甾体药物

甾体药物 体激素是一类稠合四环脂烃化合物，具有环戊烷并多氢菲母核。甾体激素类药物的化学结构由A、B、C和D四个环稠合的而成，A、B、C环为六元环，而D为五元环。理论上这四个环有多种稠合方式，但主要以两种方式存在，即5-α系和5-β系，5β-系为A/B环顺式稠合，而5α-系为A/B环反式稠合，这主要是有5-H的取向不同所成。 5α-系的构象式 5β-系的构象式 但天然存在的甾体激素均为5-α系。其四个环都是反式稠合。C5、C8、C9、 C10、 C13、 C14为手性碳原子。当环上取代基在环平面的上方时，用β-示。在环平面的下方时，用α表示。当甾体母核平面平放在纸平面上时，虚线表示取代基在环的下方，为α取代；实线表示取代基在环的上方，为β取代。甾体A、B、C环一般以椅式构象存在，D环以半椅式构象存在。甾体药物按化学结构可将它们分为雌甾烷类、雄甾烷类及孕甾烷类化合物。若按其药理作用分类，可分为性激素及皮质激素； 孕甾烷 雄甾烷 雌甾烷 他们之间的相互关系为： 雌性激素 雌甾烷 雄性激素 性激素 雄性激素 雄甾烷 蛋白同化激素 甾体激素 孕激素 糖代谢皮质激素 孕甾烷 肾上腺皮质激素 盐代谢皮质激素 第一节 雄性激素及同化激素 雄性激素是维持雄性生殖器的发育及促进第二性征发育的物质。雄性激素还具有蛋白同化活性，能促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的代谢，使肌肉生长发达，骨骼粗壮。临床上雄性激素用于内源性激素分泌不足的补充疗法。而蛋白同化激素用以治疗病后虚弱和营养不良的病人。 1、雄性激素及同化激素 雄酮为从动物尿中提取得到，为第一个被发现具有雄性激素作用的物质，但效力太弱，无实用价值。睾酮(Testosterone)是从动物睾丸中分离得到作用较强的内源性雄性激素。其他天然雄性激素还有雄烯双酮、雄烯三酮、11β-羟基-雄烯双酮等。 睾酮在消化道易被破坏，因此口服无效，为增加其作用时间，将17位的羟基进行酯化，可增加脂溶性，减慢代谢速度，如丙酸睾酮（Testosterone propionate)。考虑睾酮的代谢易发生在C -17位。因此，在17α位引入甲基得甲睾酮(Methyltestosterone)，因空间位阻使代谢受阻，故可口服。 对雄性激素的化学结构改造主要目的是获得蛋白同化激素。雄性活性的结构专一性很强，对睾酮的结构稍加变动就可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加。但要做到完全没有雄性活性是十分困难的，因此，雄性激素活性仍是蛋白同化激素的主要副作用。 睾酮的结构中引入卤素或除去19-角甲基可显著增加蛋白同化作用，降低雄性激素作用。如氯司替勃(Clostebol)和苯丙酸诺龙(Nandrolone Phenylpropionate)。对甲基睾丸素A环进行改造，亦能增强蛋白同化作用，明显降低雄性化作用，如羟甲烯龙(Oxymetholone)和司坦唑醇(Stanozolol)及达那唑(Danazol)。 氯司替勃 羟甲烯龙 司坦唑醇 雄性激素的体内代谢主要由三种途径：芳构酶、5α-还原酶和17β-脱氢酶。 5α-还原酶 芳构酶 5α-二氢睾酮 睾酮 雌二醇 17β-脱氢酶 17β-脱氢酶 17β-脱氢酶 5α-还原酶 芳构酶 5α-雄甾二酮 △4-雄烯二酮 雌酚酮 3α-脱氢酶 5α-还原酶 3α-脱氢酶 *甲睾酮 化学名为17α-甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮。 本品为白色或类白色结晶性粉末，略有吸湿性，[α] +79°~+85°(C=1,乙醇)。mp.163~ 167℃。 在主要用于男性缺乏睾丸素所引起的各种疾病，亦可用于女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌等，但本品对肝脏有一定毒性。女性大剂量使用本品具有男性化的副作用。 雄性激素的A环和B环的稠合方式对活性有较大的影响，反式稠合时有活性，而顺式稠合无作用。A环的扩环或缩环，都将失去活性。3-酮和3α-羟基的引入均能增加其雄性作用。