钙通道阻滞剂在高血压治疗中的临床价值

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剂可使高血压患者获益 高血压最佳降压研究试验(HOT)Ell招募了19 196 名高血压患者来确定最佳的 目标舒张压 (DBP)。病 人首先接受 了非洛地平 (二氢吡啶类钙通道 阻滞 剂)的治疗 ，必要时合用其他药物．分别将病人 DBP降至~<90mmHg、 ≤85mmHg、≤80mmHg水 平。尽管3个组之间终点性事件的发生率相差较小 而且没有显著性，但是该试验的研究人员指出将病 人血压降至85mmHg以下最有利 试验中．同时患 有糖尿病的高血压病人 (n：1501)，其血压降至 j一 专 家 评 说 ClinicaI Medication JournaI 80mmHg以下时最有利 ，这组病人发生主要心血管 fCV)事件以及因CV事件而死亡的比例要显著低 于将 DBP降至 90mmHg组 (P=0．005)。 瑞典老年高血压研究一2(STOP一2) 结果显示 ． 6 614名 70 84岁的高血压患者分别接受常规治疗 (13受体阻滞剂／利尿剂)、血管紧张素转化酶抑制 剂 (ACEI)和二氢吡啶类钙通道阻滞剂治疗后．患 者血压的下降幅度类似 所有治疗组之问．主要终 点因 CV事件引发的死亡率 ，或者合并脑卒中、 (非)致死性心肌梗死而导致 的死亡率无差异。值 得提及的是．ACEI组发生心肌梗死和心力衰竭的 相对危险因素要 明显低于钙通 道阻滞剂组 ．分别 为 ：心肌梗 死 ，RR=0．77(0．61～0．96)，P=0．018； 心力 衰竭 ，RR=0．78(0．63～0．97)，P=0．025。但 是 ．研究者强调说这个结果还值得考虑 ．因为 48 种统计学方法 比较显示钙通道阻滞剂 、ACEI以及 传统疗法之间对于其他的 CV事件引发的死亡率没 有差异 在 以治疗 作为 目标 的 高血 压药 物 干预 试验 (INSIGHT)研究 中．6321名 55～80岁的高血压患 者．且至少存在一项危险因素．接受了硝苯地平肠 溶 片或者氢氯噻 嗪+眯吡嗪 ((30一amilozide)的治 疗．结果显示两种治疗对血压的控制情况类 似 ．而且由心脑血管原因或者并发脑卒中、心肌梗 死及心力衰竭而导致的死亡率也类似 但是．硝苯 地平组致死性心肌梗死和心力衰竭的发生率均高于 (30一amilozide组。而且 ．硝苯地平组 由于外周水肿 而导致治疗中断的比例要高于co—arailozide组 (P< 0．0001)。 控释维拉 帕米与心血管系统终点事 件的研究 (CONVINCE)试验[4]中．16 602名高血压病人随机 接受控释维拉帕米 (必要时合用其他的治疗药物) 或常规药物 (13受体阻滞N／N尿剂 ：阿替洛尔／氢 氯 噻嗪 )，这些病人每人至少携带一种能诱 发 CV 疾病的危险因素。研究结果显示 ．这两种治疗方案 降血压作用相当。两组发生主要 CV事件 (急性心 肌梗死 、脑卒 中或死亡)的比例相近 ．维拉帕米组 · 7 · ￡ 麓熊 ， 第5卷 第6期 为4．5％，常规治疗组为 4．4％，P---0．77。需要说 明 的是 ．两个治疗组 间癌症的发病率并没有不同．但 是维拉帕米组由于出血 (与脑卒 中无关)而死亡或 住院的比例高于常规治疗组 ．分别为 1．4％和 1．0％ (P：0．003)。两组 中．出血 (与脑卒 中无关 )导致 的死亡比例相当 美 国的 ALLHAT研究[5]是在 55岁以上 、至少 合并一种冠心病危险因素的高血压患者中对比新降 压药 (氨氯地平 、赖诺普利和多沙唑 嗪)与老药 (氯噻酮)的效果 。人选 42 418例高血压患者 ．由 于多沙唑嗪这一组的提前 中断 ．