氟比洛芬干混悬剂的制备及其质量控制

China Pharmacy 2011 Vol. 22 No. 21 中国药房 2011年第22卷第21期 ＊讲师，硕士。研究方向：药物分析。电话：024-83282494。E- mail：chy1982@yahoo.com.cn #通讯作者：教授，博士。研究方向：药学。电话：024-83282155。 E-mail：wyfeng@mail.cmu.edu.cn 氟比洛芬（Flubiprofen）是英国布兹公司开发的一种非甾 体抗炎镇痛药，在芳基丙酸类解热镇痛药中作用最强且副作 用较小[1]，临床上广泛用于风湿性关节炎、骨关节炎及强直性 脊柱炎的治疗。国内、外开发的氟比洛芬剂型目前有片剂、胶 囊剂、栓剂、注射剂、软膏剂等[2，3]。近年来氟比洛芬的市场销 售额不断上升，具有较大的市场前景。氟比洛芬口服吸收迅 速，同时对胃肠道具有一定的刺激作用，但若制成混悬剂后颗 粒分布均匀，在肠胃分布面积大，可减少对肠道的局部刺激 性，减少胃排空速率的影响，从而减小个体差异，同时也可避 免片剂、胶囊剂难吞服的缺点。 干混悬剂（Dry suspension）[4]是在混悬剂基础上发展起来 的新剂型，是将难溶性固体药物与助悬剂等辅料混合制成的 固体制剂，临用前加入定量的溶剂形成混悬液，使药物微粒分 散在液体介质中形成的一种非均相分散体系。干混悬剂不仅 具有混悬剂的优点同时以固体形式保存药物，因此不但携带 方便还可提高制剂的化学稳定性[5～8]。为此，笔者以常用的高 分子作为助悬剂，制备了氟比洛芬干混悬剂，并对其混悬 特点，如沉降体积比、再分散性及稳定性等进行了研究，同时 建立了高效液相色谱（HPLC）法测定制剂中氟比洛芬的含量。 1 仪器与试药 Hydro 2000激光散射仪（英国马尔文公司）；NDJ-1旋转式 黏度计（上海恒平科学仪器有限公司）；JNOEC XS-212-103生 物显微镜（南京江南光电股份有限公司）。 氟比洛芬原料（上海三维制药有限公司，批号：050722，含 量：99.2％）；氟比洛芬品（中国药品生物制品检定所，批 号：100725-200401，含量：99.8％）；氟比洛芬干混悬剂（中国医 科大学附属第一医院药学部自制，批号：090611～090616共 6 批，规格：100 mg ∶2.8 g）；羟丙基甲基纤维素（HMPC，上海卡乐 康包衣技术有限公司）；乳糖、甘露醇、蔗糖均为药用规格；乙 腈、甲醇均为色谱纯，其余试剂均为分析纯。 2 处方与制备 2.1 处方 氟比洛芬 100 g，HPMC 54 g，乳糖 340 g，蔗糖 900 g，甘露 醇1 400 g，柠檬香精16 g，制成1 000袋。 2.2 制备 氟比洛芬干混悬剂的制备及其质量控制 陈 莹 1＊，王 硕 2，刘雅静 1，冯婉玉 1#（1.中国医科大学附属第一医院药学部，沈阳市 110001；2.齐鲁制药有限 公司药物研究院，济南市 250100） 中图分类号 R943；R971+.1 文献标识码 A 文章编号 1001-0408（2011）21-1976-03 摘 要 目的：制备氟比洛芬干混悬剂并建立其质量控制方法。方法：以羟丙基甲基纤维素为助悬剂制备氟比洛芬干混悬剂，考 察制剂的沉降体积比、再分散性、形态、粒径分布、黏度等，采用高效液相色谱法测定制剂中主药的含量，并考察了制剂在40℃、 75％湿度的条件下放置6个月的稳定性。结果：氟比洛芬干混悬剂沉降体积比平均值不低于0.90，再分散性好；呈颗粒状，大小均 匀，粒径分布主要集中在3～5 μm（75％以上），黏度为59 mPa·s，流动性良好；6批样品标示含量平均值为99.66％；制剂放置6个月 各检测指标无明显变化。结论：所制氟比洛芬干混悬剂工艺简单、可行、重现性好，且性质稳定、质量可控。 关键词 氟比洛芬；干混悬剂；制备；质量控制；高效液相色谱法；稳定性 Preparation and Quality Control of Flubiprofen Dry Suspension CHEN Ying，LIU Ya-jing，FENG Wan-yu（Dept. of Pharmacy，The First Affiliated Hospital of China Medical University，Shenyang 110001，China） WANG Shuo（Drug Research Institute of Qilu Pharmaceutical Co.