新药上市申请临床评价指南(草案)[1]

ReviewerGuidance新药上市申请临床指南(草案)本新药上市申请临床评价指南，旨在为评价首个在中国注册上市的新处方药提供一个模板化的科学指导。本模板是结构化的。它把新药上市所必须开展的有效性、安全性评价的循证逻辑链加以结构化，并在各部分的导语中把各个结构单元采集、分析数据和相关信息的要求以及相关的关系加以明确。同时，指南对评价中所使用的相关术语和标准的定义也提出了明确的要求。本模板是在参考了ICH的相关指南和欧美有关评价机构的临床审评指南后撰写的。申请人可以按照ICH的CTD文档的要求提供相关的临床研究资料。了解并理解这一模板，有助于申请人理解评价机构在分析、采信申请人所提供的临床研究数据和资料时，所遵循的评价逻辑。对于临床研究者和其他从事临床研究的人员而言，了解这一模板对于设计某一临床研究、系统地构建或完善某一新药的临床开发路径也是有益的。本模板对于评价机构的临床审评遵循质量、效率、清晰、一致、透明和可预见的《审评质量管理》（GoodReviewPractice）是十分重要的。新药的临床研发与评价是一个十分复杂的系统。对这一复杂的系统，必须有伦理的要求、科学条件的定义、相关专业的要求及逻辑结构的限定，才能克服临床研发进程中出现的偏倚，规避以个体化经验去理解和评价药物的有效性、安全性的风险。本模板是结构化的。它提供了不同疾病领域在探索其未被满足的临床需求时所遵循的共同原则。各疾病领域可保留模版适度的灵活性，为拓展和完善与适应症匹配的临床评价模板和/或要点提供了空间。本模板对评价中所使用的数据源提出了要求。由于临床研究的全球化以及研究进程中分布的不均衡，全面、科学、准确地分析评估不同的数据源对审评提出了更高的要求。临床审评的学习、培训与实践，应建立在本模板以及其所约定内容的概念、方法的准确理解和掌握之上。目录1 基本原则及注意事项 51.1 临床审评的目的和原则 51.2 审评策略 51.3 定义 61.4 格式 61.5 术语 61.6 安全性和有效性评价标准（对于申报适应症） 71.7 联合审评（适用于有多位临床审评者的情况） 72 综述 73 申报背景信息 83.1 适应症及目标人群的流行病学 83.2 申报适应症的现有治疗方法及未被满足的临床需求 83.3 产品信息 83.4 相同活性成份药物在国内使用情况 93.5 应注意的与其它相关药物相关的重要问题 93.6 注册监管信息 93.7 其它相关背景信息 104 伦理和临床试验规范 104.1 申报材料质量及完整性 104.2 遵守临床试验规范 104.3 现场检查 114.4 财务披露 114.5 遵守其它法律法规（如相关） 115 数据源 125.1 临床试验/研究总结（表格） 125.2 单个临床试验/研究的讨论 136 其它学科的与安全性和有效性相关的重要问题 146.1 化学原料、生产方法、控制方法（CMC） 146.2 临床微生物学 146.3 非临床药理学和毒理学 146.4 临床药理学 146.4.1 临床药理学总结 156.4.2 作用机制 156.4.3 药效学 156.4.4 药代学 157 有效性评价 157.1 有效性概述 177.2 适应症 177.3 疗效数据分析 177.3.1 方法 177.3.2 人口统计学 187.3.3 病人（受试者）处置 187.3.4 主要终点分析 197.3.5 次要终点分析 197.3.6 其它研究终点分析 207.3.7 亚组人群分析 207.3.8 与推荐剂量相关的临床信息分析 207.3.9 疗效持续性和/或耐受性 217.3.10 其他有效性问题和分析 218 安全性评价 228.1 安全性概述 228.2 分析方法 238.2.1 对安全性分析的数据源的评估 248.2.2 单独临床试验/研究中获得的安全性数据 248.2.3 汇总安全性数据 258.2.4 不良事件的分类 258.3 安全评价的充分性 268.3.1 药物暴露的总体程度 268.3.2 在推荐的暴露剂量和周期下目标人群的人口统计学特征 278.3.3 评价同类相似药物潜在的不良事件 278.4 主要的安全性结果 288.4.1 死亡 298.4.2 严重不良事件 308.4.3 重要不良事件 318.4.4 脱落/或停药 318.4.5 与申报药物相关的主要安全性问题 338.5 其他安全性问题 338.5.1 常见不良事件 338.5.2 少见不良事件 348.5.3 实验室发现 358.5.4 生命体征和心电图（ECGs）异常 368.5.5 药物诱导肝损伤 368.6 其它安全性问题 378.6.1 免疫原性 378.6.2 剂量依赖性 378.6.3 时间依赖性 388.6.4 药物相互作用 388.7 其他安全性关注 399 上市后经验（如果有的话） 4010 风险及获益评价 4011 书 4112 审评结论及处理建议 4213 附录 42基本原则及注意事项临床审评的目的和原则临床审评的目的是获得与当前医学理论模式相一致的、针对上市新药的系统性、整体性、客观性的数据和信息，这些数据和信息被分别用来描述新药的有效性、安全性以及控制使用风险的措施，并最终用于获益/风险评估和决策。这些数据和信息一般是以药品说明书等专业文件加以承载的。为达成这一目的，新药上市的临床审评必须基于以下6个重要原则并依此付诸实施：1.质量：药品审评应始终以当下最高标准加以实施。为了不断提高药品审评的质量，药品审评中心（CDE）将不断发展和实行一套完整的标准体系。除此标准外，CDE将致力于建立一个质量评估体系，以保证能够客观评估与所有审评相关的质量。2.效率：在保证审评质量的同时，CDE也将最大限度地提高审评效率以满足审评时限的要求。（需要根据审评具体情况加以扩展）3.标准化：为使审评达到高质量和高效率，CDE致力于建立一套标准体系来指导审评者与申报者之间的高效互动。