只有 33 357名患 者接受了整个治疗 氯噻酮组和氨氯地平组的收缩 压 (SBP)和 DBP相 比较有统计学差异 ．但是没有 临床 意义 。在 平 均 4．9年 的 随访 中 ，相 差 仅 为 0．8mmHg。氯噻酮组和 氨氯 地平组 6年 内的主要 CV事件 (致死性冠心病 、非致死性心肌梗死)的 发生率相仿，分别为 11．5％和 11．3％，P：0．65。但 是 ．6年内心力衰竭的发病率 ．氨氯地平组要显著 高于氯噻酮组 ．分别为 10．2％和 7．7％．RR：1．38 (1．25～1．52)，P<0．001。在各治疗组之问 ，新发癌 症 以及因胃肠道出血而住院的 比例无差异 NORDIL研究 是在瑞典和挪威进行的一项前 瞻性、开放、随机、盲终点评估研究，目的是 与传统降压药相比．地尔硫革对轻中度高血压患者 心血管事件发生 的影响。该研究在 1032个 中心进 行 ，共人选 10 881例患者 ，一组患者给予地尔硫革 为基础的联合用药，另一组给予启受体阻滞剂或利 尿剂为基础的联合用药。平均随访4．5年 一级终 点设定为 ，CV事件 (致死性和非致死性脑卒 中、 致死性和非致死性心肌梗死、猝死及其他心血管死 亡复合终点)发生率和死亡率 结果显示 ．两组 降压效果相似，DBP均降低 18．7mmHg；SBP分别 降低 20．3／23．3mmHg， 受体阻滞剂／利尿剂组似乎 优于地尔硫革组，但无显著差异。两组主要终点无 显著差异。地尔硫草组脑卒中发生率低于 受体阻 滞剂／利尿剂组 (P=0．04)。两组头晕、关节痛 、头 痛 、胸部不适 、咳嗽等不 良反应发生率无显著差 ll 第5卷 第6期 异。口受体阻滞剂／利尿剂组疲劳、呼吸困难和阳痿 发生率增高。地尔硫革组不良反应发生率显著降 低。地尔硫革与 13受体阻滞剂合用未见严重传导阻 滞发生。在恶性肿瘤发生率方面，与 B受体阻滞 剂／利尿剂组相比，地尔硫革组恶性肿瘤发生率降 低 18％。 在 Syst—Eur试验 中．4 695名 60岁 以上的单 纯收缩性高血压患者随机分为尼群地平组和安慰剂 对照组 尼群地平组与安慰剂组相比，病人 SBP和 DBP都显著下降 对于主要终点性事件如脑卒中， 尼群地平将其发生率由13．7／1000人减少到7．9／1000 人．降低了42％ (P：0、003)。尼群地平同时也降低 了非致死性脑卒中发生率 44％ (P=0．007)．各种心 脏终点性事件发生率 26％ (P=0．03)。在 中国完成 的非盲法的收缩性高血压 (Syst—China)研究中， 也得到 了类似的结果 。该研究共收入了 2 394名 60 岁以上的高血压患者 ，与安慰剂组相 比，尼群地平 组降低 SBP达 9mmHg以上 ．以及减少主要终点性 事件 (如脑卒 中)和继发性 CV终点性事件的发生 率。对于总的脑卒中发生率．尼群地平将其由20．8／ 1000人 减 少 到 13．0／1000人 ．降低 了 38％ (P= 0．001)。该研究同时也发现．钙通道阻滞剂减少 CV 事 件死亡率 达 39％ (P=0．03)，减 少总死 亡率达 39％ (P=0．003)。尽管该研究没有设计为盲法，缺 少真正的随机性 ．但是盲法终点委员会确认了该试 验结果的有效性 FEVER研究[8]是 目前 国内最大规模的随机、双 盲 、安慰剂对照的抗高血压临床试验 。全 国共有 109所医院 9 711例患者人选 人选患者被随机分 配至非洛地平加氢氯噻嗪组 (4841例 )或安慰剂 加氢氯噻嗪组 (4870例)。随访 60个月．观察的主 要终点指标是致死或非致死性脑卒中．次要终点是 所有 CV事件、全因死亡、癌症发生等。与对照组 相 比．联 合治疗组 脑卒 中发生 率降低 28％ (P： 0．0002)；次 要终点 事件 中．