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2型糖尿病口服(kǒufú)降糖药治疗第一页，共65页。?第二页，共65页。2型糖尿病发生(fāshēng)机理胰岛素生物(shēngwù)作用障碍—胰岛素抵抗胰岛素分泌缺陷第三页，共65页。多种因素导致(dǎozhì)b-细胞功能逐渐丧失b-细胞(xìbāo)(PPARgGLUT-2)高血糖（葡萄糖毒性(dúxìnɡ)）蛋白质糖化淀粉样沉积胰岛素抵抗‘脂毒性’(高FFA,TG)第四页，共65页。2型糖尿病的主要(zhǔyào)代谢缺陷外周的肌肉和脂肪中胰岛素抵抗胰腺(yíxiàn)的胰岛素分泌障碍肝脏葡萄糖合成增加HaffnerSM,etal.DiabetesCare,1999;22:562第五页，共65页。胰岛素的分泌(fēnmì)时相第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激(cìjī),在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激(cìjī)后30分钟左右时间(shíjiān)(分钟)血浆胰岛素U/L0204060801000306090第一时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第六页，共65页。2型糖尿病患者(huànzhě)胰岛素1相分泌丧失胰岛素正常人IGT/糖尿病时间(shíjiān)AdaptedfromGrodskyGM.Diabetes1989;38:673–678第七页，共65页。胰岛素分泌第一时相的生理(shēnglǐ)意义抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏，抑制肝糖输出抑制脂肪分解(fēnjiě)，限制游离脂肪酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症对维持24小时血糖控制十分重要第八页，共65页。胰岛素分泌(fēnmì)第一时相消失的后果餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致(dǎozhì)高胰岛素血症，增加低血糖第九页，共65页。胰岛素分泌(fēnmì)模式8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康(jiànkāng)对照(n=14)2型糖尿病(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰岛素分泌速率(pmol/min)第十页，共65页。正常人的胰岛素分泌(fēnmì)特点胰岛素分泌为搏动式分泌进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础(jīchǔ)状态第十一页，共65页。2型糖尿病人胰岛素分泌(fēnmì)特点缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素早期(zǎoqī)相分泌缺乏，第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不能恢复到基础状态胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素原分泌增加第十二页，共65页。2型糖尿病降糖治疗(zhìliáo)CannesSymposium98.InsulinResistance,Type2diabetesandMetformin单药治疗(zhìliáo)FPG<120mg/dL,HbA1C<7%继续单药不能控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%OHA联合(liánhé)治疗或胰岛素补充治疗OHA联合治疗或胰岛素补充治疗可控制继续OHA联合治疗或胰岛素补充治疗不能控制胰岛素替代治疗生活方式改变口服单药治疗第十三页，共65页。口服(kǒufú)降糖药促胰岛素分泌(fēnmì)剂磺脲类药物非磺脲类药物增加胰岛素敏感性双胍类药物胰岛素增敏剂葡萄糖苷酶抑制剂第十四页，共65页。各类口服(kǒufú)降糖药的作用部位↑诺和龙↑磺脲类胰腺(yíxiàn)胰岛素分泌(fēnmì)受损葡萄糖↓葡萄糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉↓二甲双胍±胰岛素增敏剂±二甲双胍↑胰岛素增敏剂第十五页，共65页。2型糖尿病的治疗(zhìliáo)目的控制空腹及餐后血糖，使24小时血糖在合理范围内，HbA1C达理想水平(shuǐpíng)降压、降脂、改善代谢综合征延缓、减少大血管和微血管并发症。第十六页，共65页。2型糖尿病口服(kǒufú)降糖药及胰岛素适应症饮食(yǐnshí)控制及运动治疗血糖控制不满意者用口服降糖药以下情况用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术等应激情况明显肝肾功能不全妊娠口服降糖药，血糖控制不满意者第十七页，共65页。（1）降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1C（2）安全、有效、副作用小，无严重(yánzhòng)低血糖;（3）服用方便、依从性佳（4）注意个体化、随机性（5）2型糖尿病多有肾功能不全、心血管病变及肝脏问，且有忘记进餐或需加餐的可能。