这些标准的设立是基于科学和医学的总体原则以及国家的法律法规。审评者和申报者应共同遵循这些标准，以使新药/新生物制品上市申请（NDA/BLA）的申报和审评更为透明。4.清晰性：审评者在审评程序开始的时候就应设定一系列清晰的要求：期望值、审评中发现问题的处理及审评决策的基础。5.一致性：保持各审评部门间审评逻辑的一致性至关重要。在审评过程中与申报者的互动同样要求一致性。尽管有时某个个案会由于在总体流程上需加以必要的变化，但这些变化也应当在每个个案中进行仔细的跟进和完整的评价。所有的变化都应作为审评流程的一部分而被清晰地记录在案。6.沟通和透明性：持续促进有效沟通和透明性，增强公众对监管机构，对于药品审评和监管的信心。我们认为对审评结论的阐释，应是基于材料中的数据而得出的。也正是基于数据，我们向公众阐述药物的获益与风险，以及我们所做出决策的理由。审评策略审评者应在NDA/BLA审评开始前设立清晰的审评策略。应考虑以下几点：1.对于已经被其他国家或地区批准上市的药物的NDA/BLA，应考虑：a)所要求的数据源；b)如何解读来自不同国家和地区的药物说明书中的信息；c)如何解读和管理来自不同国家和地区的信息（诸如：剂量、药代动力学（PK）、安全性等）的不同之处（如果有的话）；2.对于未被任何国家或地区批准上市的药物的NDA/BLA，应考虑：a)是否是新的分子实体（在什么国家研发）；b)是否中国是第一个申报的国家或是否在其它国家有同步申报；c)所要求的数据源；d)来自全球或本地临床研究的数据，如何管理包括在来自不同国家申报材料中的数据的不同（如果有的话）；3.对于药物新适应症的补充NDA/BLA，应考虑：a)什么是所需的额外数据；b)是否所申报的新适应症在其它国家获批，如是，审评决策的基础是什么。定义审评者对于每一个审评都应提供清晰的定义，从而在整个审评过程中都能对关键数据和临床研究的解释保持一致。尽管审评者所使用的定义不应与临床研究或申报材料中所使用的有很大区别，但只要合理，审评者依然可提供自己的定义。审评者应说明这些区别的理由。格式持续地使用一致性的格式模板对于保证审评过程的质量是必要的。审评者在遵循审评指南结构的同时，在确保提供所要求的内容的情况下，应有在各个章节决定如何陈述信息的弹性。术语在审评过程中持续一致地使用标准专业术语，对于保持审评质量至关重要。尽管申报者已经在申报材料中提供了所使用的术语，但审评者应确保这些术语的合理性和准确性。如果出现任何异议，审评者应提供解释和意见。安全性和有效性评价标准（对于申报适应症）审评者应确保所使用的临床试验研究人群的选择的标准及标准的版本（诸如：研究的目标病人群的诊断标准）以及用于安全性（例如：NCICTCAE4.0版）和有效性（例如：实体肿瘤临床研究的RECIST1.1）的标准和标准的版本协同一致。审评者应确保同一个研究中同一个版本的标准的使用。如果发现使用的标准版本在同一试验中有变化，应提供接受这些变化的解释和理由。审评者还应确定是否存在因为在同一个临床试验中由于使用的标准版本变化而导致的潜在的数据差异及是否有相应的管理计划。联合审评（适用于有多位临床审评者的情况）如果在一个申报的临床审评中有超过一个以上的审评者的参与，审评负责人应明确每位审评员所负责的章节。审评负责人应是这一特定审评过程的主要负责人，也是阐释审评报告的主要责任人。综述综述独立成文，旨在明确审评方向。该综述必须是一个简明扼要的总结，审评者应厘清与注册申请事项相关的关键信息，并对审评结论及处理建议进行简要阐述。如有必要，可以采用包括表格、图表、图片等描述。综述应当包含以下几个方面的内容：1．适应症及现有治疗简述：除基本信息外，简述应着重描述所申报适应症（或多个适应症）的特征，诸如：是否存在有关适应症的地区及种族差异的报导，是否已有全球或区域的标准治疗方案（这可能更加重要）2．有关临床试验的简述:作为药物申报之基础的关键临床试验的信息需要在此做一概述。概述必须清晰、重点突出而且简明扼要，这样能够让读者迅速地获取所需要的关键临床试验信息（诸如：研究阶段、目标人群、主要研究终点等）。3．关键发现及问题：围绕关键的安全性及有效性问题，以及处理建议进行介绍及讨论。另外，应对申报材料中任何药理学方面的发现及其可能的机理进行必要的解释。审评者应向读者提供索引，使其能在之后不同章节中找到详细的相关信息。审评者也应讨论任何尚未解决的问题，以及解决此问题所需采取的措施。4．结论及处理建议：依据申报材料所提供的数据（临床和药理），并基于所申报适应症（或多个适应症）和目标人群，来权衡获益和风险，并做出审评结论及处理建议。处理建议既能符合基本医学原理，又能满足注册监管要求。申报背景信息适应症及目标人群的流行病学此章节应包含相关适应症（或每一个适应症）的关键信息。这些信息包括但不局限于：1.发病率和流行病学2.目标人群人口统计学特征(年龄、性别、民族/种族来源等)3.地理特征4.疾病的危险因素5.死亡率申报适应症的现有治疗方法及未被满足的临床需求此章节应针对所申报适应症在全球及中国的主要的/现有的治疗方案选择进行描述。如存在中国特有的不同的治疗方案选择（或标准治疗），应在此章节做简要说明。如有必要也可以通过列表作简要讨论。在前述情况阐述清晰后，需对本地及全球针对该疾病现有治疗手段和方案中未被满足的临床需求是什么加以明确。产品信息此章节应包含有关产品的以下信息：1.通用名（化学名或/和INN名）和商品名（或拟用的商品名）2.化学分类：新的分子实体、新的剂量规格/剂型、新的复方制剂等3.药理分类4.药物剂型和规格:a)现有的（如果有的话）b)申报的（如果有的话）5.给药途径和频率a)现有的（如果有的话）b)申报的（如果有的话）相同活性成份药物在国内使用情况如果拟上市药物包含的活性成份已经获准上市，请提供与该活性成份相关信息和上市经验，包括重要安全性问题、与适应症相关内容等。