，Ltd.，Ji’nan 250100，China） ABSTRACT OBJECTIVE：To prepare Flubiprofen dry suspension and to establish quality control method. METHODS：Flurbipro- fen dry suspension was prepared using hydroxypropyl methyl cellulose as suspending agent. The sedimentation ratio，redispersibili- ty，morphology，particle size distribution and suspension viscosity were investigated. HPLC method was used to determine the con- tent of main components in formulations. The stability of suspension kept at 40 ℃ and 75％ humidity condition for 6 months was studied. RESULTS：Average sedimentation ratio of Flurbiprofen dry suspension was no less than 0.90 with good redispersibility. Flurbiprofen dry suspension was granular and uniform. Particle size of Flubiprofen dry suspension mainly ranged 3～5 μm（more than 75％）. The viscosity of Flurbiprofen dry suspension was 59 mPa·s with good liquidity. The average labelled amount of 6 batch- es of samples was 99.66％ . Flurbiprofen dry suspension showed no significant change in each index after 6 months. CONCLU- SION：Prepared Flubiprofen dry suspension is simple and feasible in preparation technology and reproducible，stable and controlla- ble in property. KEY WORDS Flubiprofen；Dry suspension；Preparation；Quality control；HPLC；Stability ··1976 中国药房 2011年第22卷第21期 China Pharmacy 2011 Vol. 22 No. 21 将氟比洛芬原料、HPMC、乳糖、甘露醇、蔗糖置于60℃下 预干燥 3 h，再粉碎过 100目筛。其中HPMC为助悬剂，乳糖、 甘露醇、蔗糖为填充剂，柠檬香精为矫味剂。称取乳糖340 g、 蔗糖 900 g、甘露醇 1 400 g混合均匀，另将氟比洛芬 100 g、 HPMC 54 g混合均匀后，按处方量等量递加稀释法加至混合 填充剂中，经充分混合，18目筛制粒，置于 60℃烘箱中干燥， 18目筛整粒同时喷洒0.6％柠檬香精并混合均匀，用复合铝膜 包装制得每袋含主药100 mg的氟比洛芬干混悬剂。 3 质量控制 3.1 性状 本品为类白色颗粒或粉末，气芳香，味甜。 3.2 鉴别 在“3.6”项下，氟比洛芬干混悬剂供试品溶液与氟比洛芬 标准品溶液的保留时间一致。 3.3 检查 取 3 批氟比洛芬干混悬剂（批号：090613、090614、 090615），参照《中国药典》2010年版二部附录[4]，进行相关项目 检查。 3.3.1 干燥失重。参照《中国药典》2010年版二部附录[4]检查， 结果氟比洛芬干混悬剂减失重量不超过2.0％。3批样品干燥 失重测定结果均符合。 3.3.2 重量差异。