最新进展男科学进

.JCEM选译 . 最新进展:男科学进展 J Clin Endocrinol Metab，2007,92:4505-4511 译者:李江源 审校者:陈家伦 本文复习近1一2年发的推动了临床或科学实践的文 献，目的是了解这些文献如何影响内分泌学界的思考、讨论并 最终影响我们的临床实践。 雄激素不仅决定了男性化发育，也决定了两性生理学和病 理学特征的差别。男性寿命比女性短5一7年，造成这种差别 的原因还有待男科学界的深人研究。与女性比较，约有450万 美国老年男子过早死亡。2006年11月JAMA男性健康专刊对 医学研究忽略男性健康问题的背景有重要阐述。 位于学术前沿的男科学者认为近1一2年中发表的最具影 响的论文涉及以下课题:微RNA的发现、皋酮与代谢综合征、 环境中的激素活性化合物、攀酮与前列腺疾病、与年龄相关的 血肇酮水平下降、老年男子的生育力和精子、特发性低促性腺 激素性性腺功能减退和青春期延迟的遗传学、从干细胞培育出 生精细胞、男子激素避孕后精子产生的恢复、Klinefelter综合征 (KS)的生育力、口服选择性雄激素受体调节剂(SARM)的开发 以及巨成红细胞糖蛋白(megalin )、性激素结合球蛋白(SHBG) 与游离攀酮理论。令人费解的是忽略了雄激素与心血管疾病 的关系(仍是男性死亡最常见的原因)、市场驱动与未经证实的 中老年男子过度使用雄激素治疗之间的矛盾、以及肇酮测定方 法学存在的问题。 重要文献 下列原创性文献的重要新发现或结论冲击了现行的临床 或科学实践，虽然它们只是初步的，尚有待重复和(或)阐明。 一、攀酮与前列腺 Marks等[671报告44例年龄44-78岁男子，具有迟发性攀 丸功能减退(男性更年期的一种新的同义词)非特异性症状和 血翠酮水平降低(< 10. 4 nmol/L)，随机分为两组，一组注射低 于替代治疗剂量的庚酸皋酮150mg，每2周一次，另一组注射盐 水作为对照，疗程6个月。治疗前后作翠丸活检及相关检查， 治疗组血翠酮、二氢翠酮(DHT)、前列腺特异抗原(PSA)、雌二 醇和血色素水平升高，LH水平降低。而前列腺内辜酮和DHT 含量、前列腺容积和组织学以及下尿路症状没有变化。这一结 果在一定程度上消除了对中老年男子适度补充外源性皋酮的 顾虑。但是，前列腺内雄激素浓度正常与发生前列腺癌风险之 间是否相关还不肯定。 二、男子激素性避孕 Tunne:等[(3)的研究显示雄激素/孕激素复方长效制剂在男 性避孕非常可靠。Liu等[2l分析30篇已发表的男子激素性避 孕资料，约涵盖相关研究的90%，共计1 549例，令人信服地证 译审者单位:100853北京解放军总医院内分泌科(李江源);上海 交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病 研究所，上海市内分泌代谢病临床医学中心(陈家伦) 明激素性精子抑制避孕是可靠且完全可逆的。已得到主流学 术界的认可和推荐。遗憾的是由于多方面原因，目前这方面的 商品开发滞后。 三、血皋酮水平的年龄相关不同年代变化 “马萨诸塞男子老龄化研究”表明血翠酮水平随年龄老化 而下降。Traviso。等〔6]进一步证明在3个时间段(1987一1989, 1995一1997,2002一2004)对一长期随访队列(历时20年，原始 1 700名男性中一直跟踪者达500人以上)所测横断面血皋酮 水平存在一种超越年龄的时间性下降，而且与肥胖、慢性疾病 以及人口学、健康状况和生活方式等因素无关。这是一种随着 时间推移而进行性降低、变化幅度较小和波动性的长期变化， 其临床意义未明[[7]。如果这种变化的本质是生物学性而非方 法学性，则可归因于任何一种目前尚不能检测的健康或环境因 素的影响。但是，这种推理还缺乏证据。方法学因素不能完全 排除，因为该研究历时近20年，翠酮测定的抗体特异性、测定 方法学和标本的长期保存不可避免地会发生一些变化。 