关于脓毒症及脓毒性休克治疗的几个观点

中国危重病急救医学2003年1月第15卷第1期(62) 关于脓毒症及脓毒性休克治疗的几个观点 解放军总医院急诊科，北京100853 冯丽洁，沈 洪 【关键词】：脓毒症；脓毒性休克；治疗 2002年10月，欧洲危重病协会(ESICM)、危重病协会(SCCM)和国际脓毒症论坛提出了《巴塞罗那宣言》，共同呼吁采取措施减少世界最古老、最具杀伤力的疾病--脓毒症，争取在今后5a内将脓毒症的死亡率降低25%。ESICM主席GrahamRamsay教授指出，临床医生一直在寻求最好的脓毒症治疗方法，但是各国政府没有以足够的资金和教育来支持，医生的努力受到限制，《巴塞罗那宣言》将促进政府和医学管理部门提高对脓毒症社会危害的认识和干预。对于医学界和学术界而言，《巴塞罗那宣言》的意义在于：制定简单明了的定义，以促进早期、正确诊断；规范临床治疗和干预，确保适当、及时处理患者；制定全球统一的医疗指南；为临床医生提供脓毒症治疗的最先进学术信息；为ICU的脓毒症患者提供教育和咨询。 据统计，全世界每天约有1400人死于脓毒症，脓毒症的病死率大概为20%，自抗生素应用以来，脓毒症病死率曾经大幅度降低，但最近30年，脓毒症的发病率及因脓毒症死亡的绝对数字呈上升趋势，脓毒症仍然是ICU中死亡的主要原因。所以，制定统一的定义，在世界范围内进行广泛的脓毒症教育是危重病医学的当务之急。 MartinGS医生：美国Emory大学医学院肺和危重病科副教授（gregory.martin@mcmail.vanderbilt.edu） 1992年，脓毒症被美国胸科医生协会与危重病医学会定义为感染＋全身炎症反应综合征（SIRS），并制定了两个亚群定义，即严重脓毒症＝脓毒症＋急性器官功能不全；脓毒性休克＝脓毒症＋液体复苏难以纠正的低血压。这些定义为临床试验入选患者提供了非常适用的标准，也适用于流行病学对脓毒症发病率的调查。如Angus等根据此标准评估了美国7个州的出院记录，估计1995年全国共有750000例严重脓毒症患者。这种形式的研究也可用于发病率的变化，有人报告1979-1999年脓毒症发病率提高了300%。Levy博士提出了按照病程修订定义，包括重新考虑SIRS标准，并列出13条。后来学者们一致认为，除了以往经典的SIRS标准，脓毒症可能的生理学变化还包括：精神状态、少尿、皮肤现、低血糖、血小板减少，这些标准被缩略为PIRO4个字母，即P 脓毒症易感性生理学改变；I引起脓毒症的感染证据；R对感染的反应；O器官功能衰竭。但是这些标准是否能够整合为最新的定义，还不能定论。 JeanCarlet医生：法国巴黎Fondation医院ICU主任（carle@worldnet.fr） 几十年前，医学界普遍认为弥散性血管内凝血(DIC)是病死率极高的常见危重病，在严重感染情况下尤其如此。当时，有人建议使用小剂量肝素，但是这一观点证据不足，事实是在改善临床预后上所有抗凝药都未显示出任何优势。过去20a，人们开始关注脓毒症的研究，多数学者将脓毒症定义为急性的难以控制的炎症网络被激活，而忽视了凝血功能异常的重要性，认为凝血异常仅是不影响临床过程和预后的生物学附带现象（epiphenomena）。但是，链球菌、肺炎球菌或脑膜炎球菌引起的暴发性紫癜，令人想到DIC不仅是附带现象，而且是在多器官衰竭(MOF)与死亡发病机制中的决定因素。最近研究表明，DIC与炎症级联反应在严重脓毒症的发病过程中是密不可分的。无论微血栓是否作为脓毒性休克的结果，都可能引起或使组织缺血加重，或引起MOF、暴发性紫癜。然而至今，严重脓毒症的典型病例尚未能证实这一问题。尸检发现，微血栓并不是脓毒症患者必然的病理结果，这点有些令人惊异。但是，在脓毒症实验动物模型的早期阶段和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中，微血栓现象却被广为描述。