参照《中国药典》2010年版二部附录[4]检查 制剂重量差异，结果3批样品均符合规定。 3.3.3 沉降体积比。取氟比洛芬干混悬剂 1.0 g，加水 50 mL， 充分振摇，分散均匀后置于具塞刻度量筒中，记录混悬液的开 始高度H0；静置 3 h，记录混悬物的最终高度H，计算沉降体积 比F＝H/H0。F应不低于0.90，F越大，明混悬剂越稳定。结 果，3批样品的F值分别为0.92、0.92、0.91，符合规定。 3.3.4 再分散性。将已放置数日的沉降混悬液置于100 mL量 筒中，将量筒旋转倒置 180 °，倒转 1次，停留 5 s，计为振摇 1 次。记录再分散所需要转动的次数，以“好”、“良好”、“一般”、 “差”进行评价，考察制剂体系的稳定性和再分散性。其中以 不超过12次即发生均匀分散的为“好”；需要12～60次发生均 匀分散的为“良好”；超过 60次，但仍可均匀分散的为“一般”； 无法均匀分散的为“差”。结果，测得3批样品的再分散性均为 “好”（《中国药典》未对本项目进行控制，但为考察干混悬剂的 特性，体现其具有再分散的特点，在此将本项目列入检查指 标）。 3.4 氟比洛芬干混悬剂的形态及粒径 采用显微镜观察混悬剂的形态。结果，干混悬剂呈颗粒 状，大小均匀。以激光散射仪测定粒径分布。结果，粒径3～5 μm的颗粒相对体积之和在75％以上，具体粒径分布见图1。 3.5 氟比洛芬干混悬剂黏度及其流变性能 在不同剪切速度下，用旋转式黏度计测定室温条件下混 悬剂的剪切应力，并分别作流变数据曲线。结果，氟比洛芬干 混悬剂黏度为59 mPa·s，流变性能曲线见图2。 由图 2可见，氟比洛芬干混悬剂为假塑性流体，流动性良 好。 3.6 含量测定 3.6.1 色谱条件。色谱柱：Kromasil C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：乙腈-0.01 mol·L－1磷酸二氢钾溶液＝55 ∶ 45（磷 酸调节 pH至 3.0）；检测波长：265 nm；流速：1.0 mL·min－1；柱 温：40℃；进样量：20 μL。 3.6.2 系统适用性试验。精密称取氟比洛芬标准品适量，按 照“3.6.3”项下方法制成标准品溶液，同时按照处方比例制备 不含主药的空白辅料，取其及干混悬剂供试品同标准品溶液 制备方法制备成溶液，进样分析。结果，氟比洛芬保留时间约 为 7.1 min，主峰与杂质分离度大于 3.0。在此条件下，理论板 数按氟比洛芬色谱峰计算不低于3 000，空白辅料在氟比洛芬 色谱峰处无干扰峰存在。色谱见图3。 3.6.3 线性试验。精密量取标准品约50 mg，置于50 mL容量 瓶中以甲醇超声溶解定容。精密量取该溶液 1.0、2.0、5.0、 10.0、15.0、20.0 mL分别置于20 mL容量瓶中，以甲醇定容至刻 度。各进样20 μL，记录色谱。以峰面积（A）对浓度（c）绘制标 准曲线，回归方程为A＝1.331 4c+8.341 3（r＝0.999 8）。结果 表明，氟比洛芬检测浓度线性范围为52.3～1 046.5 μg·mL－1。 3.6.4 回收率试验。精密称取已知含量的样品（批号： 090612）0.5 g共 9份，分别加入相当于样品含量 80％、100％、 120％的氟比洛芬标准品各3份，进样、测定，计算含量，结果平 均回收率为99.77％，详见表1。 3.6.5 精密度试验。精密量取供试品溶液适量，分别于同日 及不同日各重复进样6次，结果日内、日间RSD分别为0.54％、 0.78％，表明本法精密度良好。 图1 粒径分布图 Fig 1 Distribution of particle size 40 30 20 10 0 1 1.3 2 2.4 3.1 4 5.1 6.7 8 10 粒径分布/μm 相 对 体 积 /％ 图2 流变性能曲线 Fig 2 Curves of suspension rheology 1 500 1 200 900 600 300 00 5 10 15 20 剪切应力/Pa 剪 切 速 率 /c m·s － 1 图3 高效液相色谱图 A.标准品；B.供试品；C.空白辅料；1.