不同极性的药物在混合潜溶剂系统中溶解度的研究

A D 一 15 90 对正常动物体温无明显影响。 上述结果明A D 一16 90 是一种解热作用强的N S - A l几 猴对细菌内毒素致热反应性差 , 本实验静注 10 峪/ k g L P S 不能诱发猴发热 , 但 L P 却能。 一般认为 , L P S 可引起 L P 的产生和释放 , 后者则通过下丘脑内 前列腺素E (P G E ) 的产生和释放而引起发热 。 人类感 染疾病时 P G E 似是一种发热介质。 A D 一 1 59 0 与其他 N S A ID s 一样 , 其解热机理是抑制包括 P G E 在内的 PG 合成。 (周重楚摘 徐世淞校) 影响内毒素的理化性质。 分散剂 Pyr os pe rs e (最适浓 度为 0 . 05界)能消除电解质抑制作用的事实 , 说明其中 可能包含聚集状态的改变。 不同试品溶液有不 同 的聚 集状态。 本法适用于检测大输液中低含量的内毒素 ,检出限 量低达 s p g/ m l。 (张韵素摘 申蕴如校) 08 7 . 检测大输液中内毒素时减少电解质影响的新方法 [K a n negi ete r E M 等 : J p a re n t S ci T e e h n o l 1 984 , 3 8 (1 ) : 17 (英文 )] 利用鳖试验 (LA L )的试剂和内毒素产生的凝胶 现 象 , 可对输液及血浆中的内毒素进行定量测定。 凝胶反 应的原理是 L AL 中的酞胺分解酶被内毒素活化 , 活化 的酸胺分解酶能从多肤产色底物中裂解出对硝基苯胺 (p N A ) , 然后用分光光度计测定其透光率。 本法灵敏 度好 , 适用于定量检测输液及血浆中的内毒素 , 但输液 中的电解质能降低方法的灵敏度 。本文介绍应用内毒素 分散剂 ‘P yro spe rs e, * 可克服电解质降低方法灵敏度 的缺点。 方法 : 曲线制备 : 各种试品(H ZO , N aCI , K CI , 葡萄糖 , 氨基酸等溶液)均加 1% 石棉去除内毒素 , 滤去 石棉 , 滤液灭菌。 (l) 供试液 : 灭菌后的试品溶液 9 份 + 0 . 5界P y - r o s pe rs e l份 + 不同浓度的大肠杆菌内毒素溶 液适量 (内毒素的稀释比例 < 1 : 10 , 试验当天新鲜配制); (2) L A L试液 : 试验当天用 10 瓶 L A L试剂十 2 . 8 m l 注射 用水 , 置冰中备用 。 (3) 产色底物溶液 : 1 . 4耐 4 IllM 产 色底物(C H 3CO 一Ile 一Gl u 一Gl y一A rg 一对硝基苯胺)溶液 + 8 . 6 m l 含 0 . 4 M T r is 和 4 . 7 111」f Mg C12缓冲液。 操作 : 取 加刃 供试液十 70 刃L A L试液 , 于 37 ”培 养 4 5 而n 后 , 取出 6 0 , l+ 5 00 , l 产色底物溶液 , 再于 37 。培养 10 而n , 于 4 05 n m 波长处测定吸收度 , 以吸收 度的增值作为指标 。 结果表明 , 在一定剂量范周内 , 内毒素浓度与吸收 度呈显著线性关系。 实验并表明 , 当电解质浓度低(如 0 . 9% N a C I) 时 , 分散剂 (Pyr os per se )基本可消除其抑制作用 ; 若电解 质浓度高(如3 . 7多K CI ), 则抑制作用不能完全消除。二 价阳离子的抑制作用比单价阳离子强。 电解质 的 抑制 作用是直接影响酶的活性 , 抑是改变内毒素的理化性质 而降低其活性尚未清楚 。 但已二价阳离子能 明显 08 8 . 注射剂用防腐剂的效果评 价 〔M ic hae l JA 等 : J l ) h a rm S ci 1 98 4 , 73 (7) : 9 03 (英文)] 本文介绍一种快速测定注射用防腐剂使用效果 的 方法。 在针液中先加入各种不同浓度的防腐剂 , 再加测 试菌种 , 经过 0 . 5 至 6 h , 分别作菌落计数 , 测定溶浪 中残余活菌 , 间隔时间与细菌残余数据输入计算机 , 算 出各种防腐剂对测试菌种降低 10 倍量需要的时间D 值 与相关系数 , 如 D 值蕊2 时则说明该防腐剂使用量符合 英国药典的规定使用方法。 试测的 14 种防腐剂为 : 0 . 