如果拟上市药物是新分子实体（NME），请陈述该药物尚未在本国上市。如果该新分子实体已经在其他国家上市，请对所有信息进行总结。应注意的与其它相关药物相关的重要问题任何与其它相关药物安全性或疗效（有效性）的方面，包含但并不局限于下列问题：1.属于相同药理学类别，或2.属于相同的代谢途径，或3.属于相同药物类别（无论药物是否已经上市或研究）。审评者应提供任何相应章节具体信息索引（例如：安全性审评、疗效审评，或其它相应章节）。注册监管信息该部分应提供新药NDA/BLA之前已经发生的关键背景信息。简要总结与本次申请有关的注册监管情况，包括申请人与审评机构正式的沟通交流及所形成的会议纪要等。按时间顺序罗列有助于勾勒出互动的框架。这些事件至少应包括下述几点：1.申报前：临床试验设计，重大研究方案修定，关键问题，与安全性或/和当地相关的特殊研究；2.与申报者的主要磋商/重要的里程碑会议（例如：新药申报IND前会议，二期临床试验完成时会议，申报NDA/BLA前会议等）；3.双方达成的重要协议的要点。其它相关背景信息其它相关信息可包括1.在其它国家与药监部门的主要磋商/会议；2.在其它国家（或多个国家）获批的药品说明书信息。伦理和临床试验规范在本章节中，审评者应确保申报材料中所有临床试验的设计、实施和报告都必须遵循临床研究的规范和。审评者尤需重点关注以下几个方面：申报材料的质量和完整性，遵守临床研究规范，遵守其它相关法律法规。申报材料质量及完整性审评者应就总体申报材料的质量，针对以下几个方面提出意见：1.材料组织：a)申报材料中的资料是否容易被找到（诸如：每个章节的结构组织，针对某些特定问题或亚组分析的数据界定），并且b)是否对审评者审评能力行之有效地发挥产生影响。2.申报材料信息的完整性：是否需要向申报者提出补充材料要求，包括最终的临床研究报告，数据组或数据档案，补充分析等。3.缺失数据：虽然具体细节会在相应章节中进行过讨论，但仍要在此对申报材料中所缺失的临床试验数据，以及针对分析缺失数据的价值所采用的统计学方法进行简要总结。遵守临床试验规范在这一章节，审评者应针对遵守临床试验规范提出自己的意见，包括：1.临床试验的申请方（资助方）或受权方（如临床研究机构CRO）、参与临床试验的中心/研究者/工作人员/伦理委员会是否都遵守了临床试验规范，及其他相关指南，并且在临床试验开展的过程中都履行了各自的职责。2.方案的严格执行（研究实施、数据收集、分析、报告）。3.知情同意书。4.特殊的安全性问题。5.特殊的有效性问题。6.数据的完整性问题。7.任何在研究实施过程中被发现的问题。8.试验的申请方（资助方）是否采取额外的措施以减少研究过程中可能出现的偏差/或错误（提供核心层面的信息）。9.如果数据监察委员会参与了研究过程，应说明设置的目的（安全性、有效性或二者兼而有之）和主要的监察活动。现场检查通过常规临床试验现场检查或有因核查，核实申报数据的真实性。对下述情况可能需要有因核查：审评过程中发现某一个临床研究机构出现异常安全性问题而引起安全性关注。审评过程中发现与研究机构相关的有效性数据异常而引起的有效性关注。在审查财务披露、方案违背、临床试验中止、或安全有效性结果时，怀疑某些研究机构科学行为不端。该部分也应简要总结核查过程中的有价值的阳性发现：与有效性和安全性有关的数据完整性问题，或影响数据完整性的受试者保护问题；与临床试验监查相关的影响数据完整性的问题。财务披露临床研究者是否合规接受申办人支付的报酬，是否会由于报酬问题影响数据完整性。遵守其它法律法规（如相关）审评者在审评过程中应对临床试验的实施和报告是否遵守了所有相关的法律法规进行评价。数据源数据源包括所有用于审评的材料，用于分析的数据组以及参考文献。数据源可以在章节5.1中列表呈现。以下各方面的数据源可被视为申报材料的“数据源”：1.此次申请新药上市申报的数据源；2.此次申请新药上市申报之外的数据源（如：申请人进行的其他类似药物的临床试验，或该药物进行的其他适应症的临床试验）；3.由第三方开展的非注册目的的临床试验；4.中国以外的国家收集的上市后安全性数据（诸如其它国家的上市后要求或上市后承诺临床试验）；5.文献报导；6.任何其它可用于审评但不包括在申报材料中的资料。数据源可以是电子版本，或纸质版本。如果是电子化数据，审评者应确保清晰的档案地址/数据组的名称。如果只提供纸质材料，则应确保数据的卷、章节、页码、表格和/或图标都有特定而清晰的注解。另外，必须在章节5.1中使用特定的注解标明安全性数据库与有效性数据库之间的区别。专家咨询会会议纪要可在此章节中记录，但应在相关章节中加以讨论（如果有）。临床试验/研究总结（表格）在此章节中，应将申报材料中所有的临床试验以表格形式列出并加以讨论。表格可以根据研究的特点（如果适合）而设计成不同的格式。其中的内容应能清晰地描述申报材料中的每个试验，但同时必须包含以下内容：1.国际多中心临床试验或本地（中国特有）的多中心临床试验；2.临床试验的类型：研究阶段，药代（PK）、药动（PD）、安全性、有效性等；3.临床试验设计：I期剂量研究、传统药代（PK）或群体药代（PPK）研究、随机研究、盲法研究、阳性对照研究、安慰剂对照研究、单臂研究、剂量反应研究等；4.参加研究的中心数；5.入组病人数；6.如果试验或研究在儿童中开展，应包括入组儿童病人数和其它在儿童人群中开展的研究设计。单个临床试验/研究的讨论在此章节中要对于每个单独的试验或研究进行总结和讨论，这是在总体研究总结和讨论之外（第7章有效性评价、第8章安全审评），增加的部分。如果申报材料中只有一个单项临床试验，为避免重复，此章节仅对该试验进行简要描述，在有效性和安全性章节再进行详细讨论。试验方案和其它附属资料（诸如统计分析计划等）应能对应到相应的试验设计、有效性和安全性的评价资料（并在统计分析计划中有概述），以确保用于评价的信息的准确。