【
】白色脂肪细胞分化起源的研
·综述·
白色脂肪细胞分化起源的研究进展
112111
王欣,陈士勇,王安世,张慧琴,张晓宏付建飞,
1.宁波大学医学院,浙江宁波315211;2.浙江省宁波市医疗中心李惠利医院
摘要:哺乳动物脂肪组织分为白色和褐色两种类型,白色脂肪组织不仅是能量的储库,而且是重要的代谢器官;白色脂肪组织堆积与肥胖及相关并发症的发生密切相关。近来研究证实脂肪组织的发生起源于胚胎期,白色脂肪组织发源于中胚层和神经脊。出生后在特定的刺激下白色脂肪组织血管壁细胞和骨髓间充质干细胞可分化为白色脂肪细胞,成为成年人脂肪组织扩张的重要因素。研究白色脂肪细胞的分化和发育起源,对于探索控制肥胖及相关并发症的有效途径具有重要意义。关键词:肥胖;白色脂肪组织;分化中图分类号:R723.14
文献标识码:A
2483(2014)04-0062-05文章编号:1006-
心脑血管疾病、癌症等的发生密肥胖与糖尿病、
切相关,而白色脂肪组织(whiteadiposetissue,WAT)堆积是介导肥胖者发生上述疾病的根本原因。已知肥胖主要表现为脂肪细胞数量的增加或体积的增大。白色脂肪细胞(whiteadipocytes,WAC)是WAT中的主要细胞类型、分化成熟的WAC具有强大的蓄积脂肪的能力、为肥胖形成提供条件;更为重要的是WAC分泌的白细胞介素-6、肿瘤坏死因子a等细胞因子,参与介导胰岛素抵抗等代谢异常的发生
[1,2]
1白色脂肪组织的分化起源
前体细胞向脂肪细胞分化的过程,亦称成脂分
化,分为2个阶段。分别是间充质干细胞(mesen-chymalstemcells,MSCs)向定向脂肪祖细胞(adipo-cyteprogenitors,APs或preadipocytes)分化的定向阶段和脂肪祖细胞或前脂肪细胞向成熟的、有功能的脂肪细胞分化的分化阶段
[5]
。来自于小鼠胚胎或
成人脂肪组织的永生化前脂肪细胞系的建立,为广泛地研究脂肪细胞终末分化的分子事件提供了可靠并为认识成脂分化的后期阶段做出了很大的工具,
贡献,而永生化的C3H10T1/2小鼠基质细胞系或人间充质干细胞群的建立为探究前脂肪细胞分化的调节机制提供了帮助,但是借助于上述细胞体系无法充分了解MSCs和脂肪细胞的发育来源,使得人类对成脂分化过程早期事件尤其是介导胚胎干细胞(embryonicstemcell,ESC)向间充质干细胞分化以及从间充质干细胞向脂肪祖细胞演变的分子机制缺乏明确的认识
[2]
。
一直以来,研究者认为儿童的肥胖与脂肪细
胞数量的增加有关;而成年人体的肥胖与脂肪细胞的体积增大有关而与细胞数量增加关系不大。综合文献报道,认为前体细胞向脂肪细胞的分化与肥胖的成年人脂肪组织的体积扩张密切相关。为此,增进对白色脂肪细胞发育及其调控机制的认识,对于探索控制肥胖及其相关疾病的新思路具有重要的现实意义。将近年来白色脂肪细胞分化和发育的研究进展做一综述,为肥胖防治寻找新的干预靶点。
。相应地胚胎干细胞技术的出现
则为解决这一问
、研究哺乳动物最早期发育提供了宝贵的工具。小鼠胚胎干细胞(mouseembryonicstemcell,mESC)是高度未分化的多能干细胞,分离自鼠胚胎胚泡期的上胚层。体外培养的mESCs可聚集形成拟胚体,后者中的细胞进一步形成外胚层、中胚层和内胚层衍生物。如将mESCs移植入小鼠mESCs可以整合入胚胎并具有分化为所有胚泡中,
细胞种系的潜能。ESCs不仅增殖活性强、而且容易
实施基因修饰,是研究哺乳动物胚胎发育的最早期阶段的独特细胞模型。
基金项目:国家自然科学基金项目(30972466,81172660);浙江省自然科学基金项目(LY12H26001);宁波2010A610057);宁波市领自然科学基金项目(2010A610025,
军和拔尖人才培养
项目;宁波市科技创新团队(2011B82014);浙江省教育厅科研项目(Y200908119)
硕士在读,研究方向:营养与肥第一作者简介:付建飞,胖防治
Email:zhangxiaohong1@nbu.edu.cn通信作者:张晓宏,
1.1
神经嵴参与胚胎脂肪组织发生间充质干细
胞能够进行持续体外克隆增殖、具有产生脂肪细胞、育,最后发现处理的细胞表达高水平的脂肪相关
基因、呈现较强的脂质生成与分解能力。该模型为研究脂肪细胞的最早期分化来源提供了有效工
[7]
具。随后Kawaguchi等以mESCs为平台、观察维甲酸处理后拟胚体产生的间充质细胞种系,结果发现维甲酸处理抑制了中胚层的分化、却升高了另一个间充质来源—神经嵴相关标志物的表达。提示神经嵴是胚胎干细胞向脂肪前体定向分化过程中的重要中间阶段。Billon等
