鼻咽癌的放疗

null鼻咽癌的放射治疗鼻咽癌的放射治疗 周光华 解放军163医院肿瘤科主任 广州军区放射治疗中心主任 湖南省放疗学会副主任委员 主任医师、硕士生导师null　　鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma ）是我国最常见的恶性肿瘤之一，尤以中南方各省发病率更高。鼻咽癌易广泛侵犯邻近结构，并可通过淋巴液转移到颈部，通过血流转移到全身重要器官，如骨、肝和肺等。其临床现复杂多变，极易被患者忽略或被医生误诊。放射治疗（radiotherapy）是目前最有效的治疗手段。放疗后5年生存率为34%~53%，早期病变可达60%~80%。null 有地区性、种族差异及家族高发倾向，流行病学调查提示，鼻咽癌的发生与遗传倾向和环境致癌因素可能有关，发病个体可能有遗传易感性。 有性别差异。男多于女。 2.4~2.8:1 发病年龄自3岁至86岁，以30-60岁多见一、鼻咽癌的流行病学null中国鼻咽癌的分布null二、鼻咽癌病因研究　　鼻咽癌的病因尚未完全明确，可能相关的因素如下： １、血缘因素 2、ＥＢ病毒感染 3、化学因素null三、解剖和淋巴引流鼻咽腔：位于头颅正中约２╳ ３╳ ４cm的六壁空腔，适在颅底蝶骨体下方，软腭、口咽上方，鼻后孔后方，1、2颈椎（环枢椎）前方。故鼻咽肿瘤可通过上述结构上进颅底、颅内，下延及口咽，前进入鼻腔、副鼻窦，后侵蚀椎体，两侧可及内耳→ 外耳及咽旁间隙、颞下窝。（一）解剖结构咽旁间隙(咽侧间隙、翼咽或咽翼间隙)咽旁间隙(咽侧间隙、翼咽或咽翼间隙)位置：位于翼内肌、腮腺深叶与咽侧壁之间，呈倒立的锥体形。 境界：上达颅底； 下至舌骨平面； 前界为翼下颌韧带； 后界为椎前筋膜的外侧份； 舌骨舌肌将它与下颌下腺及其鞘分开。null咽旁间隙 图1-1　咽旁间隙横断面 图1-2　咽旁间隙矢状面 null（二）淋巴引流1、上颈深淋巴结 2、颈中下组 3、锁骨上、下及切迹上　 　 淋巴结 4、逆流可到耳前、颊部、 　 颌下、颏下淋巴结　　鼻咽部淋巴引流丰富，左右交叉，是组成韦氏环（Woedeyes）的一部分，顺流而下引流到：见图2。图２　鼻咽癌颈淋巴结转移体表部位示意图null四、大体类型及病理类型　　2003年国际病理分型： 1、非角化型癌 　　2、角化型鳞状细胞癌 　　3、基底细胞样鳞状细胞癌结节型：肿瘤呈结节或肿块状，临床多见； 菜花型：肿瘤呈菜花状，血管丰富易出血； 溃疡型：肿瘤边缘隆起，中央坏死凹陷，临床少见； 粘膜下浸润型：肿瘤向腔内突起，左右不对称，肿瘤表面有正常粘膜覆盖；1979年国内病理类型： 高分化鳞癌（占不到10%） 低分化鳞癌（占85~90%） 未分化癌（约占5%） 其他类型的癌（占5%左右） null五、临床表现（一）原发癌引起的临床表现1、涕血或鼻出血 占初发症状的23.2%，确诊　 时73.7%有此症状。 2、耳鸣 占首发症状的19.8%，确诊时62.6%有　 此症状。 3、听力减退 初诊时占14.1%，确诊时占49.9%。 4、鼻塞 占初发症状的15.9%，确诊时占48%。 5、头疼 初发时26.9%有头疼，确诊时占48%。null（二）脑神经损害的临床表现　　在确诊时有33.9%的患者有脑神经损害的表现。临床上常多对脑神经相继或同时受累及，其中三叉神经、展神经、舌咽神经和舌下神经受累较多见。因鼻咽癌扩展的范围不同而产生不同的临床综合征，主要有： 　　1.岩蝶综合征(Ⅵ+Ⅲ、Ⅴ1、2、Ⅳ、Ⅱ) 　　2.垂体蝶骨综合征(Ⅱ+Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅴ1) 　　3.眶上裂综合征(Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、 Ⅴ1) 　　4.