如果有多个设计相类似的试验，较为合理的方法是将这些试验归为一组，并对一个试验作具体描述，通过列表来说明各试验之间的区别（诸如：入排标准、治疗持续时间、样本量等。）尽管审评者有足够的灵活性来组织这一章节，但以下几个方面的内容必须包含其中并加以讨论：1.试验（或研究）名称；2.方案中特别预先指出的用以筛选病人的特殊诊断，包括诊断试剂盒，所用实验室类型（地方或中心），如果用中心实验室，应提供中心实验室的信息（名字、地址等）；3.试验设计；4.试验药物的给药及时间；5.研究终点：重点关注主要终点和次要终点；6.入组标准（入选和排除）；7.治疗持续时间；8.研究终点（主要和次要）评估（分析），如果进行的亚组人群分析，须提供相关资料并加以讨论；9.方案设计偏差以及因此对试验结果和结论产生的影响；10.终止治疗的主要原因以及因此对试验结果产生的影响；11.主要的方案修改：如果适合，审评者应提供他/或她对于修改的意见。总体的原则是：在章节5.2或7和8中所呈现和讨论的信息应得到交互参考，以保证数据审评、分析及解读的清晰、简洁、统一而准确，并且避免数据的重复使用。其它学科的与安全性和有效性相关的重要问题非临床部分的数据审评，包括化学合成、生产方法和控制方法（CMC），以及药理学、毒理学数据应在此章节中介绍。本章节的重点是为了让审评者获得这些其他领域的知识，然后将他们的审评重点关注在临床审评部分。例如：如果审评者发现了一个和毒理研究中出现的相同剂量水平上的相似的毒性反应，审评者可以在安全性审评时确定这是否是个安全的特殊问题。本章节中，应有审评的简要总结，关键发现和问题，解决问题的办法或是因未能解决问题而采取的应急措施以及核心内容讨论。化学原料、生产方法、控制方法（CMC）任何CMC方面对于临床试验的结果解读可能具有重要影响的资料，均应在本章节中作简要讨论。审评者应参考CMC的审评找到相应的详细资料。临床微生物学应提供原料与制剂微生物学信息。非临床药理学和毒理学任何在药理学/毒理学审评中发现的，可能影响人类安全性评估的重要信息（诸如：致癌性、或生殖毒性或药物对QT间期的影响）应包含在此章节中。审评者应参考非临床药理学/毒理学的审评，找到相应的具体信息。临床药理学临床药理学的详细探讨，应是基于药物作用机制的研究和药物临床试验中发现的各种结果相互引证而得出的。在以下章节简要探讨可以为审评者和读者提供关键信息。临床药理学总结审评者应提供一个所有临床试验均呈现的关键临床药理学发现和结论性概述。所有的临床研究可用表格呈现，并且在整个药物研发过程中的被评价的剂量谱应该清晰而简要地陈述。用于分析的方法也应在此章节中做简要陈述。概述应包括药代动力学（PK）、药效动力学（PD）、药物暴露/反应关系以支持被研究人群中的剂量选择和剂量调整，以及其他任何用于病人其它伴随的疾病的伴随治疗的结果。作用机制简要总结在人体上获得的作用机制的信息，包括在细胞水平、受体、细胞膜、器官靶标以及整个机体。对于药物不良反应的作用机理的重点关注也应简要讨论。药效学在此章节中，审评者应重点关注自己对于那些代表安全性顾虑的重要的已知PD终点（例如QT间期延长）和PK/PD的关系。讨论应着重于来自临床试验的相关数据，尤其是PK这样的特殊安全性问题。药代学在此章节中，审评者应重点关注自己对有关已知的PK特征的讨论，包括：药物暴露（最大浓度和最小浓度以及曲线下面积）、半衰期、剂量比例、处置和吸收、分布、代谢、排泄（ADME）。其它可能影响药物安全性特征的信息，包括药物-人群关系、药物-疾病关系、药物-药物关系都应在此加以描述。尽管有关与疗效和安全性相关的药物暴露反应的具体评价和讨论会在章节8的疗效评价及章节9的安全性评价中讨论，在此章节中对于与药物暴露反应相关的PK的简要讨论时有帮助的。有效性评价该部分框架和内容设置是基于单个适应症。多个适应症存在时，按适应症排序,并分别进行组织。有效性评价审评员应当总结的基本内容：1.描述与有效性相关的关键性临床试验（包括主要终点和重要的次要终点）。2.描述有效性临床试验关键问题，如终点选择、对照选择、盲法、临床试验实施、统计分析。3.现有数据局限性，如剂量探索充分性问题，研究人群和研究周期的局限性问题。4.审评员有效性评价结论，首先要呈现如主要疗效终点分析等最为重要的信息，其次是次要疗效终点或其他影响审评决策的重要终点。5.在现有治疗手段中该药物的治疗定位，包括与其他治疗药物在临床试验中的比较结果。6.除了对提交数据如何支持有效性结论进行描述外，还要识别出影响决策的申办人未提供的相关数据，或信息不充分的相关领域。要对任何相互冲突的数据进行权衡，对有效性阳性发现的临床意义进行讨论。有效性评价注意事项：1.有效性评价主要针对整合后有效性结果（例如，从多个临床试验中整合有效性数据）。2.申请人应当提交一个完整的有效性总结（ISE）；审评人员对有效性评价不是简单重复申办人的ISE讨论，而是要对本申请的结果和结论做深入评价，要确切进行有效性评价时，统计审评者的意见非常有价值。3.这部分不应该包括不能贡献高质量数据的临床试验(例如,阳性对照试验不是设计用来显示优效性、非劣效或等效性)，除非它们是申请人据此来证明有效性的临床试验。4.安全性的发现不应在此章节中加以讨论。当安全性和疗效的结果需要同时讨论时，则应在章节5.2中讨论。值得提出的是,在疗效的审评中，审评者应区别是他们自己的分析和结论还是申报人提出的分析及结论。尽管可以使用申报人提供的表格和图标，审评者须提供自己清晰的描述。有效性概述有关有效性的结论，要将支持这些结论的数据在此章节中进行总结。概述要有足够数据，又要有核心逻辑框架，以便读者能很好地理解这些结论。关键发现应包含在此章节中：1.对影响审评决策的最重要的信息，诸如主要终点等进行优先介绍；2.关键临床试验中的主要终点和重要的次要终点；3.