从发育的
鹌鹑胚胎中原代分离了头颅和躯干神经嵴细胞,
[3]
软骨细胞和骨细胞等多种间充质细胞种系的潜能。一直以来,中胚层被认为是间充质干细胞和脂肪细胞的唯一来源。最近研究发现,间充质干细胞的某
[3,4]
。神经嵴是些亚群和头颅脂肪细胞源自神经嵴
脊椎动物特有的细胞群,来自神经外胚层;神经管闭
合后,神经嵴细胞经历上皮-间充质转变、并迁移至多个部位,分化为各种细胞类型。神经嵴头段的部分细胞还可变为间充质干细胞,并分化为头颈部的部分骨、软骨、肌肉及结缔组织,该部分神经嵴组织又称为中外胚层。鸟胚胎移植实验显示,面部和颈部某些部位的神经嵴可产生脂肪细胞样细[5][6]
胞。Dani等通过建立小鼠胚胎干细胞定向分化为脂肪细胞系的模型,该模型用维甲酸短期刺激mESCs、使之增殖并形成拟胚体,并用胰岛素、三碘甲状腺原氨酸和罗格列酮等脂肪生成因子孵
发现该细胞在适当刺激下均可诱导分化为成熟脂
肪细胞,其中头颅神经嵴细胞的成脂分化更强。已知在胚胎发育早期SRY-boxcontaininggene10(Sox10)在神经嵴细胞中高表达,而在头颅中胚层和体节中胚层中不表达,因此Billon等构建了Sox10高表达的转基因鼠,发现出生后28d小鼠唾液腺和耳旁区域的脂肪垫主要来自于神经嵴
。
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图1白色脂肪组织分化起源
Takashima等[4]应用胶原Ⅳ和0.1μM维甲酸分别对mESC进行早期、短时处理,干预的第4d用血小板衍生生长因子a(plateletderivedgrowthfactor,
PDGFRa)为标志分离间充质干细胞,结果发现2种
+
均可产生PDGFRα细胞群,其中维甲酸处理产生的PDGFRa细胞生脂能力更强。已知将mESC
+
[17]
接种于胶原Ⅳ包被的培养皿是诱导mESC向中胚层
分化的理想条件,而且从胶原Ⅳ培养获得的细胞中也检测出中胚层和内胚层标志物的表达,而维甲酸处理获得的细胞则只检测到神经标志。为了明确神经种系在维甲酸处理中间充质产生中的作用,Takashima等[4]构建了ES-Sox1gfp/+胚泡模型,发现只有Sox1细胞才能在成间充质干细胞的条件下持
续增殖,并显示出强成脂活性。通过对小鼠胚胎躯干部位细胞的成脂分化过程进行全基因组的转录表达分析,发现在成脂分化的早期,神经和神经嵴发育相关基因显著富集,
脂肪细胞形成的早期与神经系统/神经嵴发育密切相关。Takashima等
[4]
+
等通过全基因表达分析发现骨髓祖细胞衍生的
脂肪细胞表现为内脏脂肪组织内数量高于皮下脂肪
组织,雌性动物高于雄性动物的趋势;而且骨髓祖细胞衍生的脂肪细胞功能上不同于普通白色脂肪细胞:表现为氧化能力低和致炎能力强,线粒体和过氧化酶体生物合成和脂质氧化相关基因表达降低,而炎症基因表达上调。骨髓祖细胞衍生的脂肪细胞的表型独特性和分布差异性不仅说明脂肪组织细胞构成具有很强的异质性,而且在一定程度上解释了内脏脂肪组织比皮下脂肪组织引起代谢紊乱的可能性更高和女性更易于形成严重肥胖等现象。1.3
血管相关的原位脂肪祖细胞参与出生后脂肪细胞的形成在胚胎发育过程中,脂肪垫的血管生成在时间和空间上与脂肪细胞的形成密切相关。形态学研究显示脂肪细胞发育的早期事件是在间充质或结缔组织中的疏松区域形成血管网,即首先形成血管结构、然后脂肪细胞沿着脉管系统快速出[19]
现;分子生物学研究证实成脂过程伴有血管发生相关基因的表达上调
[8]
Billon等
[8]
报道来自14.5d胚
胎躯干部位的神经上皮在成间充质条件下具有持续
体外增殖能力。
胚胎发育期间头部脂肪垫的形成源于神经嵴(图1),而躯干部位的脂肪垫早期来自神经嵴、随后中胚层取代神经嵴成为胚胎发育晚期躯干部位脂肪垫的来源。1.2
骨髓祖细胞介导出生后脂肪细胞形成
研究
报道来自于其他组织的间充质干细胞和多能祖细胞
[8,12]
。Crossno均可在体外诱导分化为脂肪细胞
通过动物实验显示骨髓来源的祖细胞参与脂
肪组织中新脂肪细胞的形成。该研究将GFP标记的全骨髓细胞植入野生型C57BL/6小鼠,然后给予
+
高脂膳食或罗格列酮处理。结果发现GFP多室脂肪细胞在罗格列酮和高脂膳食处理的小鼠白色脂肪组织中密集分布;这些多室的脂肪细胞表达白色脂肪细胞标志物和造血细胞标志物;罗格列酮处理的动物循环间充质干细胞和造血祖细胞增加,但心脏