眶尖综合征(Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、 Ⅴ1+Ⅱ) 　　5.颈静脉孔综合征(Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ) 6.舌下神经孔综合征(Ⅻ)null颅神经受侵的症状和体征Ⅻ 舌肌萎缩，伸舌时偏向患侧 15.5 颅神经 受侵的症状和体征 发生频数％Ⅰ 嗅觉下降或消失 0 Ⅱ 单侧失明 2.8Ⅲ 眼球除能向外及外下侧运动外，处于固定状态伴眼睑下垂 7.0Ⅳ 眼球向外下运动障碍 6.0Ⅵ 复视、外展运动障碍 16.8Ⅴ 感觉过敏 → 麻木 27.4 Ⅶ 额纹消失，闭眼不全，鼻唇沟浅 2.1Ⅷ 神经性耳聋、眩晕 0.3Ⅸ 舌后1/3麻木，软腭弓下陷，吞咽障碍 14.9 Ⅹ 喉及喉咽感觉消失，呛咳、声嘶，声带单瘫， 9.3 外耳道及耳屏感觉异常Ⅺ 斜方肌及胸锁乳突肌萎缩，耸肩无力 1.7null（三）淋巴结转移的临床表现　　鼻咽癌颈淋巴结转移多见，以颈部肿块为首发症状者占40%，初诊时上颈部有肿块者达60%~80%。上颈淋巴结肿大时可能伴有后组脑神经（第Ⅸ至Ⅻ对脑神经 ）及交感神经麻痹的症状，严重者有一侧头颈疼、突发性晕厥，甚至死亡（颈动脉窦压迫过敏综合征）。晚期可有腋下、纵隔、腹膜后淋巴结转移。后者表现为持续性高热、白细胞可升高或正常，伴腰痛，抗炎治疗无效。null（四）远地转移的临床表现　　鼻咽癌血行转移多见，在死亡患者中有一半或半数以上伴远处转移，以骨转移多见，尤其是扁骨转移。其次是肺转移、肝转移，脑转移不到１％，偶见骨髓转移。null六、诊断1、鼻咽后鼻镜检查或（和）纤维内镜检查 2、活组织病理检查 3、血清免疫学检查 4、影像学检查null检查：肿物好发于鼻咽顶、鼻咽后壁或咽隐窝，呈菜花状、结节状或溃疡状。颈部可及淋巴肿大。 发现肿物，应进行活检、鼻咽部CT、EB病毒血清学检查。null七、鉴别诊断1、腺样增殖体 2、鼻咽结核 3、纤维血管瘤 4、肉芽性病变 5、脊索癌 6、颅咽管癌 7、垂体腺瘤 8、淋巴结炎 9、恶性淋巴瘤null八、鼻咽癌2008分期及临床分期     T分期        T1 局限于鼻咽       T2 侵犯鼻腔、口咽、咽旁间隙        T3 侵犯颅底、翼内肌        T4 侵犯颅神经、鼻窦、翼外肌及以外的咀嚼肌间隙、颅内（海绵窦、脑膜等）      N分期        N0 影像学及体检无淋巴结转移证据        N1a 咽后淋巴结转移        N1b 单侧Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴa区淋巴结转移且直径≤3 cm        N2 双侧Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴa区淋巴结转移，或直径＞3 cm，或淋巴结包膜外侵犯        N3 Ⅳ、Ⅴb区淋巴结转移      M分期        M0 无远处转移       M1 有远处转移（包括颈部以下的淋巴结转移） 临床分期临床分期       Ⅰ期 T1N0M0        Ⅱ期 T1N1a～1bM0，T2N0～1bM0        Ⅲ期 T1～2N2M0，T3N0～2M0       Ⅳa期 T1～3N3M0，T4N0～3M0        Ⅳb期 任何T、N和M1  分期修订要点 分期修订要点 咽旁间隙侵犯包括茎突前间隙、茎突后间隙均归为T2期； 颅神经侵犯为T4期； T分期简化：去除颈椎前软组织、软腭、翼腭窝、眼眶等因素； 用咀嚼肌间隙替代颞下窝； 咽后淋巴结转移归为N1a期； N分期基于MRI影像和RTOG（2006年版）的颈部淋巴结分区，取代原N分期的分区法，删除淋巴结活动度因素，将淋巴结部位、大小、侧数、包膜外侵犯作为新的分期因素。