四、内分泌学会关于皋酮测定法的观点 Travison等[[61的研究结果难以解释，内分泌学会发表了关 于血皋酮测定法的观点性文献[[8]，回顾了皋酮测定法的现状， 强调了提高实验室操作技术熟练程度的重要性，没有坚定地推 荐化学质谱分析法(MS)作为首选的类固醇和小分子物质测定 法。皋酮的免疫测定法准确性较差，在鉴定运动员是否使用兴 奋剂时，从来不使用免疫测定法，而是使用MS测定法。传统的 MS测定法灵敏度较低，随着超敏MS技术的开发，测定灵敏度 已提高到免疫测定法的水平。 五、男子雄激素缺乏翠酮治疗指南 2006年内分泌学会颁布了男子雄激素缺乏治疗指南{’〕， 基本上反映了国际指南[[9]和澳大利亚国家指南[ 10]的精神。尽 管翠酮治疗的疗效仍缺乏强有力的证据，皋酮的处方量在美国 已增加了15-20倍[121。学会指南默认了男子衰老与下丘脑- 垂体或攀丸病变引起的雄激素缺乏之间的模糊界限，也就不可 能制止过度的和缺乏证据的翠酮滥用[12]，说明在缺乏可靠证 据的前提下，制订出一份高瞻远瞩和有效指南的难度。 医史专家Michael Bliss在2007年学会首届Clark Sawin讲 座报告〔”〕中提到一个世纪以前，Harvey Cushing反对当时为了 恢复青春活力盛行一时而没有肯定疗效的腺体疗法(glandular therapies)，今天的激素替代治疗是当年返老还童疗法历史的重 复，在缺乏前瞻性研究的情况下已广泛应用于更年期男性，而 今天的指南也没能制止这一情况。 主要文献概述 本节概述KS的治疗进展〔141、临床表现和自然病程[15-19]以 及细胞生物学研究中对类固醇转运和细胞摄取传统理论的挑 " 216· 中华内分泌代谢杂志2008年4月第24卷第2期 Chin J Endocrinol Metab, April 2008, Vol 24, No. 2 战[[ 201。 人口注册资料研究的优势是能够快速、有说服力、全面和高 一、KS的生育力 效价比地阐明KS的终生转归，不足是完整性和准确性只限于 KS的临床特征是不育和雄激素缺乏。KS不育的主要原 死亡原因、癌症、疾病和住院，不能涵盖患者的生物学资料 因是无精子症，92%的KS患者无精子，其余患者的精子密度平 (biodata )或人口的流动性和非注册性转归。 均为10万/MI [241。严重的精子发生障碍是由于生精细胞迁徙 三、Megalin,SHBG与游离攀酮理论 至非整倍体原始皋丸后发生了进行性死亡和青春期时的群体 Megalin是一种多蛋白摄取受体，属于细胞内吞受体中的低 灭绝(mass extinction) [25]。 密度脂蛋白受体超家族，在靶细胞摄取性类固醇进人细胞内的 应用辜丸精子提取(TESE)和卵子胞浆内精子注射技术， 蛋白一结合机制中起重要作用。Hammes等〔201应用联合细胞生 第一次使非嵌合性KS患者成为父亲〔261。采用显微TESE,KS 物学试验证明SHBG在体外调节细胞摄取性类固醇，而megalin 患者有70%的机会获得活精子，因而约70%的患者有可能成 基因敲除小鼠体内则缺乏性类固醇的作用。尽管编辑部对这项 为一个孩子的父亲[’‘]。回顾分析8年来453例KS患者显微 研究给予支持〔271，研究SHBG一性类固醇摄取机制领域的先驱者 TESE的结果，单次操作的42例患者中，29例获得精子 Rosner却提出了批评意见[2810 (69%);多次操作的的54例患者中，39例获得精子(72%)。 体外试验的结果表明:(1) SHBG与固相芯片或表达 一旦获得精子，受精率和妊娠率的前景与非KS患者相同。应 megalin细胞膜受体上的megalin结合;(2) SHBG的结合被 用传统的肉眼TESE技术，KS患者的成功率约为30%，显微 RAP(一种内源性megalin结合抑制剂)所阻断，但不受过量 TESE提高了成功率。