抗血栓药

null抗血栓药抗血栓药 抗血栓药抗血栓药 抗血栓药包括抗血小板药、抗凝血药和溶栓药三类。前两类分别主要应用于预防动脉血栓和静脉血栓形成，后一类用于血栓的溶解。第一节 血栓形成的机理第一节 血栓形成的机理血栓的定义： 指在活体的心脏或血管内形成的一种由纤维蛋白与血液有形成分组成的凝块状物。（血管壁发生改变部位所产生的过度止血反应）第一节 血栓形成的机理第一节 血栓形成的机理 有三个因素： （1）血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱）； （2）血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成）； （3）血流改变（血液缓慢或停滞、漩涡形成）。（一）血管内皮细胞（EC）与血栓形成（一）血管内皮细胞（EC）与血栓形成附壁血栓形成物理、化学、生物等损伤因素 EC受损内皮下暴露出胶原 血小板黏附、聚集、释放 激活凝血因子，触发凝血（一）血管内皮细胞（EC）与血栓形成（一）血管内皮细胞（EC）与血栓形成 EC的促血栓形成物质： ①促凝血因子Ⅷ，组织凝血酶，纤维蛋白稳定因子 ②抑制纤溶的纤溶酶原激活剂的抑制剂 ③有利于血栓形成的收缩血管物质，如内皮素，血管紧张素转化酶可活化血管紧张素（有强烈的血管收缩作用） （一）血管内皮细胞（EC）与血栓形成（一）血管内皮细胞（EC）与血栓形成 EC的抗血栓形成物质： ①抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ），蛋白C，血栓调节蛋白，硫酸乙酰肝素 ②前列环素（PGI2，抑制血小板黏附聚集） ③血管内皮松弛因子（扩血管） ④组织型纤溶酶原激活剂（促血栓溶解）（二）血小板与血栓形成（二）血小板与血栓形成 人血小板由骨髓巨核细胞产生，生存期为7-10d 动脉血栓形成三个阶段：血小板黏附，血小板聚集和释放，凝血机制激活（二）血小板与血栓形成（二）血小板与血栓形成血管壁受损 血小板迅速黏附于内皮下组织 血小板聚集并释放代谢产物血栓形成①血小板膜糖蛋白Ⅱ和Ⅲ的复 合物（GPⅡ/Ⅲ －为纤维蛋白原受体） ②血浆纤维蛋白原 ③细胞外Ca2+是指血小板被激活后，把细胞内存储内容物和激活过程中代谢产物释放到胞外血小板聚集就是血小板与血小板相互连接成团，其实质是依赖Ca2+的纤维蛋白原桥联过程，在Ca2+的作用下使纤维蛋白原两端与一个血小板膜GP Ⅱ/Ⅲ相联 （二）血小板与血栓形成（二）血小板与血栓形成 血小板体内黏附的三个因素 ： ①血小板膜糖蛋白Ⅰ ②内皮下组织（胶原、微纤维） ③凝血因子Ⅷ和Ven-WilledYead因子（FVⅢ/VWF） FVⅢ/VWF的作用：在血小板黏附过程中起桥联作用（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成（1）血液凝固 ①凝固因子： 定义：血浆与组织中直接参与凝血的物质。 共有12种+血小板第三因子（PF3）=13个因子 除Ⅳ（Ca2+）和磷脂外，都是蛋白质。 凝血因子大多数在肝脏中合成，但Ⅷ（抗血友病因子）例外，Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ在肝合成需VK。 凝血因子需活化—在血凝中开始处于不活动状态，激活后才起凝血作用，“a”示活化。