2%及 0 . 6%酚 ; 0 . 1多及 0 . 3多m 一甲酚 ;1 ~ 2%苯甲醇 ; 0 . 1多及 0 . 2多 尼泊金甲 醋 ; 0 . 01 拓及 0 . 02 多尼泊金丙醋与 0 . 5多氯丁醇 ; 酚和 价甲酚 、 尼泊金甲醋和丙醋 、 尼泊金甲醋和苯甲醇等混 合物, 分别加入 p H 为 6 . 8 ~ 7 . 4 等渗盐水及PH 6 . 9~ 7 . 4 胰岛素溶液中混匀。 试验菌种为金黄色葡萄球菌 A T CC 6 55 8 , 绿脓杆菌 A T CC 90 27 , 大肠杆菌 AT CC 87 39 , 白色念珠菌 AT CC 10 23 1 和黑 曲霉菌 A T CC 164 04 。 可根据下式作细菌数测定 。 U (接触间隔时间) lo g N o( 起始细菌数)一 IOg N 。(间隔时间后残菌数)求出D 值 。 结果测出最佳抑菌剂是 0 . 2多酚十 0 . 3另m- 甲酚和 0 . 3多m 一甲酚二种。 以金黄色葡萄球菌为测试菌计算 , 该二种抑菌剂分别加于等渗盐水及胰岛素溶液中 , 所测 得D 值均小于 1 , 而 0 . 2多 酚和 0 . 3界m 一甲酚混合物的 D 值更小于单独用 0 . 3多m-- 甲酚。 本文附详细操作步骤(从略)。 (潘华章摘 李昭暄校》 。89 . 不同极性的药物在混合潜溶剂系统中溶解度的研 究〔G o u ld P L 等 : Illt J P ha二 198 4 , 1 9(2 ) : 14 9(英文 )] 当调节 pH 值仍不能改善药物在水中的溶解性时 , 常用 乙醇 、 丙二醇和聚乙二醇 (PE G ) 等潜溶剂(Co- so lv en t): 来提高溶解度。 作者研究了不同疏水性药物的 溶解度与溶剂成分及份数之间的关系 , 导出描述药物溶 解度(S M )与潜溶剂 x 、 y 的体积份数 f二 、寿之间关系的 * 编者按 : p y f o sP e rs e是 B yk 一M 压llin ek ro d t 的产品. 一 2 5 3 一 方程: l嗯s , = 109 5 , + fx lo g名冬+ 幼嗯名卜。 此式表明 : 在。 一 、 - · - · 乍. ’ 一 , 份 - 三元潜溶剂系统中 , S M 与 f二、fr 呈指数关系。 式中 S , 为药物在水中的溶解度; , , 、 , 二及 介 分别为药物在水 、 借溶剂x 及 y中的活度系数。 对单潜溶剂系统(称= 0) , 上式可简化为 : 109 5二三109 5 , + ‘10 9名今= 1呀 s, + 几一- - 一 ~ 一 , 一 ~ 一 ~ ’- 一 ~ 7 , 一 (IOg p 。 , , 一l呢p 。 / x )。 p 。/ , 和 p 。, 二 分别为药物的辛醇 / 水和辛醇/溶剂x 分配系数。对非极性药物 , 因 log Po / 二《 l吧P 。, , 故 1呀S M 对 fx 作图的直线斜率为正值 , 大小与 l嗯P 。, 成正比; 极性药物则相反 , 斜率为负值 , 大小与 碗P 。,1 成正比 ; 对半极性药物 , 因 log P 。二 与 log PO , 相 差不多 , 故只有很小的增溶效果 。 此结果虽基于正规溶液理论 , 但作者证明 , 用极性、 半极性药物的非正规溶液导出的结论与此相同(推导从 略)。 . 将过量的固体药物和 10 m l 二元潜溶剂系统 (乙 醇 、丙二醇和 P E G 4 00 分别与水组成)在不断搅拌下平 衡 16 h , 温度 2 2土20 C。 0 . 2 ; m 微孔薄膜过滤后 , 用甲 醇稀释到 10 ‘倍。 分光光度法测定 , 计算溶剂系统中的 药物溶解量。 结果发现 , 非极性药物唾康哇(Ti ocon a - 加le ;IOg P = 4 . 5 2) 的溶解度随潜溶剂体积份数的增加 呈指数增加 ; 极性药物经苯甘氨酸 (O x fe ni d n e; 1吧 P = 一 2 . 5 )则减少 ; 而半极性药物咖啡因(l 帐 P二 0 . 57 ) 仅在 P E G 400 中较符合上述推导结果 , 在乙醇和丙二 醇中则呈明显的抛物线关系, 可能是药物因自身络合由 单体向四聚体转化而产生的现象。 由二元潜溶剂系统的数据 , 通过多元线性回归 , 得 到在三元潜溶剂系统中, 唾康哇的溶解度方程 : 109 S M = 〔0 . 