null九、放 射 治 疗　　鼻咽部位深，有重要血管神经相邻，病理多属分化差鳞癌，颈淋巴结转移率高，使手术治疗受到限制。而鼻咽分化差鳞癌对放射线比较敏感，原发灶和转移灶可同时完整地包括在照射野内，故放射治疗是鼻咽癌首选治疗手段。null（一）放射治疗禁忌证　1、一般情况太差 　2、有难以控制的并发症 　3、多发性远处转移所致的全血细胞　　　 下降、恶病质 　4、同一部位多程放疗后癌未控制、　　　 复发或再转移，预期所放疗的部 　　　 位组织已有明显的放疗后遗症等null有根治性放疗和姑息性放疗2种目的。（二）放疗目的　　1、根治性放疗：目的在争取放疗后病人存活5年以上。凡初诊患者全身情况好，无明显脑神经麻痹或（和）颅底骨质破坏，颈转移灶未达到锁骨上区，肿块直径6cm以下，无远处转移，可争取根治性放疗。 　　2、姑息性放疗 　　（1）高姑息放疗：首程放疗的Ⅲ期晚期患者及Ⅳ期早期患者；放疗后复发或虽未首程放疗，但一般情况差或有影响放疗的严重并发症。 　　（2）低姑息放疗：首程放疗的Ⅳ期晚期患者；2疗程放疗后的复发或转移。null（三）放射治疗原则 　　1、首程放疗应以外照射为主，必要时辅以腔内近距离放疗。 　　2、体外放疗范围应完全包括肿瘤侵犯的范围，对尚未受侵犯的颅底和尚未转移的颈部也应给予预防照射。 　　3、利用多野、缩野、改变入射角度技术，保护正常组织在可耐受的剂量以内。 　　4、因病情而异、因人而异、因放疗中肿瘤消退情况而异，制订或变更治疗计划。 5、尽量不在一个肿块内分野，不要使相邻野有遗漏或重迭。null(四)放射线的选择　　1、原发灶照射：选用穿透力强、深度剂量高、表面剂量低、骨吸收较少的高能X线或60钴γ 线，腔内或组织间近距离放疗多采用192铱放射源。 　　2、颈部淋巴引流区的照射：常选用60钴γ 线、高能电子线或常规X线，单独或混合使用。null(五)体外放疗设野原则与方法 　　1、设野原则：（1）被照射肿瘤内剂量要求准确；（2）肿瘤区内剂量要求分布均匀；（3）尽量提高肿瘤的照射剂量，降低正常组织的照射剂量；（4）保护肿瘤周围重要器官免受照射或少受照射，特别是脑干、脊髓、眼球晶体。 　　2、布野方法：耳前颞侧野加双颈切线野或面颈联合大野加下颈、锁骨上下切线野为基本主野，耳后野、眶上野、眶下野、眶前野、面前野、颅底小野等为辅助野，根据病情选择适当的主野，放疗中采取缩野技术并加用适当的辅助野照射。 （六）布野有关的体表标志 （六）布野有关的体表标志颅底线：(眼耳线、基准线)外毗与外耳孔的连线，为中颅窝底，往后的延长线为后颅窝底，过眉弓下 缘与基准线平行的线为前颅窝。 鼻咽腔：颅底线为顶壁，鼻翼水平与耳垂下1cm连线为底壁，上齿槽后缘垂直线为前壁，外耳孔后缘垂直线为后壁。 枕骨斜坡：垂体与外耳孔后上缘的连线，或以外耳孔后上缘为角顶，与基准线成45度夹角的斜线。null体表标记与基本照射野颅底线体表标记鼻咽腔体表标记耳前野面颈联合大野耳后野nullα1角α2角一侧耳前野＋耳后野照射 钴60剂量比1:1双眶下野眶前野眶上野下颈锁骨上区常规切线野全颈后切线野切迹上 3～4cm下颈锁骨上区特殊切线野null切迹 3～4cm面 前 野常规全颈前切线野特殊全颈前切线野颈侧垂直野颈侧缩小野null(七)放疗时间、剂量及分割次数 　　鼻咽癌放疗总剂量依肿瘤病理类型、分化程度、肿瘤大小、放疗目的及放疗中肿瘤消退情况而异，一般根治性放疗在70Gy/7周左右，颈预防剂量在50Gy/5周左右；姑息性放疗剂量在30~50Gy。采用每周照射5次，每次2Gy的分割放疗，从临床大宗病例分析，这样的分次剂量、总剂量、总疗程足以控制肿瘤，且正常组织能得到恢复。对早期反应组织反应不重，对晚期反应组织也在耐受剂量以内。null（八）腔内近距离放疗 　　鼻咽癌大部分属低分化鳞癌，易于侵犯邻近结构，颈部淋巴结转移率高，应以体外照射为主。