（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成②凝血过程及机理 过程： 凝血酶原复合物形成凝血酶形成纤维蛋白形成 机理：内源性凝血、外源性凝血 内源性凝血分三个阶段： 接触激活阶段血小板表面反应阶段凝胶形成阶段 null内源性凝血心血管内膜受损 血液接触内皮下胶原 Ⅻ （接触因子）Ⅻa （活化接触因子）相继激活Ⅺ、Ⅸ、ⅧⅩⅩaⅤ、 Ca2+、 磷脂、PF3凝血酶原复合物Ca2+、PF3 外源性凝血组织损伤释放Ⅲ（组织因子）ⅩaⅩCa2+Ⅴ、 Ca2+、 磷脂、PF3 Ⅱ （凝血酶原） Ⅱa （凝血酶） ⅩⅢa ⅩⅢ （纤维蛋白稳定因子）Ca2+纤维蛋白原 （不溶的） （溶胶状态）纤维蛋白 （不可溶的凝块） （凝胶状态）（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成 新近研究指出：凝血酶不仅是血管损伤部位血栓形成的主要介质，而且是一强力生长因子，可导致损伤血管壁平滑肌细胞的增殖。（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成③抗凝血功能 细胞：单核——巨噬细胞系统能清除循环中凝血因子。 体液： a、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）：能灭活多种凝血因子的功能 b、α2 ——巨球蛋白 c、肝素，蛋白C，血栓调节蛋白（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成 (2)纤溶活性：（纤维蛋白溶解）与血栓形成 ①纤维蛋白溶解简称纤溶(定义)：血纤维溶解的过程 ②纤溶系统的组成：纤溶酶原，纤溶酶，激活剂，抑制剂 纤溶过程一般局限于血栓的刚生长部位（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成 激活剂： 1、血管激活剂：血管内皮细胞合成释放入血 2、组织激活剂：除肝以外，几乎所有组织均 有，肺，前列腺，子宫（经血不凝固），甲状腺（手术时损伤易出血），含有丰富的激活剂。 3、血液 4、尿：尿激酶——肾合成分泌，加速纤维蛋白溶解，使血块溶解，临床治疗脑血栓。（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成抑制物：抗纤溶酶 PAI（拮抗纤维酶原），已发现有三种，其中PAI-I（来自内皮细胞和血小板）起主要作用。（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成 生理情况下，血液凝固系统与纤维蛋白溶解系统保持动态平衡。 就纤溶活性的平衡维持是多种纤溶因子和纤溶抑制因子协调完成的。 当纤溶活性下降↓或纤溶抑制物活性上升↑是血栓形成的一个促进因素。在急性血栓栓塞疾病时若增强纤溶酶原活性，可促进血栓的溶解。（四）血流状态与血栓形成（主要为V血栓）（四）血流状态与血栓形成（主要为V血栓）血流缓慢，血液粘度增加，又引起血流缓慢 V血栓形成与血流缓慢有密切关系 纤维蛋白为血栓主要成份小 结 小 结 血栓形成机理涉及血管壁、血小板、凝血、纤溶和血流。血流状态改变是血栓形成条件之一。血小板和凝血因子是血栓形成的必须物质，其功能激活是高凝状态的表现，纤溶活性对血栓的结局起着重要的作用。第二节 抗血小板药第二节 抗血小板药 （一）血小板功能 血小板是一个多功能细胞，其在生理止血以及某些病理过程如血栓形成，动脉粥样硬化，癌症肿瘤转移，炎症反应等过程中起重要作用。 血小板对外周血液中理化因子最敏感的细胞。 null由上图可以看出：血小板聚集、释放反应与血 小板内Ca2+有关。（一）血小板功能（二）血小板功能调节（二）血小板功能调节null 抗血小板药可抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，可阻抑血栓形成。 按作用机理不同，抗血小板药可分为四类： 一、抑制血小板AA代谢药物 二、增加血小板cAMP药物 三、血小板膜受体拮抗剂 四、具有抑制血小板聚集作用的其它药物（二）血小板功能调节一、抑制血小板AA代谢药物 一、抑制血小板AA代谢药物 1、磷脂酶抑制剂 作用机理：磷脂酶受抑制则AA不易从血小板膜磷释放出来，TXA2生成减少。 