事实上可能是微血栓出现于脓毒症的早期阶段，而随着组织部分或全部再灌注，在数小时或数天后消失。微血栓引起的缺血-再灌注损伤在脓毒症发病机制中是否起着重要作用，尚不详知。除激活凝血和炎症之外，在任何经典的炎症或凝血网络激活之前，细菌的直接细胞毒性作用对于严重脓毒症可能非常重要。因此，凝血功能异常、炎症网络及微生物直接细胞毒性作用，可能共同构成严重脓毒症复杂的病理生理过程。 临床医生需要注意的问题是，仅凭借简单的临床体征、实验室指标异常或普通的DIC评分，能否充分准确地预测哪些患者更适合应用针对于凝血机制的药物，这很重要。答案是否定的，所以必须寻找特异的生物学标记物，比如蛋白C或抗凝血酶Ⅲ，以便更准确地反映炎症-凝血级联的刺激作用。但脓毒症并没有任何特异标记物，如C反应蛋白、降钙素原、细胞因子(如白介素-6，白介素-8)，都不能作为脓毒症的特异标记物。蛋白C水平与严重脓毒症预后的关系已非常清楚，蛋白C水平能否帮助临床医师识别最严重的脓毒症患者，正在被更多的研究所证实。  GordonBernard医生：美国田纳西州Vanderbilt大学医学院肺与重症监护病房教授（gordon.bernard@vanderbilt.edu） 严重脓毒症常与凝血功能障碍是相关联的。其中蛋白C水平增高似乎起着关键作用。临床试验已经表明，应用重组人活化蛋白C（APC）治疗能够减少患者病死率。凝血酶本身就是一个强效炎症介质，而蛋白C能够不可逆地减少凝血酶原酶合成，从而抑制凝血酶产生，这不同于直接凝血酶抑制机制（包括凝血酶Ⅲ）。所以，蛋白C的抗炎机制是通过阻断凝血酶生成，而巨噬细胞和内皮细胞通过直接抗炎效应而发挥作用。但令人遗憾的是，人们对抑制脓毒症纤维素沉积适应反应的关注太少，如蛋白C可以抑制动物模型E选择蛋白介导的细胞黏附和脂多糖介导的细胞因子产物。有趣的是，某些细菌易于产生抗纤溶物质，推测这些物质可提高其致病性。 另一方面，病理学在显示微血管血栓方面确有困难，在过去10～15a，这种方法的缺陷可能会导致血管内凝血在器官功能障碍的病理生理学研究方面未得出重要的结论。而今了解到DIC存在于组织水平。最近，临床研究也证明，暴发性紫癜的皮肤损害处的血栓形成与脑膜炎球菌疾病有关。尸检缺乏血栓的一种说法是，死者生前或尸检时血栓已自发溶解，尤其对于微血管血栓，此过程是中性粒细胞弹性蛋白酶和纤维蛋白溶酶原激活剂的释放，激活纤维蛋白溶解系统。在模型狒狒的组织中，观察到小血管纤维蛋白凝块沉积。可溶性凝血调节因子可以作为内皮损伤的标记物，这可能归因于弹性蛋白酶对内皮细胞凝血调节因子的作用。凝血调节因子可能是其他功能的介质或输送器，弹性蛋白酶特别是中性粒细胞弹性蛋白酶似乎是凝血调节因子从细胞表面裂解的最初动力。这一原理与下述概念所表述的内容一致，即内皮细胞活化与中性粒细胞活化、聚集有关，并随后从内皮细胞释放凝血调节因子。由此可以推论，循环中可溶性凝血调节因子增加即表明内皮细胞活化和中性粒细胞黏附。 微血管系统的血栓组织学结果实际可能通过APC来实现，因为APC的量与凝血酶和蛋白C浓度呈正相关，凝血酶原片段1-2和凝血酶-抗凝血酶水平间接反映了凝血酶的产生，而蛋白C抗原与APC水平可直接检测。不做组织活检，所激活复合物的功能状态也能够得到精确评估。因为染色法本身很复杂，中性粒细胞弹性蛋白酶或中性粒细胞氧化产物修剪凝血调节因子的分子时，基本上保持原状，这就解释了为什么评估脓毒症时微血管系统血栓不使用免疫组织化学染色法。 有文献记载，先天蛋白C缺乏症患者约40%～50%发生自发性血栓形成，脓毒症患者的发病率一般达不到这一比率。缺血-再灌注模型显示，冠状动脉左前降支缺血2min后，接近50%的蛋白C转化为活化蛋白C。缺血性心脏病模型表明，如果蛋白C活化障碍，可发生更严重的心肌顿抑和心室纤颤。 WolframRuf医生：美国加州Scripps研究所免疫室副教授（ruf@scripps.edu） 严重脓毒症是ICU中非常常见的死亡原因，脓毒症是由先天免疫系统刺激所产生的一系列复杂事件。