但经足量照射后仍有部分原发灶残存，有20%~30%局部复发，对于这些患者采用高剂量率腔内近距离放疗，局部加量，对提高局部控制率，降低复发率有肯定作用。具体适应证为： 　　1、局限于鼻咽腔的T1病变。 　　2、鼻咽原发灶经足量外照射仍有肿瘤残存，可用腔内照射补量。 　　3、局部复发，无远处转移，可用外照射加腔内照射或单用腔内照射。 鼻咽癌的腔内放疗剂量 鼻咽癌的腔内放疗剂量体外60~70Gy后鼻咽仍有残留者可腔内治疗一次，以粘膜下0.5cm为参考点，剂量20Gy； 体外放疗70Gy3个月后，鼻咽残存病变进行性增大，可给3~4次腔内治疗，每次间隔7~10天，总量45~50Gy； 二程放疗者体外照射45~65Gy后，辅以腔内治疗1~3次，每次15~30Gy； 原发灶极小的病灶，可仅给腔内治疗5次，总量50Gy；（九）鼻咽癌IMRT的优势（九）鼻咽癌IMRT的优势鼻咽癌以放疗为主 生存期长，对生活质量要求高 靶区形状极不规则 危及器官多，与靶区的解剖关系复杂 不同靶区所需的根治剂量不同 原发灶与淋巴引流区应纳入同一照射野 体位固定简单可靠，器官无相对运动 1、鼻咽癌调强放疗靶区的确定1、鼻咽癌调强放疗靶区的确定2、鼻咽癌IMRT剂量处方2、鼻咽癌IMRT剂量处方 GTV： 2.2Gy/F（2.1~2.3） 30F 5F/w 总剂量：63~69Gy/7w CTV1：2.0Gy/F（2.0~2.1） 30F 5F/w 总剂量：60~63Gy/7w CTV2：1.8Gy/F（1.8~2.0） 30F 5F/w 总剂量：54~60Gy/7w3、鼻咽癌IMRT剂量规定3、鼻咽癌IMRT剂量规定处方剂量: 是指包绕至少95%的PTV的最低剂量 PTV接受>110%的处方剂量的体积应<20% PTV接受<93%的处方剂量的体积应<3% PTV外的任何地方不能出现>110%的处方剂量 4、腮腺剂量学要求4、腮腺剂量学要求至少一侧腮腺平均剂量<26Gy 或至少一侧腮腺50％腺体受量<30Gy 至少20mm3的双侧腮腺体积接受<20Gy的剂量 蝶窦底壁蝶窦底壁 CTV 前界：后组筛窦 后界：斜坡后缘 外界：翼腭窝外缘，卵圆孔外缘 鼻咽层面鼻咽层面 CTV 前界：鼻中隔后1/3 后界：枕骨1/2 外界：翼突外侧板外缘，颈内静脉外缘 C1 C2 椎间盘层面C1 C2 椎间盘层面 CTV 前界：悬雍垂前缘 后界：椎体前缘 外界：茎突内缘，翼内肌内缘 （十）根治性放疗后鼻咽残存癌的预后 （十）根治性放疗后鼻咽残存癌的预后提高局部剂量可提高局控率和生存率： 鼻咽局部复发率由58%下降到35%； 5年生存率由21%提高到54%； 肉眼残存病变的消退情况： 52%可在3个月内消退； 68％可在6个月内消退；根治性放疗后鼻咽残存灶病理根治性放疗后鼻咽残存灶病理有癌残存或/和间质放疗反应不明显，应给加量照射； 随机研究结果表明加量放疗后2年局部复发率由36％降至6％； 无癌且间质反应明显则可予视察，因2年复发本仅为4%； 放疗前为高分化鳞癌，放疗后肉眼残存75％局部复发，残存灶活检阳性100%复发；根治性放疗后鼻咽残存灶的治疗根治性放疗后鼻咽残存灶的治疗 残存灶较大： 体外照射加腔内照射，可试用大加量低分割放疗，每次4Gy，每周2次，总量16~20Gy； 残存灶较小： 腔内放疗，以粘膜下0.5cm为参考点，8~10Gy/次，间隔7~10天，补充1~3次不等；（十一）根治性放疗颈淋巴结残存的处理（十一）根治性放疗颈淋巴结残存的处理颈淋巴结照射60~70Gy残存率为36%； 颈淋巴结越大残存率越高： 小于3cm的残存率为25％； 大于8cm的残存率为88%； 残存淋巴结的消退情况： 2~3cm淋巴结残存灶约有42％可在2~3个月内消退；根治性放疗颈淋巴结残存的处理根治性放疗颈淋巴结残存的处理2~3cm的残存淋巴结在2~3个月不消退，可局部切除手术； 