代表药：甾体抗炎药和阿的平null （二）环氧酶抑制剂 苯磺唑酮，消炎痛，布洛芬：对环氧酶抑制是可逆的，作用时间短。 非类固醇类：阿司匹林（常用）－对环氧酶抑制是不可 逆的，对血小板抑制作用持久，阻碍AA衍变为TXA2 一、抑制血小板AA代谢药物 null （二）环氧酶抑制剂 阿司匹林原先为镇痛消炎药，近来用于抗血小板药，治疗血栓性疾病。 作用：抑制血小板聚集，释放，延长出血时间。适宜剂量阿司匹林可抑制实验性血栓形成，大剂量反而促进血栓形成。 阿司匹林防栓或促栓的问题有争论——因为阿司匹林除对血小板环氧酶有抑制作用外，大剂量还可抑制血管内皮C环氧酶使血管壁PGI2的合成减少。一、抑制血小板AA代谢药物 null现公认，小剂量阿司匹林有抗血栓形成的作用。 原因： （1）血小板环氧酶较血管内皮细胞环氧酶敏感：血小板不能合成环氧酶，而血管内皮细胞则能合成。 （2）体循环前乙酰化假说：即阿司匹林在进入体循环前，在肠肝循环时就发生脱乙酰作用，使血小板环氧酶乙酰化而失活。 所以小剂量阿司匹林只抑制血小板TXA2 的生成，而不影响血管壁合成PGI2一、抑制血小板AA代谢药物 null阿司匹林临床应用： 它具有抗血小板的作用，近15年内治疗：心肌梗塞，中风，短暂性脑缺血发作，不稳定性心绞痛。 国内采用小剂量50mg/d，预防心肌梗塞、脑卒中的再发生。一、抑制血小板AA代谢药物 null（三）TXA2合成酶抑制剂 作用机理： ①可选择性的阻断PGH2转化为TXA2 ②PGH2的相对增多 ③血管内皮cPGI2 生成增多 代表药物：咪唑，吡啶，PGH2类似物。 其中咪唑研究最多，苯酸咪唑对周围血管病，不稳定性心绞痛，偏头痛有一定疗效。 目前开发长效药物RS-5183，作用大于苯酸咪唑，持续时间长，毒性低。一、抑制血小板AA代谢药物 null（四）TXA2/PGH2受体拮抗剂 作用机理：不影响血小板AA代谢过程，能拮抗 TXA2/PGH2的生理活性。 （TXA2，PGH2 系激活血小板同一受体） 代表药物：BM13177 TXA2受体拮抗剂与TXA2合成酶抑制作用合用有协同作用： ①增强PGI2 ，PGD2 对血小板腺苷酸环化酶的激活作用。 ②减弱TXA2 对腺苷酸环化酶的抑制作用。 这两种作用可使血小板cAMP增多。一、抑制血小板AA代谢药物 二、增加血小板cAMP药物二、增加血小板cAMP药物 小板聚集功能受血小板cAMP的调节。凡能增加血小板中cAMP含量的物质可抑制血小板聚集。 血小板中cAMP来源： 因此，增加血小板cAMP含量药物可通过激活腺苷酸环化酶（如PGI2、PGE1），促进cAMP的合成；或者通过抑制磷酸二酯酶活性（如潘生丁），减少cAMP的降解。 null （一）PGI2 及类似物 1．PGI2 （前列环素）：为最强的内源性血小板聚集抑制剂。可人工合成，但不稳定，半衰期2～3min，口服无效，治疗量易出现降压不良反应。 用途：用于体外循环，防止血小板减少，微血栓形成和出血倾向，对外周闭塞性血管病有一定疗效。 2．PGI2 及类似物：稳定Iloprost 抗血小板作用强度与PGI2 相当，降压作用弱，可口服或静注，主要治疗外周血管病。二、增加血小板cAMP药物null （二）PGE1 及类似物： 内源性血小板聚集强抑制药，已人工合成，国内已生产。治疗外周血管病。igtt可出现降压不良反应，大剂量PGE1 产生的降压作用，可预防心外科手术时的高血压危象。 OP-1206为PGE1 类似物，扩血管很强，可口服。 二、增加血小板cAMP药物null （三）潘生丁 原为冠脉扩张药，具抗血小板作用。 作用机理： 1、潘生丁抗血小板作用的介质是腺苷，潘生丁使腺苷在血浆中积蓄，腺苷通过激活腺苷环化酶而产生抗聚作用； 2、抑制血小板磷酸二脂酶活性，使cAMP降解减少。 二、增加血小板cAMP药物三、血小板膜受体拮抗剂三、血小板膜受体拮抗剂 血小板膜上受体包括： ADP，肾上腺素，5-HT，凝血酶，血小板激活因子，TXA2，纤维蛋白原，因子Ⅷ受体等。 （一）因子Ⅷ/vWF受体 因子Ⅷ/vWF受体与血小板粘附有关。血小板膜糖蛋白Ⅰ（GPIb）即为Ⅷ/vWF受体。 药物：Ⅷ/vWF单克隆抗体，可阻断血小板膜GPIb与Ⅷ/vWF结合，抑制血小板粘附。 目前强调抑制血小板粘附的单抗在防治血栓中的重要意义。 三、血小板膜受体拮抗剂三、血小板膜受体拮抗剂 （二）纤维蛋白原受体 纤维蛋白原并非血小板活化诱导剂，但生理性诱导剂激活血小板后，血小板膜暴露出纤维蛋白原受体（GPⅡb /Ⅲa）,故称之为为二级受体。寻找血小板纤维蛋白原受体阻断剂，阻断生理性诱导剂作用，防止血小板聚集反应，这是当前极受重视的研究方向。 三、血小板膜受体拮抗剂三、血小板膜受体拮抗剂 有两类阻断剂： 1、GPⅡb /Ⅲa 单克隆抗体：抑制血小板作用很强，不影响出血，不产生免疫反应。 2、RGD多肽：血小板膜GPⅡb /Ⅲa 含有能与RGD（精氨酸——甘氨酸——门冬氨酸）三肽结合的位点。RGD多肽能抑制纤维蛋白原与血小板GPⅡb /Ⅲa 结合，防止血小板聚集。 从蛇毒中分离和纯化的几种纤维蛋白原抑制剂，其中Eckistatin已人工合成。三、血小板膜受体拮抗剂三、血小板膜受体拮抗剂（三）凝血酶受体 血小板膜凝血酶受体为糖蛋白Ⅴ 凝血酶为血小板聚集强诱导剂，也能促进血液凝固。 药物：寻找凝血酶特异性小分子抑制剂，来防治动脉血栓和静脉血栓 ①GyKI14166(D-Phe-Pro-Arg-H.H2SO4)和GyKI14451 (boc-D-Phe-Pro-Arg-H)能抑制大鼠静脉血栓形成。 ②抗凝血酶多肽（D-Phe-Pro-Arg-CH2Cl）为凝血酶不可逆抑制剂，可保护静脉滴注凝血酶所致家兔死亡。三、血小板膜受体拮抗剂三、血小板膜受体拮抗剂（四）5-羟色胺受体 血小板5-HT受体有两种： 5-HT1--5HT的转运有关。 5-HT2--血小板凝聚有关。 药物：Ketanserin为非竞争性5-HT2 拮抗剂，能抑制5-HT及5-HT与其他诱导剂并用所引起的血小板活化作用，改善雷诺氏症。 （五）血小板激活因子受体 海风藤酮为血小板激活因子竞争性拮 抗剂。由中草药中提出。 四、具有抑制血小板聚集作用的其它药物四、具有抑制血小板聚集作用的其它药物 噻氯匹定:新的强效抗血小板药，体外作用弱。为ADP诱导血小板聚集的特异性抑制剂。体内给药后6-72h才有作用，作用较强，持续时间长，停药后还可持续4-8d。 作用：抑制血小板粘附，聚集，抑制多种实验性血栓形成，延长出血时间。 用途：外周动脉闭塞病和脑血管病。第三节 抗凝血药第三节 抗凝血药 抗凝血药通过抑制凝血过程，防治高凝状态或血栓形成。 主要包括： 一、肝素和低分子肝素 二、硫酸皮肤素 三、水蛭素一、肝素和低分子肝素 一、肝素和低分子肝素 （一）肝素 肝素是硫酸化的酸性粘多糖的混合物，分子量3000-5000 作用机理：肝素与AT-Ⅲ分子的赖氨酸残基结合，使AT-Ⅲ对凝血因子（凝血酶）的灭活作用大大加倍，使凝血因子失活。 肝素抗凝机制见下图。一、肝素和低分子肝素 一、肝素和低分子肝素 图解： ①肝素先与ATⅢ（抗凝血酶Ⅲ）结合成肝素- ATⅢ复合物。 ②该复合物与以丝氨酸为活性中心的凝血因子（凝血酶）结合成三元复合物。 ③三元复合物释放出肝素，形成无凝血活性的凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物。 特点：肝素在反应中是催化剂，本身不消耗，不改变反应终产物。肝素抗凝血酶Ⅲ[肝素-抗凝血酶Ⅲ复合物]凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物肝素-抗凝血酶Ⅲ-凝血酶复合物凝血酶①②③null（二）低分子肝素（LMWH） 定义：是一种分子量为2000-12000，平均5000的肝素，抗血栓作用强。 