盐酸坦洛新合成路线图解

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009，40(4) ．_'，，，，，，，，，，，，，，，，，·．J ≤ 药物合成路线图解 T-f‘ ‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘ ‘‘‘r 盐酸坦洛新合成路线图解 Graphical Synthetic Routes of Tamsulosin Hydrochloride 孙平华 ，冯 金 ，陈卫民 ，姚新生 (1．暨南大学药学院；2．暨南大学中药及天然药物研究所，广东广州 510632) SUN Ping．hua ，FENG Jin ，CHEN Wei．min ，YAO Xin-sheng ' (，．CollegeofPharmacy,Jinan University," 2．Institute ofTraditional Chinese Medicine andNaturalProducts，Jinan University,Guangzhou 510632) 中图分类号：R983+．1 文献标志码：A 文章编号：1001—8255(2009)04-0311—03 盐酸坦洛新 (tamsulosin hydrochloride，1)，化 学名为 )．(一)．5．[2．[[2一(2一乙氧基苯氧基)乙基]- 氨基 ]丙基 ]一2．甲氧基苯磺酰胺盐酸盐，是日本山 之内公司研发的 肾上腺素受体拮抗剂，1993 年首次在日本上市。本品能显著改善前列腺增生引 起的排尿困难和夜间尿频、残尿感等症状，临床主 要用于治疗 良性前列腺增生症。 1可由坦洛新 (12)与盐酸成盐制得，本文对 12及其中间体 1一(4．甲氧基苯基 )丙酮 (4)的合成 路线进行综述。 收稿日期：2008—12—03 作者简介：孙平华(1975一)，男，讲师，博士研究生，专业方向 新药设计及药物合成。 1．el：020．852277l8 E—mail．．pinghuasunny@163．com 通信联系人：姚新生(1 934一)，男，教授，博士生导师，从事天然 药物化学研究。 Tel： 020．85225849 E-mail：yaoxinshen@tom．com · 3l1 · 1 4的制备 1．1 对甲氧基苯甲醛 (2)与硝基乙烷缩合得 3⋯， 3经铁粉 ／盐酸将硝基烯烃选择性还原、水解得 4[2，3] 。 1．2 2与2．氯丙酸甲酯经 Darzens反应得 41，41 依次经碱性水解得 4l、酸催化环氧开环得 4 ，总 收率 65％。 1．3 2与由溴乙烷制得的格氏试剂反应成醇后脱水 得37，37经溴加成得38、 ．位溴被羟基取代得 39、环醚化得 4O后再高温分解得 4 。 2 12的制备 2．1 4与盐酸羟胺成肟 5，再经 Raney Ni催化氢化 还原得 6 、(+)一酒石酸拆分 ， 得 7；或 4直接 经藤黄八迭球菌 (Sarcina lutea)IAM1099生物转化 得 7[8]。7和乙酸酐经 Ⅳ-乙酰化得 8_9]，8与氯磺 酸反应后再与氨水反应得磺酰胺 9，9经酸性水解 脱去乙酰基、碱中和得 ll，ll与 2一(2．乙氧基苯氧 婚 皤 皤 婚 婚 皤 皤 皤 婚 婚 婚 皤 皤 皤 [5] [6] 谢沐风．改进溶出度评价方法 ，提高固体药物制剂水 平——论如何提高我国口服固体制剂的内在品质(溶出度 研究系列二)[J]．中国药品杂志，2006，7(1)：43。47． 谢沐风．溶出度测定中应注意的若干问题[J]．中国医药工 业杂志，2006，37(12)：859．861． 夏锦辉，刘昌孝．固体药物制剂的体外溶出度的统计学评 价分析[J]．中国药学杂志，2000，35(2)：130—131． 姜 红，金少鸿．固体药物制剂的溶出度比较[J]．中国药 事，2000，14(5)：326．328． 陈贤春，吴 清，王玉蓉，等．关于溶出曲线的比较和评价 方法[J]．中国医院药学杂志，2007，17(5)：662．664． 马玉楠．采用，，因子法评价溶出曲线的相似性需注意的 问题[EB／OL]．[2007．08—06]http：／／www．cde．org．cn／dzkw． do?method=largePage&id=1549 · 312· 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009 ，40(4) 图1 1的合成路线图解 。： 裔 吾 喜 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009，40(4) 基 )溴乙烷进行Ⅳ-烷基化偶联得 12 。 2．2 4与 (R)．1一苯基乙胺缩合得 3l[1 ’ ，31与氯 磺酸和浓氨水反应得 32，用 Pd／C催化脱苯 乙基 得 l1_1 ，再与 2一(2．乙氧基苯氧基 )溴乙烷反应得 12 E 。 2．3 4依次与氯磺酸 、浓氨水 ¨反应得 34， 34与 (R)一 一甲基苄胺在 PtO 催化下缩合得 35 ， 35经 10％ Pd／C催化脱苯乙基得 10，K CO 中和 得 l1 ]，再同 “2．1法”得 l2；或用 34与2-(2一乙 氧基苯氧基 )乙胺经Ⅳ_烷基化偶联得 36 引，36经 右旋酒石酸拆分得 l2 。 2．4 5一(2一溴丙酰基 )一2．甲氧基苯磺酰胺 (13)经 叠氮化、硼氢化钠还原羰基得 15，15的叠氮基经 10％Pd／C催化还原得 16，16经氯化亚砜氯代后， 再经 10％ Pd／C催化脱氯得 18，18经右旋酒石酸 拆分得 11¨ ，11与 2 (2一乙氧基苯氧基 )溴乙烷 反应得 l2 。 2．5 ．酪氨酸 (19)与氯甲酸苄酯发生Ⅳ-酰化反应 得 2O，20与碘甲烷发生D一甲基化后，经 NaBH ／ BF 还原得22，22与对甲苯磺酰氯发生酰化后， 再经碘化钠碘代、锌粉作用下脱碘得 25，25经 10％Pd／C催化脱氨基保护基得 6¨引，6同 “2．1法” 制得 12。 2．6 D．丙氨酸 (26)经Ⅳ．三氟乙酰化得 27，27与 茴香醚在 A1C1 作用下发生傅 ．克酰化反应后，再 经三乙基硅烷和三氟乙酸处理得 29，29与氯磺酸 和浓氨水反应得 30，3O经脱三氟乙酰保护得到 l1“ ，11同 “2．1法”制得 12。 l2再与盐酸成盐 即可得 1。 (文献检索至 CA 2008年第 148卷 ) [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [123 [133 参考文献： [1 3 杜洪光 ，李 明，左洪剑 ，等．盐酸坦索罗辛的合成 [J]． [I4] [23 [3] 化学试剂 ，2007，29(9)：541—543． Hoover FW,Hass HB．Synthesis of paredrine and related compounds[J]．JOrg Chem，1947 12(4)：501．505． Pradhan PK，Dey S，Jaisankar P，et a1．Fe—HCI：An efficient reagent for deprotection of oximes as well as selective oxidative 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