标本观察发现，通过热疗和化疗相结合的治疗方式使得肿瘤坏死率>90%，疗效显著。国内有研究者就该方法的临床治疗有效性及热化疗的机制进行了阐述，我们认为具有合理性。　　不良反应：患者在接受治疗的过程中会发生心窝部灼热感、发热及出汗症状，当时症状可以耐受，并无患者中途终止治疗。与常温化疗方法相似，该方法治疗后也出现了肝肾功能的损害、消化道出血、骨髓抑制等不良反应，与国外研究所报告的不良反应发生情况接近。总之，本法能够被大多数患者所接受。　　灌药方案：国内有研究者采用肝血管隔离灌注时设定的液温39～42℃，持续灌注时间1～4h。但是，日本学者在进行经导管加温化疗时使用的方法是先进行动脉化疗，然后灌注44℃或47℃含有去甲肾上腺素葡萄糖液500mL，持续时间10min。有实验研究证实，同时进行加温和化疗，其临床效果优于先加温后化疗或先化疗后加温，因此，本研究采用的是加温和化疗同时进行的方式。日本学者选用的灌注温度是44～47℃，国内研究者杨继金等用5-Fu、碘油、卡铂混合物40mL加温至60～62℃，出口端温度50℃。我们在进行前期动物实验时药液的温度60～62℃，保持流速30mL/mln，导管出口端温度43～45℃，实验结果显示，术后发生的肝组织损害是短暂可逆性的。在对患者进行临床治疗过程中，我们恒定机房温度通过缩短泵管和导管长度等措施，药液加温至50～52℃，加温过高影响化疗药物的稳定性流速30mL/min，导管出口端温度维持在43～45℃。术后肝动脉造影显示肝动脉主干通畅，证明灌注方案的设计是安全可行的。另外，在动物实验研究中我们还发现，当加温灌注20min左右时，动物的血管扩张，血流加快;30min后，血管收缩，血流减慢。有研究者认为肿瘤血管是加温灌注的靶点。考虑到化疗药物的有效浓度以及对心肺功能的影响，灌注总量设定在600～1000mL较稳妥。当总量和时间决定后流速也随之确定，本组设置为20～50mL/min。如果患者的肿瘤部位血管分布较少或者是经过反复的治疗后血管变细，应该适当减慢灌注速度，而针对那些肿瘤部位血管丰富或者是首次接受治疗的患者，灌注的速度可以适当加快，原则是患者能够忍受。10%葡萄糖作为佐剂，保证了较长时问的热保留，造成细胞脱水，增加内环境中乳酸含量，血流速度减缓，有利于提高肿瘤热敏感。根据国外的相关研究报告，选择5-Fu、MMC及DDP有热增敏作用。　　综上所述，加温化疗方案的设计十分复杂，设计不同疗效不同，因此，还需要进一步进行大量的动物实验和临床实践来探索这一治疗方式的最佳方案。