特点：与常规肝素比较 1、抗因子Xa作用强，抗凝血酶作用弱，因而应用中并发出血少 2、在体内不易被清除，作用时间长 3、对血小板功能影响少，不引起血小板减少。 4、可促进内源性纤溶酶激活剂的释放。 用途：治疗心脑及周围血管血栓形成。一、肝素和低分子肝素二、硫酸皮肤素 二、硫酸皮肤素 硫酸皮肤素（DS）是糖胺聚糖，为血管壁蛋白多糖的主要成份。 作用： 1、DS对Xa 无抑制作用，抗凝作用比肝素弱。 2、通过肝素辅因子Ⅱ使凝血酶灭活（不依赖血浆ATⅢ存在） 3、DS与LMWH（低分子肝素）或常规肝素有协同作用，合并应用抗凝作用增强。 二、硫酸皮肤素 二、硫酸皮肤素 特点： 1、对血小板聚集功能和血小板数的影响较小，因此出血副作用小。 2、通过刺激血管内皮细胞释放t-PA而活性加强。 3、静注后不被代谢，以原形由尿排出。 4、除iv，im外，还可口服。 DS可以口服，出血副作用小，是安全度大的抗凝血药，并有纤溶作用，与肝素合用有协同作用，因而是一种有希望的抗血栓药物。 三、水蛭素三、水蛭素 水蛭素是活血化瘀中药水蛭的有效成分，包括： 1、天然水蛭素—单链多肽，由65个aa组成，有3个双硫键和一个硫酸化的酪氨酸残基，分子量7000。 2、重组水蛭素—用基因工程方法制备。结构与天然水蛭素基本相似，仅在63位的酪氨酸缺少硫酸基，天然水蛭素与重组水蛭素抗凝血，抗血栓效力及药动学基本相似，以及下统称为水蛭素。 三、水蛭素三、水蛭素 作用机理： 特异性的凝血酶抑制剂。与凝血酶按1：1的比例紧密结合形成复合物，使凝血酶灭活，水蛭素与凝血酶结合不需要ATⅢ（与肝素不同）null作用： 1、很强的抗凝血作用：水蛭素与凝血酶形成复合物后，阻断凝血酶蛋白水解作用， ①使纤维蛋白原不能转化成纤维蛋白凝块。 ②对凝血酶激活因子Ⅴ，Ⅷ，ⅩⅢ，凝血酶诱导的血小板聚集的有阻抑作用。 2、很强的抗血栓作用，对多种实验性血栓模型都有阻抑作用。 三、水蛭素null用途： 1、预防血栓和溶栓后血管再阻塞。 2、适用于ATⅢ缺乏或血小板减少的高凝状态。 血组水蛭素作用强，副作用小，但临床疗效尚待进一步研究。 三、水蛭素null优点：（作为抗凝药） 1、抗凝作用时血浆中不需要AT-Ⅲ存在。 （与肝素不同） 2、对凝血酶诱导的血小板聚集有抑制作用， 但对血小板功能 不影响。 3、水蛭素与肝素抗血栓效力相当时，其抗凝作用小于肝素， 所以水蛭素出血副作用小。 4、水蛭素治疗期间的监测手段比较简便，测凝血酶时间的方法简易快速。三、水蛭素null 5、水蛭素为弱免疫性，人体及动物试验均未发现水蛭素特异抗体，不产生过敏。 6、水蛭素皮下或肌肉注射时生物利用度较高,几乎完全吸收。血中水蛭素浓度较高，维持时间较长，有利于治疗。 7、水蛭素毒性很低。 三、水蛭素第四节 溶栓药第四节 溶栓药 溶栓药为内源性或外源性纤溶酶原激活剂，可直接或间接激活纤溶酶原，使纤溶酶原转化为纤溶酶，纤溶酶能降解纤维蛋白，溶解血栓。null（一）链激酶（SK） 溶血性链球菌中分离出来的非酶蛋白质，分子量为47000。 作用机理： 1、不是直接激活纤溶酶原，SK为纤溶酶原间接激活剂。 2、SK与纤溶酶原1：1结合成复合物时,纤溶酶原发生变化，活性部位暴露，从而激活纤溶酶原转化为纤溶酶。一、纤溶酶原激活剂 null 缺点：较多 1、可引起过敏反应 2、易引起出血并发症（激活血浆中的纤溶酶原，使血浆中纤溶酶活性增高） 3、大量应用使血液中纤溶酶原减少 4、有抗原性，剂量难掌握 由于缺点多，应用受限制，但价格低，容易获得，只要控制剂量和用法，可提高疗效，目前应用最为广泛。一、纤溶酶原激活剂 null 用途： 1、治疗急性心肌梗塞 2、急性肺栓塞 3、周围动脉栓塞一、纤溶酶原激活剂 null （二）尿激酶（UK） 由人尿或人胚肾培养液提取。类似胰蛋白酶的丝氨酸蛋白水解酶，由2条多肽链组成，肽键间以一双硫键联结。 