人工合成抗菌药

人工合成抗菌药 一、喹诺酮类 · 在当今国际市场上，喹诺酮类占抗感染药物市场份额的15％左右 · 1985年世界喹诺酮类销售额仅1.04亿美元 · 1988年上升至10亿美元 · 1992年达到22亿美元 · 1996年升至60亿美元 · 人工合成 · 含4-喹诺酮基本结构 氟喹诺酮类药理学共性 1、抗菌谱：广 G-杆菌(包括绿脓杆菌）、 G+菌:对金葡菌(耐药)有效,其中某些品种更广 2、机制： 抑制DNA螺旋酶 DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ都是细菌生长所必须的酶，喹诺酮类与之结合并阻断这两种酶的使DNA断裂与再连接功能，致使DNA复制受阻，最后导致DNA复制受阻，DNA降解及菌体死亡。 1.抑制DNA回旋酶A亚基切割和封口活性 G- 抑制DNA回旋酶，阻碍DNA合成，导致细菌死亡 2.与拓扑异构酶IV G+ 抑制拓扑异构酶IV ，阻碍子代染色体释放 Mechanisms of Resistance · 细菌DNA回旋酶A亚基突变——喹诺酮类不能与回旋酶亲和力降低； · 细菌膜孔蛋白变异，细胞通透性改变——细菌对药物摄取减少； · 肠杆菌和金葡菌主动泵出药物。 体内过程 · 多数口服吸收好，血药浓度相对较高； · 血浆半衰期较长（3.5~7.0h以上）； · 血浆蛋白结合率低，观分布容积较大； · 体内分布广，可进入骨、关节、前列腺等组织内药物浓度≥血药浓度； · 肝代谢，尿中浓度高。 临床应用 · 广泛用于泌尿生殖系统感染 · 对于女性盆腔炎可与其他药合用（常为合并感染） · 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒等胃肠感染 · 呼吸道感染，但对绿脓杆菌、肺炎球菌、厌氧菌所致感染无效 · 可用于骨、关节感染、皮肤软组织感染、外科感染及耳鼻喉科感染 · 作为青霉素和头孢类的替换药治疗全身感染。 不良反应 发生率为3%~5% · 胃肠道反应，与剂量相关； · 中枢兴奋症状（脂溶性高，可透过血脑屏障，阻断GABA与受体结合）； · 过敏反应，用药期间应避免阳光直射； · 软组织损害及关节痛，不用于儿童及孕妇。 常用药物及特点 1.诺氟沙星(norfloxacin，氟哌酸) · 广谱抗菌，在肾脏和前列腺中药物浓度高 · 主要用于敏感菌的肠道、泌尿生殖道感染，效果较好 2.氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸） · 口服吸收好，血药浓度高而持久，可通过炎症进入脑脊液，尿中浓度高 · G+菌、G-菌包括铜绿假单孢菌 · 厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体 · 敏感菌致的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部感染 · 二线抗结核药 左氧氟沙星：不良反应低 3.环丙沙星(ciprofloxacin,环丙氟哌酸 · 体外抗菌活性为喹诺酮类中最强 · 其他抗菌药（氨基苷类、三代头孢）耐药的G－各种感染 洛美沙星：光敏反应 氟罗沙星（多氟沙星）：体内抗菌活性强 司氟沙星：体内抗菌活性强 二、磺胺类和磺胺增效剂 · HISTORY · Sulfanilamide was the first broad spectrum antimicrobial · Was first used as “prontosil”, a pro-drug that is metabolized to sulfanilamide · Was the “miracle drug “ of the 1930’s（1932） 优点 广谱，低毒，给药方便，价廉 缺点 单用为抑菌作用且易耐药； 多数血浆蛋白结合率较高 不易透过BBB 甲氧苄啶(TMP) ：易产生耐药性 抗菌作用 抗菌谱： 广——G+菌、G-菌、衣原体、原虫（疟原虫、弓形虫）、少数真菌。 对病毒、支原体、立克次体、螺旋体无效。 TMP抗菌谱=磺胺类 对铜绿假单孢菌无效 机制：抑制二氢叶酸合成酶 TMP抑制细菌二氢叶酸还原酶 注意事项： ①首剂加倍：达到竞争取胜浓度，SN与酶亲和力低，只有PABA的1/5000～1/15000； ②疗程足够 ③自身合成叶酸的细菌对SN才敏感，不敏感细菌能直接利用外源性叶酸； ④坏死组织中含有大量的PABA，局部感染应先清除脓液、坏死组织；不与局麻药普鲁卡因合用. ⑤人利用外源性叶酸，SN对人影响小 。 