治疗时需要选用作用时间较短，引起低血糖的危险性较低的药物。PhysicianGuidetoNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes;DiagnosisandTreatment(2ndedition):p39,ADA-CEP1984,1988降糖药要求(yāoqiú)第十八页，共65页。磺脲类分类第一代磺脲类甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺脲类格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代磺脲类格列美脲(glimepiride)第十九页，共65页。磺脲类药物刺激胰岛B细胞分泌胰岛素与B细胞膜SU受体结合，关闭(guānbì)K+通道，膜电位改变，开启Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素分泌外周作用磺脲类药物胰外作用减轻肝脏、肌肉组织胰岛素抵抗：Müller等测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG来确定其胰外作用强度。ΔPI/ΔBG比值越低明降低血糖所需胰岛素越少，说明其胰外作用最强。第二十页，共65页。磺脲类药物的胰外作用(zuòyòng)给予健康禁食(jìnshí)狗同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其ΔPI/ΔBG比值的排列顺序如下：格列美脲<格列吡嗪<格列齐特<格列本脲表明格列美脲的胰外作用最强。第二十一页，共65页。磺脲类药物药代动力学第二十二页，共65页。磺脲类药物的副作用磺脲类主要副作用为低血糖---低血糖发生往往不易早期察觉，且持续时间长，可导致永久性神经损害可能的心血管不良反应--有争论UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的预适应(shìyìng)、扩张反应第二十三页，共65页。磺脲类药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2第二十四页，共65页。胰岛素促分泌(fēnmì)剂的选择（一）在2型DM的发生(fāshēng)、发展中，胰岛细胞对葡萄糖应答反应的遗传性和继发性（糖脂毒性）缺陷至关重要细胞分泌功能缺陷主要表现为胰岛素第一时相减低或消失，高峰滞后及分泌量逐渐减少选择既能恢复胰岛素早期相分泌以控制餐时（后）高血糖，同时又能降低餐时（后）FFA增高的胰岛素促分泌剂第二十五页，共65页。胰岛素促分泌(fēnmì)剂的选择（二）随着(suízhe)DM病程的进展，大多数2型DM患者需用胰岛素促分泌剂（尤其餐时血糖调节）为了显著减少心血管并发症等DM慢性并发症的危险，必须实现严格的血糖控制患者用药的安全性和依从性是必须认真考虑的临床实际问题选择低血糖危险性小的、不受肾功能不全影响的、能提高患者生活质量的胰岛素促分泌剂第二十六页，共65页。格列美脲结合SU受体65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快刺激胰岛素分泌作用短，可延缓细胞功能衰竭低血糖事件(shìjiàn)发生率低增加体重不明显胰外降糖作用明显，可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的数量和活性每日服药一次，依从性好第二十七页，共65页。瑞格列奈Repaglinide化学名称：(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC第二十八页，共65页。瑞格列奈药代动力学服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓度(mg/l)2520151050300400快速(kuàisù)起效、消失快1h达最大血药浓度半衰期1h第二十九页，共65页。诺和龙®改善2型糖尿病患者胰岛素的早期（第一）分泌时相-基本(jīběn)信息研究：与安慰剂对照的交叉试验使用诺和龙（3-9mg/天）或安慰剂治疗6周每周末监测胰岛素一相分泌(fēnmì)（15g葡萄糖静注后）例数：10名2型糖尿病患者BMI：29.9±3.7kg/m2年龄：53.4±8.9岁HbA1c：7.0±1.1%第三十页，共65页。诺和龙®改善2型糖尿病患者胰岛素的早期（第一(dìyī)）分泌时相-结果诺和龙®0.5mg安慰剂P值一相分泌的曲线下面积(pmol/L/10min)1578±5231139±452<0.05葡萄糖刺激的胰岛素分泌量(pmol/L/脉冲)44.4±6.031.4±3.3<0.05葡萄糖刺激的胰岛素分泌幅度(pmol/L/min)17.7±2.412.6±1.3<0.05急性刺激后基础胰岛素分泌(pmol/L/脉冲)12.1±1.59.0±1.0<0.05第三十一页，共65页。诺和龙®改善2型糖尿病患者(huànzhě)胰岛素的早期（第一）分泌时相-结果结论：诺和龙®可增强2型糖尿病患者胰岛素早期(一相)分泌和葡萄糖诱导的胰岛素高频分泌的总量和幅度(fúdù),但是不影响胰岛素释放的频度及规律第三十二页，共65页。