作用机理： 为纤溶酶原直接激活剂，直接作用纤溶酶原，裂解其精氨酸560-缬氨酸561键，转化为纤溶酶，可使纤维蛋白溶解。 优点： 对人无抗原性，不发和过敏反应。一、纤溶酶原激活剂 null 缺点： 1、价格贵，剂量尚未统一，应用不及SK广泛 2、易引起出血并发症 用途： 1、肺栓塞——疗效高于肝素 2、急性心肌梗塞 3、脑血管栓塞和周围血管栓塞，有一定疗效一、纤溶酶原激活剂 null （三）茴香酰化SK复合物 APSAC 是1986年英国Beecham公司研制的一种新纤溶酶原激活剂。 SK-纤溶酶原复合物中的纤溶酶原活性中心茴香酰化而得，便SK作用延长，SK-纤溶酶原半衰期延长为100min（原来为15min，3min）。 优点： 1、作用时间长 2、只需一次静注一、纤溶酶原激活剂 null（四）单链尿激酶（scu-PA）或前尿激酶（pro-UK） scu-PA：最终从尿和血浆中分离而得，后来 用基因工程方法制备。scu-PA为单链糖蛋白，由111个氨基酸组成，纤溶酶可断裂。scu-PA的赖氨酸158-异亮氨酸159键，使转化为UK。 pro-UK：双硫键连接。 一、纤溶酶原激活剂 null scu-PA优点： 1、对血浆中的纤溶酶原激活作用弱，不易引起出血。 2、对与纤维蛋白结合的、结构已有变化的纤溶酶原亲和力大，激活作用强。因而对血栓中的纤维蛋白有选择性的溶解作用。 3、scu-PA溶栓活性较强，比双链UK强3-4倍。 一、纤溶酶原激活剂 null （五）组织型纤溶酶原激活剂（t-PA） t-PA是存在于组织中的生理性纤溶酶原激活剂，从子宫和黑瘤细胞培养液中分离提取。现已用基因工程制备。 t-PA分单链和双链两种形式,均为丝氨酸蛋白酶。 优点： 1、对纤维蛋白上结合的纤溶酶原激活作用强。 2、对血液中纤维蛋白原的纤溶作用较少。 单链和双链t-PA对纤溶酶原的激活作用相同。 一、纤溶酶原激活剂 二、纤维蛋白特异性溶栓剂的研究方向 二、纤维蛋白特异性溶栓剂的研究方向 t－PA，scu－PA虽为纤维蛋白特异性溶栓剂，当其应用于人体时其纤维蛋白特异性并不如在动物模型上明显，出血副反应也未能避免，半衰期也较短，溶栓后再闭塞率较高。因此近年来在研制纤维蛋白特异性溶栓剂方面又有了新的思路和进展。 二、纤维蛋白特异性溶栓剂的研究方向 二、纤维蛋白特异性溶栓剂的研究方向 （一）纤溶酶原激活剂联合用药 不同纤溶酶原激活剂的作用机制不尽相同。联合用药有可能降低药物剂量，减少副反应。动物体内溶栓试验和临床急性心肌梗塞的治疗观察都证实t－PA与scu－PA或t－PA与UK联用能增强溶栓疗效，降低副反应。 二、纤维蛋白特异性溶栓剂的研究方向 二、纤维蛋白特异性溶栓剂的研究方向 （二） t－PA突变体 通过基因工程技术将t－PA加以结构改造而制成不同的突变体。例如突变体LY210825系保留t－PA环饼状结构2（K2）及丝氨酸活性酶区域，可使半衰期延长至60min，停药后血管再闭塞率降低。 （三） scu－PA突变体 曾用位点导向突变技术使纤溶酶裂解scu－PA的位点发生突变，以防止scu－PA转化为双键UK，保持scu－PA对纤维蛋白的特异性，延长半衰期。结果scu－PA突变体催化效应下降，未能达到预期目的。 二、纤维蛋白特异性溶栓剂的研究方向 二、纤维蛋白特异性溶栓剂的研究方向 （四） t－PA和scu－PA嵌合体 基于t－PA和scu－PA的各结构域都有各自的功能，曾研制兼有t－PA纤维蛋白特殊性和scu－PA催化活性的嵌合体。此嵌合体具有与母体相似的效应但未见提高。 （五）导向溶栓剂 利用单克隆抗体的高度选择性，研制对纤维蛋白有更高特异性的药物。例如将一种对血小板纤维蛋白受体(糖蛋白IIb／IIIa复合体)有特异性的单克隆抗体与UK连接。此导向溶栓剂既有UK的溶栓作用，又有抑制血小板聚集作用。因此，导向溶栓剂既能溶栓，又能防止血管再阻塞，是很有前途的。null