3、耐药性： 易产生，各种SN之间有交叉耐药性。 · 细菌FH2合成酶突变，对药物亲和力降低 · 药物通透性降低 · 细菌产生更多的PABA，与药物竞争 体内过程 吸收：口服吸收迅速、完全，病情重或不能口服者用钠盐肌注或静脉给药。 分布：可分布于全身组织和体液中，肝肾浓度高，与血浆蛋白疏松结合，脑脊液中浓度比血浆中低（SD较高）。 肝代谢：乙酰化（为主）或与葡萄糖醛酸结合失效 肾排泄：原型及乙酰化物溶解度低，在酸尿中析出结晶，碱化尿液可提高尿中药物溶解度。 临床应用 1.全身感染流行性脑脊髓膜炎、诺卡菌属引起的肺、脑感染首选SD SMZ+TMP：5:1 泌尿系统感染 、上呼吸道、支气管、霍乱、伤寒、肠道、肺孢子肺炎、诺卡菌病 2.肠道感染 SMZ菌痢，柳氮磺胺吡啶（SASP ）溃疡性结肠炎 3.局部感染 SD-Ag用于烧伤 不良反应 1.泌尿系统(原因及预防措施) 2.过敏反应 3.造血系统反应:溶血性贫血，粒细胞减少 4.神经系统反应：头痛头晕、全身乏力 5.其他：恶心、呕吐，肝损害；TMP孕妇禁用 ，TMP长期造成叶酸缺乏 预防： ①同时服NaHCO3，使尿中溶解度↑； ②多饮水，尿量多，尿中药物浓度↓； ③用药一周以上定期查尿，有结晶则停用，服4% NaHCO3； ④肾功能不全、休克、尿少、老年人慎用或不用。 Sulfonamide Hypersensitivity · Not reproducible experimentally, host dependent · Delayed onset, 7 - 14 days after starting therapy · Fever, dermatopathy, multiorgan toxicity · Rare, unpredictable · Potentially fatal 药物相互作用 1、SN药抑制肝药酶，增强乙醇、巴比妥类、苯妥因的CNS抑制作用。 2、SN类+苯妥因、口服抗凝药、口服降糖药、青霉素类、抗肿瘤药→血药浓度↑，毒性↑（置换）。 3、SN与消炎痛、保泰松、水杨酸类、丙磺舒合用可被置换。 各种磺胺类药物的特点及应用 1.全身性感染 口服易吸收 · 短效类<10h：磺胺异噁唑(SIZ)，磺胺二甲嘧啶 · 中效类10-24h：磺胺嘧啶(SD)，磺胺甲噁唑(SMZ) · 长效类>24h ：磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、磺胺多辛(SMD) 2.肠道感染 口服难吸收 柳氮磺胺吡啶(SASP) 3、局部感染 SML（磺胺米隆）——烧伤和创伤感染； 磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶锌——局部外用杀菌 （对绿脓杆菌作用强大，兼有收敛和促进创面愈合效果）； SA（磺胺醋酰）——滴眼剂， 用于治疗结膜炎、角膜炎、沙眼等眼科疾病。 三、其他合成抗菌药 硝基呋喃类 抗菌谱广，抑制乙酰辅酶A而干扰代谢。 抑菌药，不易耐药，主要治疗尿路感染。 · 呋喃妥因（nitrofurantoin，呋喃坦啶） 特点： 1、肾排泄快，尿中浓度高，在酸尿中抗菌活性增强。 2、主要用于敏感菌所致急性肾炎、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎等泌尿系统感染。 3、不良反应： a. 消化道反应 b. 周围神经炎（剂量过大或肾功能不全时） c. 偶见过敏反应 d. 葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏者可致溶血性贫血 e. 呋喃唑酮（ furazolidone，痢特灵） 1、口服吸收少，肠腔浓度高——治疗肠道感染 2、治疗伤寒、副伤寒、霍乱，消化性溃疡。 硝基咪唑类 甲硝唑（metronidazole，灭滴灵） 抗菌谱 抗厌氧菌、对拟杆菌属（脆弱拟杆菌）、梭形杆菌属、梭形芽孢杆菌属（破伤风梭菌）、消化球菌和消化链球菌等 预防和治疗厌氧菌首选。 临床应用 · 腹腔、消化道、女性生殖系统、下呼吸道、皮肤及软组织、骨和关节等部位的厌氧菌感染 · 败血症、心内膜炎、脑膜感染及使用抗生素引起的结肠炎有效 · 抗滴虫、抗阿米巴虫及抗贾第鞭毛虫作用 特效:二重感染、消化性溃疡、口腔厌氧菌 � EMBED Unknown ���