另外，17β–羟基对保持雄性作用是至关重要的。17α-羟基化合物无雄性作用。17–引入甲基可阻碍17β-脱氢酶的代谢，而有利于口服。 *丙酸睾酮 化学名为17-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯。 本品为白色或类白色结晶性粉末，在氯仿中易溶，乙醇中溶解，植物油中略溶在水中不溶，mp.118-123℃，[α]+84°~+90°。 由于具有△4-3-酮的不饱和酮的结构部分存在，具有紫外吸收。丙酸睾酮为睾酮的长效衍生物，注射一次可维持药效2~4天。 *苯丙酸诺龙 化学名为 17-羟基-雌甾-4-烯-3-酮-3-苯丙酸酯。 本品为白色或类白色结晶性粉末，几乎不溶于水，[α]25 D+48°~+51°。mp.182℃。 苯丙酸诺龙为19-位失碳雄激素类化合物，由于19位失碳后，其雄激素活性降低，但蛋白同化激素活性相对增高。为最早使用的蛋白同化激素类药物，用于烫伤，恶性肿瘤手术前后、骨折后不愈合和严重骨质疏松症、早产儿、株儒症及营养吸收不良、慢性腹泻和另外一些消耗性疾病。长期使用时有轻微男性化倾向及肝脏毒性。 *达那唑 化学名为17α-孕甾-2，4-二烯-20-炔并[2，3-d]异噁唑-17β-醇。 本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，氯仿中易溶，在水中不溶。[α]+21°~+27°, mp.223~230℃。 本品为弱雄激素，兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用，无孕激素和雌激素活性，其作用点为下丘脑—垂体—卵巢轴，能抑制促性腺激素的分泌和释放，并作用于卵巢，影响性激素的合成，使体内雄激素水平下降，抑制子宫内膜及异位子宫内膜组织生长。本品主要从尿排泄，其代谢物为l-羟甲基乙炔睾酮。临床主要用于治疗子宫内膜异位症、纤维性乳腺炎、男性乳房发育、痛经等。还可用于性早熟、系统性红斑狼疮、血友病、自发性血小板减少性紫癜等。 2、抗雄性激素药物 （1）雄激素生物合成抑制剂 由于5α-还原酶能将睾酮转化为活性极强的内源性雄性激素二氢睾酮，所以选择性抑 制5α-还原酶，它能有效的降低血浆和前列腺组织中的二氢睾酮的浓度。产生雄激素拮抗作用，临床上用于治疗良性的前列腺增生。如非那雄胺（Finasteride）。 *非那雄胺 化学名为17β-(N-特丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α雄甾-1-烯-3-酮 本品为白色结晶，mp. 257℃，也有报道为mp.252-254℃，[α] 405-59°(c = 1 MeOH)。 非那雄胺为5α-还原酶抑制剂，阻断体内睾酮还原成二氢睾酮，增加体内睾酮的量，临床用于良性的前列腺增生的治疗。 5α-还原酶 睾酮 二氢睾酮 （2）雄激素受体拮抗剂 该类药物能拮抗二氢睾酮对受体的作用，阻断或减弱雄激素在其敏感组织的效应，可用于治疗痤疮、女性男性化、前列腺增生和肿瘤。如氟他胺(Flutamide)和它的α-羟基代谢物能与二氢睾酮竞争雄激素受体，临床用于前列腺癌的治疗。 *氟他胺 化学名为2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。 本品mp. 111.5-112.5℃，临床用于治疗抗雄性激素，治疗肿瘤。 第二节 雌性激素 雌性激素是促进雌性动物第二性征发育及性器官成熟的物质，由雌性动物卵巢分泌产生。雌性激素与孕激素一起完成女性性周期、妊娠、授乳等方面的作用。此外，还有降低血胆固醇作用。临床用于雌激素缺乏症、性周期障碍等，也用于治疗绝经症状和骨质疏松、乳腺癌和前列腺癌。 1、甾体雌激素 雌酮、雌三醇及雌二醇（Estradiol）从孕妇尿及卵泡中分离得到内源性雌性激素。许多组织能将雌二醇与雌酮相互转变，经代谢最后形成雌三醇。其中雌二醇的活性最强。 雌酮 雌二醇 雌三醇 内源性雌激素在肠道大部分被微生物降解，虽有少量在肠道可有部分被迅速吸收，但在肝脏又被迅速代谢。所以口服几乎无效。雌二醇有极强的生物活性，10-8~10-10mol/L的浓度对靶器官即能表现出活性。