迅速吸收及清除(qīngchú)（tmax及t1\2均约为1小时）在肝脏中由细胞色素P4503A4异构酶系统进行代谢主要由粪胆途径排泄（92%经粪胆途径排泄）在组织中无蓄积，代谢产物无降糖活性瑞格列奈的吸收(xīshōu)及清除第三十三页，共65页。瑞格列奈Goldberg;1998DiabetesCare;21降低(jiàngdī)餐后血糖5.7mmol/降低(jiàngdī)空腹血糖4.1mmol/l降低(jiàngdī)HbA1c1.8%第三十四页，共65页。-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)二甲(èrjiǎ)双胍瑞格列奈格列吡嗪a糖苷酶抑制剂曲格列酮瑞格列奈控制(kòngzhì)HbA1cPrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration(FDA)第三十五页，共65页。瑞格列奈与二甲(èrjiǎ)双胍联合应用二甲双胍(n=27)瑞格列奈(n=28)二甲双胍+瑞格列奈(n=27)时间(月)HbAlc(%)空腹血糖水平(mmol/L)11129107861112910786PTOM0M1M2M3PTOM0M1M2M3RMosesetal,1997第三十六页，共65页。瑞格列奈排泄(páixiè)不依赖于肾功能在糖尿病药物治疗中，肾功能不全是一个重要的、必须考虑的因素许多常用的降糖药物均主要经肾排泄，且其中一些药物的代谢产物是活性的，也经肾排泄诺和龙在肝内经细胞色素(sèsù)P450异构体CYP3A4氧化或通过直接与葡萄糖醛酸结合成无活性代谢产物，经胆汁从粪便排出。仅8%经肾排泄。第三十七页，共65页。胰岛素促分泌剂清除(qīngchú)途径经尿液排出经粪便(fènbiàn)排出格列苯脲50％50％格列齐特60－70％20％格列吡嗪90％10％格列吡嗪控释片90％10％格列喹酮5％95％瑞格列奈8％92％瑞格列奈基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积第三十八页，共65页。不同(bùtónɡ)肾功能对诺和龙药代动力学的影响在具有轻至中度肾功能不全的2型DM患者中，单次给药和多次给药时，诺和龙的药代动力学指标均与肾功能正常者无区别，药代动力学指标与肾功能情况(qíngkuàng)无相关在重度肾功能不全的2型糖尿病患者中，诺和龙的药代动力学指标有某些改变，如：AUC、t1/2、z、Cmax。但低血糖情况(qíngkuàng)与肾功能正常或轻、中度不全者无显著不同。第三十九页，共65页。多国瑞格列奈肾脏(shènzàng)研究于3个国家的32个中心进行的开放研究目的：评价2型DM患者肾损害对应用瑞格列奈疗效和安全性的影响281例2型DM患者入选，其中肾功能正常151例，不同程度肾功能不全130例（轻度64例，中度44例，重度12例，极重度10例）筛选期（6周）：沿用原DM治疗(zhìliáo)增量期（4周）：改用瑞格列奈0.5mg~4mg，3/日维持期（3周）：达到并维持理想血糖控制状态第四十页，共65页。多国瑞格列奈肾脏(shènzàng)研究安全性评价：体格检查，实验室检查心电图检查，不良事件(shìjiàn)监测疗效评价：主要指标—HbA1C次要指标—FBG、血脂特点瑞格列奈剂量水平依从性评价：药片计数第四十一页，共65页。多国瑞格列奈肾脏研究(yánjiū)—结果235/281（84名）患者完成(wánchéng)了研究退出者多因治疗无效中度肾损害组退出最多（10/44），极重度肾损害组无退出依从性较好：97％的患者使用了>75%的应服药量总的不良事件在筛选期与瑞格列奈治疗期相似，最频繁的不良事件是上感和头痛无论筛选期还是瑞格列奈治疗期，肾功能状态对不良事件发生率无影响第四十二页，共65页。瑞格列奈较少引起低血糖92%经粪胆排出，无肾毒性，欧洲(ōuzhōu)药物评审委员会认定瑞格列奈可在肾功能不全的2型糖尿病中使用第四十三页，共65页。双胍类种类苯乙双胍二甲双胍作用机理未完全阐明减少肝脏葡萄糖的输出促进外周尤其是肌肉(jīròu)的葡萄糖摄取和利用减少肠道葡萄糖的吸收转换第四十四页，共65页。双胍类作用(zuòyòng)机制胰岛素分泌减少减少肝糖(ɡāntánɡ)输出控制(kòngzhì)血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994第四十五页，共65页。双胍类药代动力学服后6小时内从小肠吸收达峰时间(shíjiān)为1－2小时半衰期为4－8小时从肾脏清除第四十六页，共65页。二甲(èrjiǎ)双胍降糖作用明显，存在(cúnzài)剂量—效应关系最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，最大剂量2.5g在治疗剂量，很少诱发乳酸性酸中毒应用范围广--IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者首选不增高血胰岛素水平，不增加体重，保护细胞具有调脂、抗凝作用第四十七页，共65页。双胍类药物副作用常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸(rǔsuān)性酸中毒多发于老年人，肾功能不全者第四十八页，共65页。