研究试验设计方面关键要素，诸如：研究终点选择，对照组（或比较组）选择，统计学分析合理性；4.现有数据局限性、研究人群局限性和缺失数据的处理（尤其是针对缺失数据的统计分析方法）；5.研究药物在所申报的适应症中的治疗地位，应包括与其它药物比较的临床研究信息（如果有）。除了支持此次申报的数据，审评者也应找出申报材料之外的相关信息，在评价过程中必须权衡数据充分性来得出合适决定以及任何矛盾的数据。具体讨论可以在之后的章节中展开。任何申报者提出的探索性研究终点不应包含在此章节中。当然，这些探索性研究终点可以在章节7.3.9有关其它疗效问题和分析中加以探讨。适应症申报的适应症应在此章节中加以叙述。如果此次申报有超过一个以上的适应症，则在此章节中要提供有关每个适应症清晰注解的陈述。疗效数据分析方法有关临床疗效整合数据分析的方法学应在此章节中提供。审评者应提供一个关于研究设计和/或每个研究总体方法学的总体描述（诸如：随机、安慰剂对照）。有关研究设计的问题应在此章节中讨论。如果是多项研究，审评者可能需要将这些研究列成表格，并包括入组标准。如果在章节5.2中已经对每个单独的研究都做了讨论，则无须在此重复。在这里可以简要地描述一下统计学方法和统计学家审评的关于疗效结果的分析和解读。人口统计学如果在章节5.2中没有对每个研究进行这方面的讨论，则需要在此章节中就所有研究的整体人口统计学结果做一总结和讨论。总结表应包括人口统计学基线资料和疾病特征，之前进行的治疗（尤其是之前所进行的治疗的次数，如果有的话）。病人（受试者）处置采用表或流程图来呈现受试者及流向情况。下列信息必须包含在内：1.如果需要，有效性和安全性的病人（受试者）人群可以分别呈现；2.筛选失败；3.随机（入到哪一组）；4.接受的治疗（正在进行中的或已经完成的）；5.停药（依据原因分类）；6.失访（依据原因分类，如果可能）；7.从分析中被剔除；8.疗效分析。与常规分析比较，审评者要重点关注那些被剔除或是失访的病人（受试者），并在此章节中提出自己的意见。审评者应分析失访原因，分析其在各治疗组的分布，并就丢失病人可能及怎样对最终试验结果产生影响提出意见（是否因病人丢失而产生分布不平衡）。审评者也要对病人筛选失败提出分析和意见，并探讨如果因排除标准的局限性而可能对总体发现产生的影响。主要终点分析在此章节中，应对所申报适应症的主要终点加以描述。审评者应详细地审核用以支持适应症的数据以及不支持的数据的分析和结果。在任何可能时，审评者都应提供以下方面的内容：1.主要终点设定的合理性（基础），包括注册监管过程和终点的设定和验证过程；2.通过理性判断来解读临床获益；3.研究终点的局限性；4.是否/或如何对研究终点做调整（校正）和评估，如果有数据监察委员会（DMC）参与，应提供对所用的数据监察委员会（DMC）的描述和判断；5.对支持拟用适应症有效性评价的临床试验设计进行描述：(1)该试验是否为充分的、有良好对照的临床试验；(2)该试验设计是否能进行获益评估；6.就充分的、有良好对照的临床试验，审评员应考虑下述因素：（1）偏倚最小化（盲法、随机、终点判定委员会、统计分析计划事先确定、终点确认）；（2）对照组选择和各种选择局限性，尤其是历史对照或非劣效临床试验。7.审评者对治疗药物获益的判断：a)入选标准(例如,疾病严重程度和分期)和排除标准，是否具有广泛人群代表性；b)对照临床试验研究周期是否足够；c)在早期临床试验阶段（Ⅰ、Ⅱ）剂量探索是否充分，能否为关键性临床试验推荐出合适的用法和剂量；d)所有的能为有效性提供支持的临床试验(Ⅱ期或Ⅲ期)，就像对待提供确证性证据的任何临床试验一样，都应该进行详细描述。8.来自统计学审评和疗效数据分析的关键发现的整合分析。次要终点分析在这一章节中，审评者应描述次要终点以及它们潜在的支持作用，这些作用可能在关键临床试验的统计分析方案中被预先特别提出。审评者特别要就下列各个方面提出自己的意见：1.是否有预先提出的关于次要终点的分析计划，尤其是主要终点未能达到研究目标时。2.当主要终点未能达到统计学显著意义时，对次要终点的任何判断和/或分析是否需要进行。3.如果次要终点是替代终点（surrogate），请简要阐明替代终点的验证过程。4.如果需要，审评者应从医学和统计学角度来看待分析方法的合理性。其它研究终点分析对于申报适应症有效性评价而言，由于经验性或探索性研究终点并未得到过临床验证，不鼓励其作为申报材料的一部份。但是，某些探索性研究终点，可能需要在未来的研究中做进一步验证。所以，在一些情况下，结果可以用表格来简单呈现并确保数据呈现的一致性。亚组人群分析如果开展了亚组人群治疗效果的比较，审评者应在此章节中将结果进行描述。应包括：1.是否在临床试验方案和统计分析计划中事先对亚组人群分析进行了定义；如果事先进行了定义，亚组人群是否有足够的把握度；2.声称的疗效是否在所有亚组人群间一致；3.基于怎样的考虑将药物暴露于这些亚组人群；4.是否在多国的试验中发现了地区性的差别；5.哪些主要的人口统计学因素（诸如：年龄、种族、疾病严重程度、之前的治疗、传染性疾病或治疗（用其他药物）、遗传差异、肾脏或肝脏功能不全等）在研究中进行了比较；6.其他任何来自药物药理学方面的感兴趣的特殊影响因素（诸如：亚组人群中看到的不同的药物剂量-效应关系）。如果整合后数据和每个具体数据均一致提示亚组人群中间治疗反应存在差异，应对这些发现进行详细的分析及讨论。与推荐剂量相关的临床信息分析在此章节中，审评者分析所有与推荐剂量相关数据（包括但并不局限于单独的剂量效应试验，临床药理学试验，与剂量效应或剂量-浓度-效应关系相关的组群分析，因为这些关系可能与不同时间血浆浓度的临床反应相关，它们能提供剂量选择的重要信息），对推荐剂量进行评价。审评陈述应包括：1.支持剂量推荐的结果（来自单独的剂量-反应的临床试验，临床药理学试验）2.推荐的起始剂量和最大剂量，剂量调整及方法3.