氟比洛芬 Fig 3 HPLC chromatograms A. reference substance；B. sample；C. blank excipient；1. flubiprofen 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 min A 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 min B 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 min C 1 1 ··1977 China Pharmacy 2011 Vol. 22 No. 21 中国药房 2011年第22卷第21期 表1 回收率试验结果（n＝9） Tab 1 Result of recovery tests（n＝9） 加入量/mg 14.10 14.59 14.38 17.98 17.56 17.88 21.88 21.31 21.19 测得量/mg 13.94 14.58 14.46 17.91 17.83 17.82 21.97 21.10 20.83 回收率/％ 98.87 99.93 100.56 99.61 101.54 99.66 100.41 99.01 98.30 平均回收率/％ 99.77 RSD/％ 0.99 3.6.6 样品含量测定。精密称取样品1.0 g，置于100 mL容量 瓶中，以甲醇溶解并稀释至刻度，超声提取15 min，以0.45 μm 微孔滤膜过滤，续滤液作为样品溶液。另取氟比洛芬标准品 适量，以甲醇溶解定容制成1 mg·mL－1的标准品溶液。精密量 取上述2种溶液各20 μL，分别进样，按外标法以峰面积计算含 量。结果，6批样品标示量分别为 99.65％、99.71％、99.67％、 99.71％、99.27％、99.94％，平均值为 99.66％，均在 90％～ 110％范围内，符合标准。 3.7 稳定性试验 取样品3批（批号：090613、090614、090615）于40℃、75％ 湿度的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月时检测平均 含量（标示量）、粒径分布、沉降体积比和再分散性，结果见表 2。 表2 样品稳定性试验结果 Tab 2 Results of stability tests 检查项目 氟比洛芬含量（按标示量计/％） 粒径分布（3～5μm粒子相对体积之 和/％） 沉降体积比 再分散性 0月 99.39 76.5 0.92 好 1个月 99.56 75.5 0.92 好 2个月 99.50 75.6 0.92 好 3个月 99.40 75.4 0.92 好 6个月 99.38 75.8 0.91 好 表 2结果表明，样品放置 6个月后含量无明显变化，粒径 未显著增加，一定粒径大小的颗粒数量无明显变化，表明其稳 定性良好。 4 讨论 干混悬剂是适用于难溶性药物的一种口服给药剂型，并 可提高药物的生物利用度。化学稳定性不好的药物制成干混 悬剂可达到增强药物稳定性、延长制剂使用有效期的目的。 干混悬剂贮存运输方便，可分散在水中形成混悬剂服用，也可 含在口中利用唾液吞服，因此对于儿童、老年及野外作业的患 者来说给药更方便，患者服药顺应性好。 氟比洛芬干混悬剂中，加入HPMC为助悬剂，混悬液为假 塑性流体，再分散性良好，沉降体积比大于0.9；在静置时黏度 变大，微粒不易沉降，而振摇后黏度变小，易于倾倒[5]；同时也 减少了固体颗粒与分散介质间的密度差，并使得氟比洛芬的 亲水性得到改善，体系的稳定性得到加强。 2010年版《中国药典》中已将干混悬剂收载在口服混悬型 制剂项下，但对于氟比洛芬干混悬剂未作描述。其采用酸碱 滴定法和HPLC法测定氟比洛芬及其制剂中主药的含量。由 于HPLC法测定专属性强、回收率高、重现性好，结果准确、灵 敏、快速，是目前常用的含量测定方法[9～11]。因此，笔者在本文 中采用此法测定氟比洛芬干混悬剂的含量，为控制氟比洛芬 干混悬剂产品质量、完善药典提供参考[12]。 按本文处方制备的氟比洛芬干混悬剂工艺简单、可行、重 现性好，剂型服用方便，适合于儿童给药，且性质稳定、质量可 控。 参考文献 [ 1 ] 谭永强，黄文玉，戴 红.儿科各种退热疗法临床效果比 较[J].儿科药学杂志，2003，9（6）：33. 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