0 59 士 0 . 00 3〕多 E + [ 0 . 04 7 士0 . 003 ]多 PG + [ 0 . 0 5 0士0 . 0() 3〕多P E G4 0() 一 5 . 13 6 - r == 0 . 990 ; r2 = 0 . 98 1 ; n = 15 ; P( 0 . 0 01 0 E 为乙醇 , PG 为丙二醇。 此式的计算值在各种体积比 的混合潜溶剂系统中均与实测值符合良好。 此 法可用 于估计疏水性药物在混合潜溶剂系统中的溶解度。 实验亦表明 , (1) 潜溶剂总量增加时, 其增溶水平亦 相应较大增加 ; (2)20 多丙二醇的增溶能力可由 10 多 乙 醇 / 8多丙二醇混合物得到 ; 60 多丙二醇的增溶水平可用 加多乙醇24 多丙二醇混合物得到。 这样 , 可减少系统中 用潜溶剂的总量。 (段宗一摘 周维书 、 郑 颇校) 功 能 的 研 究 〔R o be rt S M S 等 : E u r J ‘lin Ph a rm a eo l 198 4 , 2 7 (1) : 67 (英文 )〕 乙酞水杨酸(A SA , 阿司匹林) 在临床瞬时性局部 脑贫血或心肌梗塞发作时作为抗血栓形成 剂应 用。 其 制剂所用剂量的大小 , 以能有效地阻止血栓素与(T X ~ 凡)的合成而不影响前列腺环素(P G IZ)的产生为准。本 文研究了装在胶囊中的 A S A 肠溶衣小丸型控释制 剂 (AS A 控释制剂), 、一次或连续给药对血小板功能的抑 制作用 。 给 9 例男受试者一次分别服用(相当 230 m g 水杨 酸基)控释制剂、水溶性A SA制剂或水杨酸钠合剂后 , 定 时采血样 , 测定血小板凝集力及血小板环氧化酶活性 。 同时, 测定血清 A SA 及水杨酸浓度 , 另给 16 例男女各 半受试者 , 连续服用 20 、 6 0 、 10 0 、 2 00 、 650 或 13 00 m g 的 A S A 控释制剂 , 每天一次 , 连续一周 。 结果表明 , 控释制剂抑制血小板功能的作用 , 与含 有克分子相等的 A S A水溶性制剂的相同。 但在血清中 测得前著中的 A SA 浓度峰值却较后者的低很多 , 甚至 由于浓度过低(小于 0 . 1 峪 / m D 而不能测出, 因而 , A SA 抑制血小板功能的作用与血清 A S A 浓度间 ,未见有相 互关系。 服用水杨酸钠合剂的结果表明 , 水杨酸钠并不 具有抑制血小板功能的作用。 实验并表明 , 勿论控释或水溶性制剂 , 在小剂量时 都足以产生抑制血小板功能的效应 , 控释制剂连续给药 的抑制效应曲线表明 夕低剂量(< 20() m g) 的 A SA 控释 制剂即呈现抑制血小板峰值。 (刘崇涕摘 徐 溢校) 09 0 . 乙醉水杨酸控释制剂一次或连续给药抑制血小板 。9 1 . 人体静脉注射丙戊阮胺和丙戊酸的药物动力学比 较研究〔B ial e r M 等 : Int J P h a n 毛 1 98 5 , 2 3 (1 ) :2 5 (英文 )] 丙戊酞胺 (V al Pr o m id e , V P D ) 是丙戊酸 (V a l- Pr oi c a ci d , V PA )的酞胺化合物 , 常用作抗癫痛和抗 精神病药。 . 本文研究在人体静脉注射V PD 的药物动力 学(药动学)以及生物转化 , 并将 V P D 的药动学特性与 V PA 作比较。 6 例男性健康受试者(年令 24 ~ 韶 岁 , 体重肠 ~ 82 掩)作交叉对照试验。 分别各静注给予 400 mg 丙戊酸 钠和 30 0 m g V PD 。 两次给药之间有 3 周的 “冲洗期 ”。 给药前、 后各禁食 8 和 s h。 自前臂静脉取血 , 时间是 给药后 。, 5 , 10 , 15 , 20 , 50 , 4 5 , 6 0 m in , 1 . 5 , 2 , 2 . 5 , 3 , 4 , 5 , 6 , 8 , 10 , 1 2 , 14 , 16 , 24 , 3 0 , 39 和 48 h 。 用 G L C 法测 血药浓度 , 超滤法测定 V P D 蛋白结合率。 于给药后每 4~ 6 h 收集一次尿样直至 48 h , 尿中的 V PA 葡醛酸结 合物用酶水解后再经G L C 测 V P A (由于酶水解前尿中 一 25 4 一