对个体化用药的说明4.对与剂量效应或剂量-浓度-效应相关的数据进行整合分析5.甄别由于非线性药代（PK）、延迟效应、耐受性和酶诱导等造成的偏差6.识别数据的局限性（例如爬坡设计）应鼓励有关临床药理学的讨论以便更深入地理解相关的问题以及合理的解读。疗效持续性和/或耐受性对一些合适的疾病，审评者可以审核任何有关疗效持续时间和/或耐受性的证据。相关判断应包括以下各项：1.起效时间2.疗效随时间的变化情况（是否与剂量相关）3.从给药到起效的时间是相对一致还是不规则的4.对治疗的耐受性（例如治疗受到不良事件或中断治疗的影响）5.耐药性的产生（治疗效果随着时间而消失）评价判断总结应包括那些具备较长时间疗效资料和药物暴露的剂量/持续时间资料的病人（受试者）的人数。对于任何比较明显的不同时间的剂量变化和对于长期疗效之间关系的讨论也应包括在总结之中。其他有效性问题和分析任何临床试验疗效的局限性（例如研究设计和/或研究实施的问题，诸如：未计划的亚组分析，次要终点的使用，基线特征不均衡，丢失资料和脱落的处理等）和解决方法都应在此章节中陈述。如果合适的话，可以在此章节中包含与其它同一适应症的药物疗效的比较。相关比较的陈述和讨论应直接基于数据而不是根据审评者的意见。安全性评价安全性审评最重要的原则是判断申报者所提供的安全性评价资料是否充分。唯有在此基础上，才能针对所拟定的适应症及其所代表的潜在的、广泛人群使用情况下，判断现所报告的不良事件的重要性，并评估是否已建立起有效的风险和获益管控措施，以及这些措施是否充分。审评者应在做安全性审评之前、过程中及下结论时，尽一切努力确保以下各点：1.确认、汇总并审查所有与安全性审评所相关的材料（诸如：一般技术材料（CTD）中关于安全性的章节，申报材料中所有的安全性相关的表格、列表，需要有案例报告表（CRFs），死亡总结列表，严重不良事件（SAEs）,以及因不良事件（AEs）的脱落，临床药理学的审评报告，申报材料中的任何其它安全性相关的信息）。2.确保使用了清晰并一致的与安全性相关的定义和术语。3.确定事件报告的编码的正确性和一致性。值得指出的是,在安全的审评中，审评者应区别是自己的分析和结论还是申报人提出的分析。尽管可以使用申报人提供的表格和图标，审评者自己须提供清晰的描述。安全性概述审评者用于提供安全性相关的数据总结，包括来自每个单一临床试验的安全性报告，来自多个临床试验的组群整体分析，以及其它相关的安全性报告。审评者应考虑在以下各个方面的水平做安全性的审评和讨论：1.药物暴露（药物暴露的程度、剂量、持续时间、病人数等）：评价受试病人群的总体安全性。应有一个包括所有的可提供安全性数据的临床试验的表格。从这些研究中的安全性数据组合成合理的组群。另外，应有一个有关非临床药理学/毒理学数据的概述，可能有助于对安全性审评的理解。2.对常见的不良事件实验室数据变化确认和分类应在此章中总结。3.在此章节中应对严重不良事件及其它重要的不良事件（尤其是与受试药物相关的不良事件）和它们不同时间的发生频率做总结，尤其是当药物需要长期慢性应用时。当然，这些描述和讨论应在核心框架，因为相关的具体讨论会在此后每个相关章节中进行。4.所确认的安全性事件是否呈现出与受试人群的人口统计学或其它特征方面的潜在关系（例如在控制试验的各人口统计学组相对药物暴露与总体暴露的区别）5.是否还有除了申报药物之外可能的对于事件的解释。6.是否还有其它理由能排除药物引起事件。7.再次使用药物的结果，如果有的话。可能需要考虑用表格总结关键的安全性问题并对此有详细的讨论。这些问题可能会：（1）影响审评结论；（2）可能采取风险最小化措施；（3）纳入到药物说明书中；（4）作为市后要求收集进一步安全性数据；（5）要求批准后监测。药物安全性的总体结论应包括：1.可获得的安全信息是否满足充分的总体评估2.可获得的信息的局限性以及对分析可能的影响3.是否需要补充安全性信息（例如，补充分析及补充试验）4.比较申报药物的安全性与相同适应症其它药物的安全性5.是否需要风险评价和应急计划并说明理由分析方法在此章节中，审评者要针对下列几方面做出确定、评价并提出意见：对安全性分析的数据源的质量和准确性；安全性信息（AEs/SAEs）分类的合理性；从单一临床试验/研究或从多个临床试验/研究获得的整体安全性数据的分组的合理性；将AEs/SAEs的原始记录名目分类编号为首选名目，以及个体之间和个人内间安全数据编码的合理性。具体的说明见如下各个分章节。对安全性分析的数据源的评估审评者应对申报者在申报材料中提出的用于安全性分析和结论的数据源提出意见。建议清晰地界定数据源（例如一级和二级）来审核和评价。这可能有助于读者更好地理解安全性审评的策略、所基于的数据、评价意见和结论。1.一级安全性数据源由药物研发项目中产生的数据库组成，包括来自临床试验/研究的安全性数据库（诸如：特定的安全性试验/研究、临床药理学试验/研究、特定的PK/PD试验等）；完整的临床试验报告（CSRs）；整体安全性报告（ISS）的分组或组群分析以及CRF表。总体来说，这些数据库应该是高质量的，并且在整个研发过程中受到密切监控和管理。一份有关安全数据库的表格清单（注明数据库的来源）会对于审评者和读者有所帮助。2.二级安全性数据源包括的安全性信息从临床角度来讲可能是重要的，但可能不像一级安全性数据源那样被密切监控和管理，甚至可能在药物申报时还没有完成。它们是：a)从临床试验/研究中产生的数据，但并不是本次NDA/BLA的一部分；b)在其它国家获得的上市后安全性数据；c)从研究者发起的临床试验/研究（IIR）获得的安全性数据（可能已经作为文献发表）；d)从其它方面获得的数据（诸如：结果研究试验或其它上市后的要求/承诺性研究）。审评者应阐述二级安全性数据源的本质，以及在审评中使用这些数据的理由。审评者也应阐述这些数据源的局限性（诸如：没有被充分监控；没有CRF表记录或CRF表记录有缺失）以及审评者用来减低审评和评价过程中出现偏见的方法。