所有 心脏 事件 下 降 34％、冠脉事件降低 32％、全因死亡率下降 30％、 心血管病死亡率下降 32％ FEVER研究证 明了利 · 8 · 专 家 评 说 Cfinical Medication Journa 尿剂加钙通道阻滞剂是能够有效地改善临床预后的 联合降压方案。 钙通道阻滞剂治疗高血压的荟萃分析。Staessen 等人对15个临床试验结果进行了荟萃分析，其中的 9个试验将高血压病人随机分为常规治疗组 (B受 体阻滞剂／利尿剂)和钙通道阻滞剂治疗组 ，主要评 价了SBP的变化、相关疾病的发生率以及死亡率。 各治疗组总死亡率、CV事件引发的死亡率以及致 死性与非致死性的心肌梗死发生率均未见差异。钙 通道阻滞剂治疗组脑卒中发生率减少不显著 ．为 7．6％ (P：0．07)，但是心力衰竭的发病率显著减少， 为 33％ (P<0．0001)。2003年发表的BPLT第二轮 荟萃分析．包括29项临床试验．152 314例高血压 患者 结果表明，各类降压药各自与安慰剂相比， 钙通道阻滞剂降低收缩压幅度最大．脑卒中与冠心 病的相对危险亦最低。与安慰剂对照组相 比．钙通 道 阻滞剂组血 压平 均下降 8．4／4．2mmHg，脑卒 中、 冠心病及主要 CV事件的发生率分别减少 38％、 22％和 18％。但是 ．就冠心病 、主要 CV事件的发 生率 以及 CV引发的死亡率、总死亡率而言 ．钙通 道阻滞剂与其他药物无显著差异 钙通道阻滞剂组 脑卒 中发生率略低于利尿剂／B受体阻滞剂，为 7％ (1％ 14％)，也低于 ACEI，为 12％ (1％ 25％)，但 是 ACEI和利尿剂／B受体阻滞剂组心力衰竭的发生 率都低于钙通道阻滞剂 ．分别 为 18％ (8％ 27％) 和 33％ (21％一47％)。 ASCOT—BPLA试验 与以往 临床试验 只比较治 疗方案中的起始药物不同．其两组病人联合的前 两种药物完全不 同．即以长效钙通道 阻滞剂氨氯 地平为基础加上培哚普利和以 13受体 阻滞剂阿替 洛尔为基础加上噻 嗪类利尿剂 ．因此是一项 真正 意义上的降压联合方案之间的比较 该项试验的 结果表明，以钙通道阻滞剂为基础的联合治疗 ． 在改善临床预后方面优于既往推荐 的 13受体阻滞 剂-t-利 尿剂的治疗方 案 。与标准 治疗方案 比 较．新药联合可使总死亡和总的冠脉事件发生的 风险平均下降 14％、脑卒中发生的风险下降 23％、 _ ll 0 0l专 家 ClinicaI Medication Journa 心血管死亡的风险下 降 24％、新发生的糖尿病下 降 32％ 钙通道 阻滞剂在东方人群 中降压疗效较为突 出 新近公布的 由中国高血压联 盟启动 的 HOT— CHINA研究_1o]．是以非洛地平为基础．必要时加上 ACEI或 13受体阻滞剂．观察钙通道阻滞剂在我国 高血压患者中的降压疗效．其观察人群达到53 040 例 随防 10周后 完成方案 的人群 的血压 达标率 (DBP~90mmHg)为 87％，而治疗期间按医嘱服药 者 占95．6％ 此外 ．HOT—CHINA研究还发现钙通 道阻滞剂疗效的个体差异较小．中国高血压病患者 使用长效钙通道阻滞剂为基础的联合治疗方案，显 示具有较强的降压作用．较高的降压达标率．较低 的不良反应发生率以及较好的治疗依从性。在前几 年发表的 HOT国际试验 中．亚洲人群 的降压幅度 也大于整体人群 例如．研究结束时血压达标率全 球 (除外亚洲人群 )为 86％，亚洲人群为 97％。 2007年 ESC—ESH高血压处理指南 _11]明确指 出，所有的抗高血压药物 (利尿剂、13受体阻滞 剂、钙通道阻滞剂、ACEI、ARB)作为初始或维持 治疗药物都是合适的，无论单独或者联合使用。