自身调节失调过程中，凝血级联反应启动导致DIC和微血管血栓形成。微血管血栓形成受抗凝剂蛋白C通路控制，APC已被获准用于严重脓毒症的治疗，凝血系统蛋白酶不依赖于其发动和控制凝血的作用而影响炎症反应的临床和临床前期的证据越来越多。 对凝血和抗凝的调节以及体内炎症平衡的认识，为脓毒症患者如何进行抗凝治疗提供了新思路，我们期望组织因子(TF)-启动复合物抑制剂能够阻断启动反应的致炎信号，有作用于凝血酶的抗凝剂一样的抗炎益处。抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)除能够抑制Ⅹa凝血酶外，还可以抑制TF-Ⅶa。肝素缺乏时，抗凝血酶能结合细胞表面的蛋白多糖，因此充当与膜有关的信号复合物抑制剂。与上述观点一致，重组AT-Ⅲ减弱致死性脓毒症潜伏期炎症反应、改善存活的作用与其他直接TF抑制剂相似。但在一个大规模脓毒症临床试验中，患者在接受肝素治疗后，AT-Ⅲ改善90d存活率的益处相反却下降了。肝素从凝血信号复合物被表达的细胞表面替换AT-Ⅲ，因而增加了AT-Ⅲ对液态期蛋白凝血酶活性的抑制。通过抑制纤维素沉积、白细胞向炎症区域聚集，由此而产生的微循环功能障碍，凝血酶抑制作用放大。然而，伴随依赖凝血酶的APC产生减少和APC介导的保护信号的减少，这些有益的作用可能会被消除。 有研究表明，脓毒症时生理保护蛋白C通道的水平逐渐下调，主要通过凝血调节因子损失和内皮细胞蛋白激酶C受体(EPCR)。APC治疗可挽救严重脓毒症时失活的APC通道，利用被表达的剩余EPCR恢复抗炎APC-PAR1信号。显然，阻断临床前期脓毒症模型EPCR可加重炎症，增强致命性。据临床观察，只有严重脓毒症患者能从APC的治疗中获益，这就符合下述观点,即生理保护通道的活性随脓毒症进展而降低。以TF-通道为靶作用点的抗凝剂可降低炎症反应，以凝血通道为靶子的抗炎治疗将来有望得以改善，如可将APC活性降低，将因子Ⅴa和(或)Ⅷa降解，或者提高对EPCR的亲和力，使内皮细胞产生更多有效的EPCR依赖性保护信号，以减少出血并发症。最近，对细胞信号作为促凝和抗凝途径的生理组成部分的认识，是对APC抗炎作用机制的又一个理解。炎症时通过活化蛋白水解酶受体(PARs)的凝血蛋白酶信号似乎发挥了重要的免疫调节作用，促凝与抗凝途径信号的基本原理的阐明，足以支持以凝血系统为靶目标的脓毒症治疗策略。 AlanAderem博士：美国西雅图系统生物学院（aderem@systemsbiology.org）  当前，关于脓毒症患者多态性的研究是人们另一兴趣所在，但哪种类型的多态性是研究热点，Jean-PaulM教授指出：要理解为什么寻找多态性，为什么患者的表现各不相同，因为在严重脓毒症患者中，只有少数发展为脓毒性休克，比较严重脓毒症与脓毒性休克患者的炎症反应不同， 所以要关注DNA芯片，寻找存活病例的特殊基因表达。又如Richard博士指出，单个基因不太可能，检查患者和感染微生物双方的多基因谱，以及微生物的遗传变异和对宿主应答的影响。这种极其复杂的疾病状况，将随着DNA芯片技术的发展在几年内得以改观，利用DNA芯片技术，可以决定进入ICU的患者类型，提供病程预报，从而帮助医生制定恰当的治疗方案。 Jean-LouisV医生：比利时布鲁塞尔Erasme医院（jlvincen@ulb.ac.be） 脓毒性休克治疗时多巴胺常作为首选的升压药。对正常个体，多巴胺可选择性增加肾血流量，但这一结论是否适用于危重患者还不能确定。心排血量增加，随后肾血流量增加，必然导致尿量和排钠增加，所以，比起肾内血流量的因素，多巴胺改善组织灌注的作用更可能与β受体激动和心功能有关。但对于危重患者，多巴胺能否改善预后？许多临床资料显示，多巴胺可以增加尿量，却不能保护肾损害。去年澳大利亚和新西兰的大型临床试验结果显示，328例早期肾功能不全的ICU患者随机接受小剂量多巴胺或安慰剂治疗，结果两组患者在临床后果上没有显著差异。