单独临床试验/研究中获得的安全性数据如果相关的安全性数据是从少数单独的临床试验/研究且在相似的病人（受试者）身上获得，或是从在非常不同的病人（受试者）的临床试验/研究中获得，审评者可能需要考虑合理地评价和陈述试验/研究的安全性数据。如果在产生安全性数据的临床试验/研究中发现了大量的不良事件的发生率和/或严重程度需要加以区别，审评者还应区别（诸如：受试人群、剂量、AEs的收集和分析方法）这些不良事件的原因，并提供审评者的意见（基于数据分析）。汇总安全性数据审评者应考虑将安全性数据进行汇总以便进行合理的评价（或者为了提高对发生率估计的准确性和对于区别的敏感性），特别是针对那些不常见的事件。另外，进行数据汇总能提供一个更大的数据库，可以获得或评价可能的药物-人群或药物-疾病在亚组人群中的不同。总体来讲，在进行数据汇总时应考虑从下几个方面：1.从设计相似的临床试验/研究（诸如相似的病人群、相似的剂量或强度或特别的伴随治疗、药物暴露的持续时间、相似的对照组选择）中进行数据汇总。如果汇总的试验/研究是设计相似而在治疗持续时间存在区别，可能评价药物暴露持续时间以及探寻时间依赖性事件是很关键。2.探索不同研究或不同地区间事件发生率的范围。3.如果观察到不同的试验/研究中存在发生率的不同，应从试验/研究的亚组中确定一致的事件发生率。4.如果汇总的各研究间某个特定的不良事件的发生率有明显不同，则汇总处理的意义较低，因此不应在审评中被采用。5.通过汇总不同试验/研究的数据可以确定某亚组人群可能的离群值。审评者应和统计学专家来讨论对安全性数据汇总所采用的方法的合理性，来确定目前采用的针对特定试验/研究的汇总方法是否合理。不良事件的分类安全性数据的合理编码对于安全性分析和评价的准确性和一致性，以及对本次申报的药物提出安全性的结论是至关重要的。因此审评者应确保：1.在每个单独试验/研究中使用统一的编码字典（如MedDRA）及其同一版本。2.尽可能使原始记录名目（由研究者或病人报告）与首选名目（由分类者设定）的编号相相近3.尤其要重视那些会引起治疗变化（或剂量调整）的事件，或停药和脱落的事件。尽管每个试验的总体中断率会有帮助，但具体说明某个特定的不良事件引起的停药更加重要。总体的规则是在陈述不良事件时应采用首选的名目并按发生率减低的顺序报告。安全评价的充分性在此章节中，审评者应确定在药物研发的过程中，药物暴露和安全性数据是否充分。特定的关注点可以在以下章节中具体描述。另外，审评者也可能需要提供针对下列各方面的讨论概述：1.特殊的非临床测试来发现药物潜在的不良反应（非临床药理学/毒理学参考数据）；2.常规的体外和体内评判药物代谢、清除和相互作用的方法（临床药理学的参考数据）。审评者可能针对药物清除的主要途径以及对这些途径抑制的影响，药物对于CYP450酶/或转运蛋白的影响，药物的药代动力学（PK）的影响，以及主要的以药物-药物相互作用而引起的潜在的安全性问题。药物暴露的总体程度审评者在评价药物临床应用经验的充分性的时候，应参考目前的关于药物暴露程度和持续时间的ICH指南，以及国际监管机构针对工业界上市前风险判断的基本共识。审评者尤其应关注一下几点：1.是否有充分的药物暴露病人数（受试者人数）（包括不同的地域性亚组和恰当的风险因素的人群）；2.是否药物剂量和药物暴露持续时间能合适地评价预期使用的安全性；3.是否试验/研究中被排除的病人（或受试者）会影响安全性的评价，尤其是预期药物会更广泛的人群中使用；4.是否非临床的数据所建议的安全性问题被充分地判断和评价（诸如：QT间期延长或肝细胞毒性）；5.试验/研究设计是否合理并且能充分回答重要的安全问题。在此章节中应提供一个列表总结和对此总结恰当的描述，来评价药物研发过程中来自各期临床试验/研究的总体药物暴露程度，包括每个临床试验/研究中，暴露于不同剂量、途径和持续时间的病人数。如果合适的话，申报材料中每个病人的药物暴露水平可能是从病人获得的最大剂量、最长暴露持续时间、和/或每天（日）平均剂量。此外，暴露剂量和暴露时间之间的潜在关系（或剂量反应）也应在此探索和描述。有关剂量暴露评价的总结可以平均值、中位置、最大值、组合剂量及持续时间来陈现。也许提供表格总结以及对试验药物、阳性对照、安慰剂（如果有的话）的最大剂量、示范剂量、血浆浓度（如果有的话）、不同亚组（诸如：年龄、性别）以及总的人体暴露时间的资料的判断是有价值的。在推荐的暴露剂量和周期下目标人群的人口统计学特征关注疾病亚组（例如疾病严重程度，肾功能不全或肝功能不全，伴随的疾病）、接受其它与安全性问题相关的伴随治疗的病人亚组人群，以及不同地域间的差异。审评者应陈述这些特征在每个临床试验/研究中的分布是否有所不同。用表格包含每期临床试验/研究的总体的人口统计学特征可能是恰当的。评价同类相似药物潜在的不良事件审评者在此章节中应评价同类相似的药物潜在不良事件，也应判断申报者是否在申报中包含了这些信息。以下列举一些潜在的不良事件、药物和治疗学类别，供审评者评价时参考·自杀倾向（抗抑郁药、抗精神分裂药）·肝细胞毒性（非甾体类抗炎药、噻唑烷二酮类PPARϒ激动剂）·胰腺毒性·QT间期延长（任何抗心率失常药、抗精神分裂、抗组胺药、氟喹喏酮类药）·血管扩张作用，例如低血压（α受体阻滞剂）或水肿（双氢吡啶类钙离子通道阻滞剂）·戒断效应（β受体阻滞剂、中枢α激动剂、麻醉药）·体位性低血压（任何抗高血压药物、抗精神分裂药物）·高血压（任何拟交感类药、磷酸二酯酶抑制剂）·心动过速·中性粒细胞减少（与三氯吡啶相关的药物、普鲁卡因胺、氯氮平）·出血（任何有抑制凝血或血小板功能的药物、非甾体类抗炎药）·再生障碍性贫血·凝血时间延长·肌损伤（任何他汀类或其它降脂药物）·嗜睡（任何精神类药物）·中枢神经刺激·抗胆碱能作用·过敏反应·性功能障碍（任何抗抑郁药、安眠药）·眼内压升高·白内障·视网膜病变·糖耐量异常/糖尿病恶化（利尿剂、非典型抗精神分裂药）·房性心律不齐作用及死亡率上升（大多数非β阻滞剂类抗心率失常药）·增加充血性心力衰竭（CHF）和死亡率（任何肌松剂、某些负性肌力药物如钙离子通道阻滞剂）·肾病（非甾体类抗炎药）另外，审评者也在此章中应对阴性发现（或缺乏发现）进行讨论。