淋巴结多个，有粘连或大于3cm，需颈清扫术； 切除后病理无癌或虽有残存癌，但有明显退变坏死、胞膜完整、切除干净，可予观察； 术后仍有残存癌，或周围有粘连，分离因难的，或颈清扫淋巴结阳性率高，术后应放疗，小野补充30~40Gy； 清扫后发现有多数淋巴结转移术后应全颈照射30~40Gy；（十二）鼻咽及颈部均有残存癌的处理（十二）鼻咽及颈部均有残存癌的处理 姑息缓解症状为目的，不必强求肿瘤完全消退； 鼻咽不必给予高剂量追加照射； 颈淋巴结也不必手术；（十三）鼻咽癌放疗后复发情况（十三）鼻咽癌放疗后复发情况放疗后鼻咽、颈部复发率为40~60%； 2—3年内复发的占70~85%； 复发时间间隔越短生存率越低： 6个月内复发再放疗5年生存率为0； 3年后复发再放疗5年生存率在30％左右；鼻咽癌根治放疗后复发的处理鼻咽癌根治放疗后复发的处理鼻咽局部复发或/和颅底复发只给鼻咽或/和颅底局部照射； 有颈淋巴结复发或转移才照射颈部； 要用小野、多野、多方位技术； 放疗剂量应给足量；鼻咽癌再程放疗后情况鼻咽癌再程放疗后情况肿瘤消退率为70~90%； 5年生存率： 单纯鼻咽为16~25％； 单纯颈部为25~34%； 再程放疗后复发行三程放疗的5年生存率为4~11%；null十、化学治疗　　鼻咽癌的化疗目前仍有不同意见，从理论上讲，鼻咽癌多为低分化鳞癌，易远处转移，应用化疗可预防和治疗远处转移，应该是提高鼻咽癌疗效的重要手段。但从临床实践看，鼻咽癌的化疗仍存在一些问题，主要是药物显效缓慢且缓解期短，并可加重全身和局部反应，致使中途被迫停止放疗而延长了放疗时间，总的5年生存率未见明显提高，目前应用化疗主要作用有以下几个方面： 　　1、化疗作为放射增敏 　　2、预防远处转移 　　3、对已有远处转移的患者，化疗起治疗作用。null 　　1、选用抗癌谱较广的、直接作用于DNA者。 　　2、烷化剂应用大剂量间歇给药方法。 　　3、先使用周期非特异性药物，以全面消灭各期癌细胞，促使G0细胞进入增殖周期，然后再使用周期特异性药物，以阻止DNA的修复，作进一步杀灭。 　　4、对于上行型、上下行型或放疗后局部复发者，可采用动脉插管化疗，对于下行型者应采用全身联合化疗，也可做半身化疗。化疗方案的原则null十一、手术治疗　　由于鼻咽部位的特殊结构，使鼻咽癌不适合行单纯手术治疗，主要是配合放疗作为综合治疗的一种手段。在下列情况下可考虑用手术治疗： 　　1、局限于鼻咽腔内的腺癌、粘液表皮样癌或恶性混和瘤（最好是局限于顶壁或顶后壁），可考虑放疗与手术综合治疗，根据病情可给术前或术后放疗或术前加术后放疗。 　　2、根治性放疗后鼻咽病变已消退，而颈淋巴结仍有残存者。在观察1～2个月后仍未消退者，可行手术治疗。 　　3、鼻咽癌根治性放疗后局部复发，无颅底受侵及远处转移但不宜再行放疗，可酌情考虑手术治疗，但疗效不肯定，且病人术后生存质量差。 　　4、鼻咽及颈部病灶已被控制，出现单侧性肺转移或单发性肋骨转移不伴有其他远处转移者，可手术切除。十二、分子靶向治疗十二、分子靶向治疗分子靶向治疗鼻咽癌的药物很多，如泰欣生（尼妥珠单抗） 、P53等，但临床疗效有待观察，现临床试验提示泰欣生联合放疗治疗鼻咽癌取得了良好的疗效。 对晚期鼻咽癌患者的临床试验结果显示，泰欣生联合放疗治疗鼻咽癌的完全缓解率比单纯放疗的患者提高30%以上，并具有良好的安全性，在临床试验中未观察到严重的不良反应。 在古巴进行的针对无法切除的中晚期头颈癌Ⅱ期临床试验表明，泰欣生联合放疗，肿瘤完全缓解率（CR）为68.75%，中位存活期（MST）为44.3个月，而单纯放疗的中位存活期仅为29.3个月，泰欣生大大提高了头颈癌放疗疗效，具有良好的疗效和安全性。 在印度进行的针对头颈部鳞癌临床试验表明，泰欣生联合放化疗（顺铂）对照单纯放化疗，肿瘤完全缓解率（CR）为90%，较对照组提高20％。