胰岛素增敏剂-噻唑(sāizuò)烷二酮类thiazolidinedione(TZD)曲格列酮(troglitazone)匹格列酮(pioglitazone)罗格列酮(rosiglitazone)第四十九页，共65页。噻唑烷二酮类药物化学(huàxué)结构匹格列酮NSHCl.NH3CN.C4H4O4NSSCH3NNOOOOOOOOOOCH3CH3H3CHOCH3罗格列酮曲格列酮第五十页，共65页。噻唑烷二酮作用(zuòyòng)机理(1)高选择性激活PPARγperoxisomeproliferatoractivatedreceptorγ过氧化物酶增殖体激活受体γPPAR为核转录因子，包括(bāokuò)PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ。PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中。是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。Neworaltherapiesfortype2DM,SunderMudaliaretal,Annu.Rev.Med.2001第五十一页，共65页。噻唑(sāizuò)烷二酮类的作用机理(2)曲格列酮降低瘦素、肥胖基因和TNFα，从而减少(jiǎnshǎo)胰岛素抵抗。减少(jiǎnshǎo)肝糖异生用第五十二页，共65页。TZD的代谢(dàixiè)与排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.两者均能被广泛(guǎngfàn)的代谢85%23%经粪便(fènbiàn)排泄64%3%经尿液排泄曲格列酮罗格列酮第五十三页，共65页。噻唑(sāizuò)烷二酮类副作用头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水肿可引起贫血和红细胞减少曲格列酮有肝损害，甚至(shènzhì)致命，已停止使用第五十四页，共65页。α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用(zuòyòng)机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---第五十五页，共65页。α-葡萄(pútáo)糖苷酶抑制剂药代动力学达峰时间：1－1.5小时(xiǎoshí)半衰期：2.7-9.6小时(xiǎoshí)片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg第五十六页，共65页。阿卡波糖的副作用主要副作用：为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致(dǎozhì)腹胀、腹痛、腹泻。第五十七页，共65页。单一药物不能满意控制血糖作用机理不同的药物联合应用(yìngyòng)发扬不同类型药物的优点减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用(yìngyòng)2种药物，必要时可3种药物联合考虑费用—效果因素2型糖尿病联合疗法(liáofǎ)的原则第五十八页，共65页。口服药物的联合(liánhé)应用胰岛素促分泌(fēnmì)剂（磺酰脲类、非磺酰脲类）-糖苷酶抑制剂双胍类噻唑(sāizuò)烷二酮类第五十九页，共65页。血糖(xuètáng)控制和低血糖(xuètáng)的关系第六十页，共65页。2型糖尿病控制目标良好一般不良血浆葡萄糖mmol/L空腹：4.4-6.17.0>7.0非空腹：4.4-8.010.0>10.0糖化血红蛋白％<6.56.5-7.5>7.5血压mmHg<130/80>130/80->160/95<160/95体重指数Kg/m2M<25M<27M27F<24F<26F26总胆固醇mmol/L<4.54.56.0HDL-cmmol/L>1.11.1-0.9<0.9甘油三酯mmol/L<1.5<2.22.2LDL-c计算<3.03.0-4.0>4.0数据来自欧洲，体重指数和血脂应在各自国家(guójiā)人群的正常值范围内第六十一页，共65页。强化控制(kòngzhì)血糖达标----十点建议将理想的血糖控制目标定义为HbA1c＜6.5％*每３个月监测(jiāncè)一次HbA1c积极控制高血糖，血脂紊乱及高血压，以取得最好的病情控制将所有新诊断的病人尽可能地推荐到糖尿病专科治疗潜在的病理生理缺陷――胰岛素抵抗、β细胞功能缺陷*注：在无法监测(jiāncè)HbA1c时，可用空腹血糖＜110mg/dl（6.0mmol/L）来替代S.DelPrato,elal,IntJClinPract,November2005,59,11,1345-1355第六十二页，共65页。强化控制血糖达标(dábiāo)----十点建议积极治疗病人，以期在６个月内达到将HbA1c控制到＜6.5％的目标(mùbiāo)治疗3个月后如病人达不到HbA1c＜6.5％的目标(mùbiāo)，则应考虑联合治疗如新诊断的病人HbA1c＞9％，则应立即给予联合治疗或注射胰岛素用不同作用机制的口服抗糖尿病药物来进行联合治疗联合多学科在相同的理念下分工协作，努力让病人得到良好的血糖控制，实现糖尿病的管理目标(mùbiāo)第六十三页，共65页。安全性第六十四页，共65页。谢谢(xièxie)第六十五页，共65页。