主要的安全性结果审评者应详细分析影响下述情形的重要的安全性结果：·可能影响药物审评结论；·可能需要在药品说明书中增加警告项和注意事项内容，或对说明书进行重大变更的。在此章节，审评者在评价安全性结果时，也应参考ICH指南及其它相关法规要求。主要的安全性结果由死亡、严重不良事件、重要不良事件、脱落和/或中断以及涉及到申报相关的首要安全性问题所组成，并在这里做相应的评价和讨论。安全性审评中至关重要但也是很困难的工作之一是确定哪些重要的不良事件的因果关系是和使用被研究的药物相关。以下几方面可能对判定某个单一的事件是否与药物有密切关联的因果关系。1.事件是否与常见的药物暴露相关，例如继发性中性粒细胞减少诱发与细胞周期抑制剂（例如G1期停滞）；中性粒细胞减少的程度是否与剂量和治疗持续时间相关；2.是否有一个令人信服理由来解释事件与药物暴露的相关性；3.药物是否属于已知的与不良事件有因果关系的药物种类；4.当药物重新使用时，不良事件是否再次发生。另外，审评员还应评价这些不良事件是否是可监测的或是可恢复的。对于可监测者，在早期阶段及时发现并加以控制；对于可恢复者，既包括不需要医疗干预恢复者，也包括需要适当的医疗预在可接受的时间范围内恢复者。死亡所有在研发中发生的死亡事件都必须在此章节中进行审核、分析和讨论。审评者应专门就以下各点通过一级资料及二级资料进行评价。1.死亡时间：a)早期死亡事件（在接受药物治疗的第一个药物剂量的30天内发生）；b)在停药后发生（尤其是治疗的中断是由于治疗毒性所引起）。2.预期的（诸如：研究终点、尤其是死亡、疾病进展、长时间的并发的疾病）vs.非预期的（在没有药物治疗的情况下的非常见情况）。对非预期的死亡事件，审评者应详细评价和讨论每一个与死亡相关的事件。3.在申报材料中报告的发生率与总体人群中发生频率的关系(在没有用药的情况下,在大的人群数据库中所预期的死亡发生率)。4.与对照组中的死亡事件比较（如果有，无论什么原因），尤其要明确死亡事件的发生率是否增加。审评者应在进行死亡率分析前和分析的过程中考虑以下各点：1.数据分析（单独的临床试验/研究或自组群数据）：如果可能，必须考虑将相关数据分组群。当然，在数据无法分组群的情况下，审评者应将单个数据库分析，然后将单一分析结果综合审评和讨论。2.关键点是总的死亡率分析必须包括所有的各期试验/研究和治疗组。应对特殊原因的死亡率与药物暴露的程度进行评估，即使此评估的困难程度很大。3.当用个人-时间来计算死亡率时发现药物暴露的差异，应给于合理校正。如果个人-时间资料没有申报，审评者应立刻向申报者提出要求。如果药物暴露的个人-时间资料在审评时还不具备，审评者应在评价时申明。4.无论何时，只要有可能，审评者应将死亡率与类似病人群或同类药物的数据库相比较。审评者应就申报者对死亡事件的判断提供自己的评价。评价应包括：采用应包括NDA或BLA中的死亡事件的标准、采用的分类方法、采用的分析总体死亡率及特殊原因死亡率的方法，以及审评者对于申报材料中的死亡因果关系的判断。审评者应提供自己对于死亡事件的判断，包括：1.对于每期临床试验/研究的所有治疗组药物暴露的总体死亡率分析。2.所有治疗组的特殊原因死亡率分析3.讨论每一个可能与药物有关的事件4.其它相关分析，例如剂量反应、特殊亚组人群中的死亡率、药物间相互作用等5.研究人群中的最佳可获得的死亡率估计，特别当死亡事件发生在非对照临床试验中6.死亡事件是否相对频繁审评者应提供自己对于与死亡相关的医学事件的致死性的总体判断。如果评价与申报者提供的有区别，应讨论这些不同的原因和理由。严重不良事件在此章中讨论的严重不良事件（SAEs）是根据ICH或相关指南定义的所有的非致死性SAEs。审评者应确保申报中的所有SAEs都符合ICH或CFDA（如果有相关定义）的定义。如果在审评中发现对一个或多个SAEs的解读出现差异（例如，事件不符合上述的定义，但研究者认为是严重的事件），审评者应明确申报者否提供了这些事件的分类标准并将此差异记录在此章中。审评者应确保下列信息被包含在这一章的审评中：1.数据源：包括SAE总结表、列表、单独事件的记述、在此次申报中的所有的临床试验/研究的CRF表（如果必要的话）2.申报者分析的总体SAEs的发生率3.根据特别需要对特殊SAEs发生率的分析，包括但不局限于预先定义的亚组的每一个治疗组的发生率（例如根据人口统计学特点、疾病严重程度、伴随的治疗等分类），和4.治疗药物不同剂量水平和药物暴露中位时间的分析审评者应确定和讨论：1.是否存在跨组的持续药物暴露差异，如果存在，则需计算发生率2.对除外药物引起的其他因素来解释SAEs的总体评价（例如当前的疾病或被研究人群常见的疾患）3.判定与药物相关的单个事件及任何与死亡相关的反应4.判定与药物不太可能相关的SAEs-这些事件可以用表格或陈述呈现审评者应确保审评不受申报者影响，尤其是对SAE事件的因果关系。如果审评者和申报者间观点不同，审评者应独立作出评价，并对不同点作出说明。重要不良事件在此章节中，审评者应识别出那些没有达到SAE标准但需要有效的临床治疗的重要的不良事件。这些不良事件可能包括：重要的实验室检查异常、任何事件需要重要的临床调整（诸如：药物减量、额外的附加治疗等）。如果此事件导致了过早的停药，则应在章节9.4.4的脱落和/或停药中讨论。脱落/或停药脱落和停药的分析构成安全性审评的关键部分，因为：（1）尽管从药理学角度来看，这些事件归属于药理作用的范畴但对于病人和医生来说它们代表事件的严重程