维持血流动力学和组织灌注时，内脏循环是另外一个主要原因，多巴胺主要改善受损内脏的灌注，当内脏灌注保持正常时，多巴胺几乎不再发挥作用。此外，动物实验显示，多巴胺可使血流远离内脏循环或促使肠缺血，当然这一数据与其他资料相矛盾。内分泌和免疫功能方面的证据也支持首选多巴胺。而且，美国胸科医师学会和危重病医学会(ACCM/SCCM)制定的指南也建议，脓毒性休克时首选多巴胺为升压药。如果选择去甲肾上腺素改善氧输送和组织再灌注，必须同时给予多巴酚丁胺。  PhillipDellinger医生：美国芝加哥Rush医学院（dellinger.philip@epa.gov） 用去甲肾上腺素作为脓毒性休克首选的升压药，原因有10个： ①去甲肾上腺素可增加心排血量； ②去甲肾上腺素对储藏内脏血流量作用优于多巴胺； ③因静脉床收缩，使抗利尿激素释放较少； ④不改变下丘脑-垂体轴的功能； ⑤使用去甲肾上腺素时，乳酸盐水平始终较低，显示组织再灌注较好； ⑥对颅脑损伤患者的颅内压影响小； ⑦心悸的不良反应少，这与其较小的β激动性和强大的静脉收缩作用有关； ⑧能更好地改善脓毒性休克患者的肾功能； ⑨去甲肾上腺素因在传统复苏用药中屡遭非议，有研究建议管理用药以改善预后； ⑩在逆转低血压方面，去甲肾上腺素比多巴胺更有效。 GordonBernard医生：美国田纳西州Vanderbilt大学医学院肺与重症监护病房教授（gordon.bernard@vanderbilt.edu） 脓毒性休克时不应常规应用皮质醇类药物。最近，关于危重患者下丘脑-垂体-肾上腺轴的研究显示，其功能变化非常大，脓毒性休克患者皮质醇水平低于200μg/L。也有研究表明，此类患者处于相对肾上腺皮质功能不全状态。一项尚未公开发表的随机对照试验表明，皮质醇治疗能够改善所有患者的28d生存率，使用皮质醇似乎对相对肾上腺皮质功能不全患者的预后并无影响。此外，其他重要数据显示，皮质醇水平或促肾上腺皮质激素反应与预后无关。还有试验显示，皮质醇可以逆转休克，提高短期存活率，但皮质醇组却使患者感染发生率提高，这似乎也轻度增加了脓毒性休克患者的病死率。 CharlesSprung医生：以色列耶路撒冷Hadassah医疗中心（sprung@cc.huji.ac.il）） 大量生理学资料为皮质醇用于危重患者提供了理论基础，皮质醇类药物可提高儿茶酚胺对肌肉的收缩和血管的舒缩反应，预防肾上腺素能受体密度增加（上调）时的β受体脱敏，而且有研究表明，其可改善5d的病死率（安慰剂组28d才达到），但机制不明，感染似乎与大剂量用药有关。所以，皮质醇对于脓毒性休克患者有益。 沈洪医生：解放军总医院急诊科教授（shenhong@em120.com） SCCM与ESICM的调查表明，欧美医生普遍要求统一脓毒症定义，制定全球通用的规范标准，以减少误诊，使患者得到更好的治疗。事实已证明，对严重脓毒症和脓毒性休克的治疗可以改善这些危重患者的生存，对严重脓毒症的支持性治疗如抗生素、机械通气、肾脏透析等，都未能获得满意的临床效果，当然一线治疗是识别、评估基础感染并使用适当的抗生素，但用药时必须密切监测，因为某些抗生素可能使细菌释放内毒素反而加重病情。新的治疗模式包括早期目标性治疗、使用APC（严重脓毒症）和类固醇（脓毒性休克）。 已经证明APC是能有效治疗严重脓毒症的首选药物，对于炎症和凝血的双重作用是其特性之一。对脓毒症的处理在不断进展之中，目前，临床试验正在开始使用DNA检测疾病类型的半导体芯片，这项技术将用于脓毒症的早期诊断和指导治疗。 关于脓毒性休克升压药和皮质醇应用还有较多的争论，虽然还没有肯定性结论，但却可能会对临床医生的治疗有所启发。目前，正进行对不同升压药与肾上腺替代治疗在脓毒性休克中作用的研究，在最终的结论被公认之前，应用多巴胺和去甲肾上腺素都被认为是正确的血流动力学支持治疗方法，皮质醇可能在脓毒性休克未来治疗中仍起着非常重要的作用，但存在潜在的危险，使用前必须权衡益弊，使用时还须密切观察。