因而，以雌二醇为先导物的结构改造的主要目的往往不是为了提高活性，而是为了能够口服或能够长效。为了延长半衰期，对雌二醇的两个羟基进行酯化，如雌二醇的3-苯甲酸酯、3，17-二丙酸酯、17-戊酸酯或17 -环戊基丙酸酯等，都可在体内缓慢水解释放出雌二醇而延长疗效。此外、在雌二醇17α-位引入乙炔基得到炔雌醇（Ethinylestradiol），因增大了空间位阻，减少了代谢，而成为口服有效药物。在3位引入环戊基得炔雌醇醚（Quinestrol），为长效口服避孕药。 *雌二醇 化学名为雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。 本品为白色或乳白色结晶性粉末，在空气中稳定。[α]+75°~+82°。mp.175~180℃。 雌二醇是以雌烷为母环的化合物，A环以芳香环为其结构特征，因而甾体无19位甲基，C3的酚羟基具有弱酸性与C17的β-羟基保持同平面及0.855nm的距离。在体内雌二醇通过代谢形成雌三醇以及在3-位或17-位羟基形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的钠盐的形式成为水溶性化合物从尿中排出。 17-位羟基在体内经氧化代谢成为酮羰基，形成雌酮，而失去活性。为减少代谢及延长作用时间，通常将17-位羟基用苯甲酸酯化，得到长效化合物。 本品为雌激素，临床上用于治疗卵巢功能不全所引起的病症，如更年期障碍、子宫发育不全及月经失调等。 *炔雌醇 化学名为3-羟基-19-去甲-17α-孕甾-l,3,5(10)-三烯-20-炔-17-醇。 本品为白色或类白色结晶性粉末,因分子中存在酚羟基，故可溶于氢氧化钠水溶液中，[a]-26°~-31°(C＝0.4，吡啶)。mp.180~186℃。 炔雌醇为一种口服有效的化合物。这可能是由于17位引入乙炔基之后，在肝脏中17羟基的硫酸酯化代谢受阻，在胃肠道中也可抵御微生物的降解作用的原因所致，其口服活性是雌二醇的10~20倍。现在已成为口服甾体避孕药中最常用的雌激素组份。 本品存在-C≡CH基，它的乙醇溶液遇硝酸银试液产生白色炔雌醇银沉淀。 炔雌醇与孕激素合用有抑制排卵协同作用，并可减轻突发性出血等副反应，和炔诺酮或甲地孕酮配伍制成口服避孕片。 若进一步将它的3-羟基醚化，特别是环戊醚化后的产物乙炔雌二醇-3-环戊醚（炔雌醚），不但保持了口服活性，醚化产物的脂溶性增大，化合物能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用，由于醚键在体内的代谢更加复杂及缓慢，因而它是一种口服及注射长效雌激素。 2、非甾体雌激素 非甾体雌激素主要是二苯乙烯类化合物，与雄激素不同，雌激素对甾体母核的需求并不严格。加之从天然植物资源中未发现有A环芳香化的甾体来源，因此促使人们寻找结构简化、制备方便的合成代用品。幸运的是在新药开发过程中经筛选，至少发现有30类以上、1000多种非甾体化合物显示有雌激素活性。其中己烯雌酚（Diethylstilbestrol）是人工合成的非甾体雌性激素，活性较强。 *己烯雌酚 化学名为(E)-4，4’-(1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基)双苯酚。 本品为无色结晶或白色结晶粉末；mp.169~172℃。 己烯雌酚可以很快从胃肠道吸收，在肝脏中失活很慢，口服有效，多制成口服片剂应用，也有将它溶在植物油中制成油针剂。 反式结构的己烯雌酚有效，顺式异构体无效，这是由于反式己烯雌酚与天然雌激素的空间结构极相似，如分子长度和宽度分别为0.855nm及0.388nm。 己烯雌酚含有两个酚羟基，因而与FeCl3能呈色反应。而且己烯雌酚的两个酚羟基还是活性官能团，可利用制备各种衍生物。目前作为商品的最常用的衍生物是己烯雌酚丙酸酯及己烯雌酚磷酸酯和它的钠盐。前者作为长效油剂使用。后者主要用于治疗前列腺癌，考虑到癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性。钠盐可制成静脉注射剂。其药理作用与雌二醇相同，但活性更强，口服有效，不被消化液破坏。 