+
等非脂肪组织器官未检测到GFP细胞,提示骨髓来源的祖细胞被特异性地动员至脂肪组织、形成多
。成脂分化和血管生成协
同一致的现象引起了研究者的关注。周细胞(也称
[20]
也被壁细胞)是许多组织间充质干细胞的仓库,
[21]
认为可能是脂肪干细胞的储存库。
Tang等[22]在保持基质血管层原有机构和局部
等
[15]
解剖微环境的情况下,从脂肪组织中分离基质血管
微粒,联合应用免疫组化和GFP标记方法进行分析,发现不含脂滴、表达壁细胞标记物(平滑肌激动
PDGFRβ和神经胶质多糖2)的干细胞沿血蛋白a、
管分布,并能在特定的培养条件下形成沿血管分布
+
的、含脂滴的GFP脂肪细胞,提示脂肪干细胞可能是包被于脂肪组织血管管壁中的一群壁细胞。关于介导成脂分化和血管生成偶联的机制,多项研究提示二者可能是相互促进的关系。一方面,脂肪细胞种系分泌多种因子如血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)、血小板活化因子抑制剂-1和成纤维生长因子2等调节血管生[19,24]
;另一方面,成血管发生可能募集脂肪干细胞
[19]、引导其定位并诱导成脂分化。Kolonin[26]
等用抑制脂肪组织血管内皮形成的药物处理ob/[25]
室脂肪细胞。Omiyama等等通过荧光标记的全
发现受体小鼠脂肪组织中GFP标记骨髓移植实验,
细胞均匀分布于脂肪细胞周围,这些荧光标记细胞
在内脏脂肪组织中数量更多。资料提示骨髓来源的
[15,16]
。祖细胞可能是白色脂肪细胞的发育来源之一
Majka等[17]研究了骨髓祖细胞衍生的脂肪细胞的从
[16]
头合成过程,指出CD45的骨髓造血干细胞分化为
++
髓系细胞(CD45/CD11b)后,经血液转移至脂肪组织、并失去造血标志、获得间充质前体脂肪细胞表
--
型(CD45/CD11b),并最终分化为脂肪细胞。Se-ra等[18]则通过骨髓单个核细胞移植实验,进一步证实脂肪组织中新生脂肪细胞可来源于骨髓造血干细
Majka胞尤其是单核/巨噬祖细胞。值得一提的是,
+
ob小鼠,结果受试动物的肥胖和代谢均明显改善。同样地,应用抗VEGF抗体被发现可减小脂肪垫,降
[23]
低不成熟脂肪细胞的数量,控制肥胖的形成。Zfp423)锌指蛋白423(zincfingerprotein423,是一种保守的转录因子,发挥前体脂肪细胞定向因
[27]GFP
子的作用。Gupta等构建Zfp423转基因小鼠,
+
结果发现GFP基质血管细胞具有很强的成脂分化
能力,并证实了白色脂肪组织中前脂肪细胞的围血
Zfp423GFP转基因小鼠白色脂肪组织管来源。另外,
提示内皮细中小部分血管内皮细胞也表达Zfp423,
[28]
胞可作为定向前脂肪细胞的储库。Tran等研究发现小鼠白色脂肪组织中血管内皮细胞具有和周细胞一样的超微结构;白色脂肪组织的前脂肪细胞和成熟脂肪细胞表达血管内皮细胞钙粘蛋白;通过对
Tran等发现在成体外培养的人脂肪组织进行观察,
血管刺激下人脂肪组织产生的新生细胞不仅呈现内
皮细胞的特征、还表达Zfp423,在过氧化物酶体增生物激活受体γ激动剂的作用下、新生细胞的内皮特征逐步减弱、脂肪细胞的特征明显增强。Medici等
发现经内皮转换生成的间充质细胞具有成脂
[28]
分化能力。Tran等从基因水平证实表达内皮细
[29]
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胞的标志物—钙粘蛋白5的细胞可分化为脂肪细胞。以上研究支持内皮细胞可能作为脂肪祖细胞的储库(图1),抑制脂肪组织内血管形成可能成为一个缓解肥胖及其并发症的有效手段。2
结
论
白色脂肪组织是人体重要的内分泌器官、脂肪
[41]
组织功能失调与肥胖相关的代谢紊乱密切相关。研究显示成年人体白色脂肪组织总量相应于不同的营养状态可动态变化。随着对脂肪组织发育来源研究的深入,骨髓来源的祖细胞和脂肪组织定位的祖细胞尤其是壁细胞对于成年人体脂肪组织扩张的贡献逐渐被认可,从上述途径寻找有效措施、对于抑制脂肪组织的扩张将具有积极作用。参考文献
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(收稿日期:2013-11-22)
(本文编辑:万美)
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06-04)(收稿日期:2014-(本文编辑:万美)