为了避免在出现无精子症以后再做 DHT的影响;(3)示踪皋酮的摄取可被RAP或过量SHBG阻 TESE,KS患者在青春期即应做精液分析，及时掌握获得精子的 断;(4) megalin介导的SHBG一结合DHT摄取可以用异硫氰酸 机会。 荧光素一DHT重复;(5) RAP一可抑制性示踪DHT-SHBG摄取与 二、KS的自然病程:死亡率和发病率 DHT结合示踪SHBG摄取相同。Rosner[281认为示踪类固醇摄 教科书描述的KS自然病程是通过个案或小样本病例的临 取方法学的特异性和定量性尚不足以解决类固醇摄取动力学、 床观察历时数十年积累起来的，缺乏与激素水平关联的资料， 代谢以及迅速再循环/再摄取方面的问题。 同时发生的或人为的结果难以排除，即使是相对较多病例的队 体内试验的结果显示，megalin敲除小鼠约有95%的新生死 列研究亦没有足够的份量来阐明其意义。最近丹麦[1s-U1和英 亡率，原因是广泛的肺、脑、肾发育不良。少数小鼠存活下来的 国〔”，”〕的杰出研究分析了独一无二的个人身份注册资料，按国 原因未明，它们体内megalin所起的作用难以解释。存活的雌鼠 际疾病分类诊断登记全体居民的死亡、癌症、住院或手术。对 阴道闭锁，雄鼠左侧(非右侧)辜丸未降。胎鼠有暂时性雄激素 KS诊断至关重要的染色体核型分析由该国专门的细胞遗传学 抵抗的证据，与对照鼠比较，megalin敲除小鼠的皋酮和DHT水 实验室进行。丹麦研究使用灵敏度更高的5:1对照配比Cox 平增高，性腺基因表达与雄激素作用缺乏一致。然而，用遗传学 回归模型进行分析，英国研究以全国转归率作为参照，灵敏度较 方法或药理学上的雄激素/雌激素受体阻滞剂均不能完全复制 低，但是较大的样本(60 vs 550万)部分地弥补了灵敏度的不 存活小鼠的时间和空间表现，令人甚是费解。小鼠成年后循环 足。 中没有SHBG，可能是胚胎时期肝脏的雄激素结合蛋白(ABP) KS是一种寿命基本正常的遗传性疾病，根据广泛的新生儿 起了补偿作用。 调查，KS的患病率确定为156/10万，如果在KS患者中1:3有 这些发现再次论证了以前Rosner等〔30,311关于SHBG一雄激 典型的雄激素缺乏或1:10有无精子症，这两种情况在全体居民 素结合对雄激素作用至关重要的论述，同时对游离皋酮理论提 中的患病率则分别约为0.5%和1.6%。丹麦研究发现KS有明 出了质疑。游离攀酮理论认为非结合激素更容易弥散进人组 显的漏诊，在青春期的诊断率<10%，终生诊断率<20% o KS 织，因而具有生物活性。这一理论可能忽略了同等重要的另一 普遍存在小皋丸(<4 ml)，生殖器检查很容易发现，漏诊可能是 方面，即自由弥散激素更容易被代谢灭活。生物活性与代谢灭 多数患者在他们的一生中从来未被医生检查过生殖器。这一事 活之间的净平衡还不能测定，它涉及许多其他假设:激素在毛细 实提示，即使是在富裕和组织良好的卫生保健系统，男性生殖健 血管转运过程中的结合平衡是完全的，所有毛细血管是同时开 康问题仍然受到了忽视。 放的，架酮一SHBG的结合亲和力是固定不变的等等。 上述研究的主要发现包括第一次证明长期雄激素缺乏伴有 Hammes等〔20]的研究是一个适时和重要的挑战，需要寻求 缺血性心脏病和前列腺癌的死亡率降低，脑血管和外周血管病、 更充分的实验证据以阐明类固醇转运和被摄取进人细胞的生理 深静脉血栓形成、肺栓塞、股骨颈骨折和某些癌症(肺癌、乳腺 学本质。目前所使用的游离或生物活性翠酮测定方法并不可 癌、非何杰金淋巴瘤)的死亡率增高，伴发1型糖尿病、癫痈、脑 靠，减少对这些测定和计算的盲目信任使我们更清楚地了解雄 瘫和心血管畸形增多，与其他少见疾病如中线畸形的相关性还 激素的作用，特别是与衰老有关的变化。 不能完全确定。这些研究结果是了解KS自然病程的全面和坚 (参考文献略，如有需要可向译者或本刊编辑部索取) 实的基础。 (收稿日期:2008-03-03)