下 列情况适合使用二氢吡啶类钙通道阻滞剂 ：单纯性 收缩性高血压 、心绞痛、外周血管疾病 、颈动脉粥 样硬化 、左心室肥厚 、黑人和妊娠妇女。心绞痛及 室上性心动过速患者宜用地尔硫革和维拉帕米。指 南 同时建议．心力衰竭病人需避免使用钙通道阻滞 剂 ．快速型心律失常避免使用二氢 吡啶类钙拮抗 剂 ，二或三度房室传导阻滞避免使用地尔硫革和维 拉帕米。对于老年性单纯性收缩性高血压患者，首 选二氢吡啶类钙通道阻滞剂 钙通道阻滞剂对合并糖尿病的高血压或者冠心 病患者均有显著的疗效．并且能有效逆转高血压患 者合并存在的左心室肥厚 VALUE研究[12，131中．与 缬沙坦相比．氨氯地平显示出对高危高血压患者降 压幅度显著优势 ．尽管主要联合终点在 2个不 同治 疗组间无显著差别 ，但是 ．心肌梗死和脑卒中的风 险在钙通道阻滞剂治疗组有降低的趋势 近年的研 · 9 · 参 l：， 第5卷 第6舸 究表 明．收缩压升高对心脑血管事件发生具有重大 的影响，控制收缩压已成为降压治疗的关键。而钙 通道阻滞剂对收缩压的降低幅度相对于其他种类的 抗高血压药物更有优越性 2 钙通道阻滞剂的耐受性和安全性评价 降压治疗是一种终身的治疗 ．在此过程中．病 人的依从性与降压治疗 的疗效是相辅相成的．但是 除了疗效以外 ．依从性还与治疗所带来的不 良反应 密切相关．尤其是当各类降压药物都具有相似的降 压疗效的时候 ．不良反应和病人的依从性即变得越 来越重要 ．没有病人的依从性 ．就没有成功的降压 治疗。 新型的钙通道阻滞剂 同现有的钙通道阻滞剂功 效类似。而且可能有更好的耐受性 乐卡地平是一 种新型的高度脂溶性的长效二氢吡啶类钙通道阻滞 剂。在为期 8周的比较性试验 中_14]．对已经服用氨 氯地平、非洛地平、硝苯地平控释片或尼群地平， 并且发生钙通道阻滞剂特异性不良反应的受试者换 用乐卡地平治疗 4周后，然后回到原治疗药物再使 用 4周。结果显示 ，血压水平相当时 ，乐卡地平 组 的踝部水 肿 、面红 、皮疹 、头痛和眩晕发生率 显著低于其他钙通道阻滞剂 (P<0．001)。研 究表 明乐卡地平 同硝 苯地平缓释制剂 、氨氯地平 、非 洛地平 、硝苯地平肠溶片以及尼群地平 的疗效类 似 ，而耐受性 良好 ，常见 的不 良反应 相对较少 与其他的二氢吡啶钙通 道阻滞 剂相 比 ．乐卡地平 水肿的发生率显著减少。据 COHORT研究资料[151 显示 ，828名 60岁 以上 的老年高血压 患者 ．服用 乐卡地平 10～20mg／d，或者拉西地平 2～4mg，d，或 者氨氯地平 5～10mg／d，疗效不满意可 以加用依那普 利 10～20mg、阿替洛尔 50～100mg，最后还 可以加 用利尿剂氢氯噻嗪 12．5～25mg／d。入选病人经过 2 周的洗脱期 ，然后进入 6个月至 2年的治疗期 结 果显示 ，3种药物的卧位 DBP和 SBP都没有显著差 异，但是从 6个月开始，经治疗出现水肿的发生率 和因为水肿而必须停止用药的发生率 ．乐卡地平分 别为 9％和 2．1％，拉西地平为 4％和 1．4％．均小于 第5卷 弟 6期 氨氯地平的 19％和 8．5％。基于 20次临床试验的汇 总分析显示 ．乐卡地平治疗组踝部水肿的发生率为 0．9％ 6．1％．安慰剂对照组为 1．3％。这种差别随着 治疗时间的延长不断地增大。由于水肿的不 良反应 使病人不愿继续服药的比例，乐卡地平组也明显低 于氨氯地平组 1995年的几篇观察性研究指 出，短效二 氢吡啶类钙通道阻滞剂可以引起反射性交感神经紧 张、心动过速、心搏出量增加、血浆儿茶酚胺及肾 素增加 ．导致后期心肌梗死发生率增加 、骤死增 多 短效二氢硝苯吡啶类钙通道阻滞剂之所以会在 长期用药后发生心血管事件增多的情况 ，原因有 ： 负性肌力作用减少心搏出量 、减少冠脉血流 ；有些 钙通道阻滞剂有促心律失常，促出血作用 ：钙通道 阻滞剂可能有窃血现象 ．冠脉血流不进入缺血区 ， 反而进入正常的心肌。 然而，降压治疗研究协作组 (BPLT)分析了8 个报告 37 872名病人．其中2个研究含 5520名高 血压病人用钙通道阻滞剂治疗。脑卒中减少 39％、 主要 CV事件减少 28％。如果把钙通道阻滞剂与利 尿剂或 13受体阻滞剂 比较 ．钙通道阻滞剂减少脑 卒 中 更 明 显 (一13％)．但 有 增 加 冠 心 病 危 险 (12％) 最有说服力的应当是 ALLHAT试验。该研 究的 目的之一就是要明确长效钙通道阻滞剂是否安 全 共收入 33 357名高血压病人．至少有 1个危险 因子 ，随机接受氨氯地平 2．5～10mg／d，( =9048)， 与氯噻酮或赖诺普利比较。平均随访4．9年 用心肌 梗死作主要指标．用总病死率、脑卒中及其他 CV 事件作次要指标 发现在主要指标与次要指标方 面．钙通道阻滞剂与利尿剂都无区别 ．只有心力衰 竭危险比较高(RR=1．38)。冠心病患者中观察长达 5 年的 ACTION研究[161均证实 ，钙通道阻滞剂在长期 的高血压治疗中与其他药物相比未增加心肌梗死的 死亡率．也未增加肿瘤及消化道出血的风险 该试 验澄清了长效二氢毗啶类钙通道阻滞剂的安全性问 题 ，将会促进该类药物更多地用于慢性冠心病 ．特 别是合并有高血压的慢性稳定性心绞痛患者 · 10 · 专 家 | |1 ClinicaI Medication JournaI 3 结语 钙通道阻滞剂以其强大的降压作用，独立于降 压作用之外的抗动脉粥样硬化的血管保护作用 ，以 及 治 疗 冠 心 病 ．抗 心 绞 痛 ，逆 转 左 心 室 肥 厚 (LVH)等作用 ，但似乎对 防止心力衰竭逊于其他 降压药 (利尿剂、ACEI)。我国的长期前瞻性随机 对 照试 验 (STONE，Syst—China，FEVER)证 实 ， 长效钙通道阻滞剂降血压疗效明显。降压长期效果 研究证明该药是安全的．对脑卒中预防作用较其他 降压药明显．并未发现后期心肌梗死增多 (也有不 同意见)。我国高血压病人后期合并症以脑卒中居 多．长效钙通道阻滞剂尤为适用。实际上，在我们 的临床实践中．钙通道阻滞剂已成为国内降压药中 常用的药物 鉴于降压、抗心绞痛通常需要多种药 物合用．长效钙通道阻滞剂应当是药物组合中一个 基础药物的选择 【参考文献】 [1]Hansson L，Zanchetti A，Carruthers SG，et a1．Effects of intensive blood—-pressure lowering and low—-dose aspirin in patients with hypertension： principal resuhs of the Hypertension Optimal Treatment(HOT) randomised tria1．Lancet， 1998， 351： 1755—1762 [2]Hansson L，Lindholm LH，Ekbom T，et a1．Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients： cardio- vascular mortality and morbidity in the Swedish Trial in Old Pa- tients with Hyp ertension-2 study．Lancet， 1999，354： 1751— 1756 [3]Brown MJ，Palmer CR，Castaigne A，et a1．Morbidity and 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