该药物的合成路线如下： 3、抗雌激素类药物 抗雌激素类药也称雌激素拮抗剂可与雌激素受体持久和强烈结合，但此药物—受体复合物不能进入靶细胞的核，不能与染色体适当结合产生雌激素效应，而达到雌激素拮抗作用，可用于治疗与雌激素相关的乳腺癌和控制生育功能 氯米芬（Clomifen）是三苯乙烯类雌激素抑制剂，靶器官是生殖器官，因对卵巢的雌激素受体具有较强的亲和力，通过与受体竞争结合，阻断雌激素的负反馈，促进排卵，治疗不孕症成功率20-80%。他莫昔芬(Tamoxifen)的靶器官是乳腺，它对卵巢雌激素受体亲和力较小，而对乳腺中的雌激素受体具有较大的亲和力。因此主要用于治疗雌激素依赖性乳腺癌。雷洛昔芬（Raloxifen）的靶器官是骨骼，是近期发现的抗雌激素类化合物，它对卵巢、乳腺雌激素受体均为拮抗作用，但对骨骼雌激素受体则产生激动作用。故在临床上用于治疗骨质疏松。 氯米芬 他莫昔芬 雷洛昔芬 第三节 孕激素、甾体避孕药和抗孕激素 1、孕激素和甾体避孕药 天然孕激素是雌性动物卵泡排卵后形成的黄体所分泌的激素，主要有黄体酮(Prog- esterone)，又称孕酮。它具有准备和维持妊娠的功能。 在代谢研究中发现黄体酮被代谢为5β-孕甾烷-3α，20-二醇或其17位侧链被降解的产物，因而口服活性较低。由于造成孕酮类化合物失活的主要因素为6位羟基化，16位和17位氧化或3，20二酮被还原成二醇。因而结构修饰主要在C6及C16位上进行，即在6位引入烷基、卤素、双键或在17位引入乙酰氧基等。如17-乙酰氧基黄体酮的6-甲基衍生物，即醋酸甲羟孕酮(Medroxyprogesterone Acetate),△6-6-甲基衍生物，即醋酸甲地孕酮(Megestrol Acetate)及△6-6-氯衍生物，即醋酸氯地孕酮（Chlormadinone Acetate），他们都是强效口服孕激素，其活性分别是炔诺酮（Norethisterone）的20、12及50倍，均为目前常用的孕激素药物。 醋酸甲羟孕酮 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 在睾酮的C17位引入乙炔基，得到乙炔基睾酮，其雄激素活性很弱，但出现较强孕激素活性，称为妊娠素（Ethisterone）；若将19-甲基去掉，则得到孕激素活性为妊娠素5倍的炔诺酮，而且可口服，其庚酸酯的植物油剂为更长效的避孕药。在此基础上进一步研究开发了一批口服避孕药，如在炔诺酮18位增加一个甲基得左炔诺孕酮（Levonorgestrel），孕激素活性增强20倍。 *黄体酮 化学名为孕甾-4-烯-3，20-酮。 本品为白色结晶性粉末。黄体酮有两种晶形，在稀醇溶液中结晶得-型为棱柱状结晶，在石油醚中结晶得-型为针状结晶。熔点亦因晶型而有差异，前者为129℃，后者为121℃。用乙醇为溶剂所制得的为型。但二者生物活性无差别。β-型长期放置后熔点升高，部分转变为α型，α-型则无变化。比旋光度为[]+193°~+198°（乙醇C=1）比旋度数值受温度变大的影响较大。具有△4-3-酮的紫外吸特征。 本品C-20位上具有甲基酮结构，可与高铁离子络合；与亚硝酰铁氰化钠反应则生成蓝紫色的阴离子复合物。黄体酮的合成中间体也呈类似的阳性反应，其他常用的甾体药物则均不显蓝紫色，而呈淡紫色或不显色。本品与碳基试剂如盐酸羟胺反应生成二肟，mp 238~240℃。与异烟肼反应则生成浅黄色的异烟腙化合物。 本品为孕激素，临床上用于黄体机能不足引起的先兆性流产和习惯性流产、月经不调等症。 *醋酸甲羟孕酮 化学名为6α-甲基-17α-羟基孕甾- 4-烯-3，20-二酮醋酸酯，又名：安宫黄体酮。 本品为白色或类白色结晶性粉末；[]+53°~+59°，mp.202~208℃。 本品为作用较强的孕激素，无雌激素活性，口服及注射均有效。其孕激素活性于皮下注射时为黄体酮的20~30倍；口服时为炔孕酮的10~15倍；肌注后局部储存在组织中缓慢释放，产生长效作用，可持续2~4周，效果较长时可达3个月之久。口服经肝代谢，以硫酸盐和葡萄糖醛酸盐形式主要从尿中排泄。临床用于痛经、功能性子宫出血、先兆产或习惯性流产，子宫内膜异位症等。大剂量可用其长效避孕针，肌注1次150mg可避孕3个月。 *醋酸甲地孕酮 化学名为6-甲基-17α-羟基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯。 本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，无味。在空气中稳定，脂溶性较强，易溶于氯仿等有机溶剂，在极性溶剂溶解度较小或不溶。[α]+9°~+12°(C=5,氯仿)。mp.213~220℃。 醋酸甲地孕酮为高效避孕药，口服时为黄体酮的75倍，注射时为后者的50倍，且无雌激素和雄激素活性。 *炔诺酮 化学名为17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4烯-20-炔-3酮 本品为白色或类白色的结晶粉末；[]-22°~-28°（氯仿）。mp.202~208℃。 炔诺酮口服有效，能抑制垂体释放LH和FSH，抑制排卵作用强于孕酮，用于功能性子宫出血、痛经、子宫内膜异位等适应症。因维持妊娠作用太弱故不用来维持妊娠。口服生物利用度较好（70%），进入体内后80%与血浆蛋白结合，分布全身。在3-还原酶作用下，3位酮基被还原成羟基后经硫酸酯或葡醛酸酯化后经尿及粪便排出体外。 炔诺酮口服后0.5-4hr内即达血药峰值，须每日口服。将炔诺酮制成其前药的17-羟基乙酸酯也称醋炔诺酮（Norethisterone acetate），或与庚酰氯反应得到的17-羟基庚酸酯即庚酸炔诺酮（Norethisterone Heptanate），可使作用时间延长。特别是由于在分子中引入了长链脂肪酸酯的庚酸炔诺酮使其油溶性增加制成油剂后注射一针可延效一个月。 　　　　　醋炔诺酮　　　　　　　　　　　　　庚酸炔诺酮 将醋炔诺酮的3位酮基还原成醇再进行酯化，成为双醋炔诺醇（Ethynodiol diacetate） 由于分子中已无雄性激素的△4-3-酮特征基元，因而它的雄性活性更低。醋炔诺酮的3位酮基不经还原，而使成烯醇醚（在PTS催化下与环戊醇反应）即醋炔醚环戊烯醇醚（Norethynodrel）进入体内之后很慢地分解出△4-3-酮，已是长效的口服避孕药的组成部分。 双醋炔诺醇　　　　　　　　　　　醋炔醚环戊烯醇醚 在全合成甾类激素中发现炔诺孕酮，为在炔诺酮的18位多一个甲基的衍生物，虽然，右旋体无活性，但左旋体活性比比炔诺酮强，被称为左炔诺孕酮（Levonorgestrel）。 *左炔诺孕酮 化学名为D-（-）17-乙炔基-17-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮。 本品为白色或类白色结晶性粉末。mp.204~212℃（消旋体），熔距在5℃以下。光活体（C-13构型）mp.233~239℃，[α]-38°（C=1氯仿） 左炔诺孕酮的化学结构特点除C13是乙基取代（即C18甲基取代）外其它均与炔诺酮的化学结构完全一致。这一取代基差异使其构型变化，并产生新的光学活性，这种光学活性的形成并不是由于产生了新的手性中心，是由于C13上的乙基受到C17上羟基的阻碍而不能旋转产生。 炔诺酮左旋体 炔诺酮右旋体 左炔诺孕酮的作用及用途与炔诺酮一样，但口服后吸收完全，生物利用度极好（87~99%）它的孕激素活性几乎是炔诺酮的100倍，而抗雌激素活性亦大10倍，也有一定的雄激素及同化激素作用。因而本品的药效、药代总体评价数据比炔诺酮有更多优点及更小的副作用，在世界上有较广泛的使用。 2、抗孕激素 抗孕激素作用的靶部位，主要是孕激素受体。故也称孕激素拮抗剂。目前主要用于抗早孕，也有用于治疗乳腺癌的。米非司酮（Mifepristone）是第一个孕激素拮抗剂。 *米非司酮 化学名为11-（4-二甲氨基苯基）17-羟基-17-（-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮。 本品为白色或类白色结晶，[]+138.5°。米非司酮是以炔诺酮为先导化合物经结构修饰后得到的新型化合物。与炔诺酮相比在三个位置上进行了修饰：在C11位增加二甲氨基苯基，C-17β位由丙炔基代替传统的乙炔基以及引入了9，10-双键。C-11二甲氨基苯基的引入是导致由炔诺酮这一孕激素转变为抗孕激素的主要原因，而丙炔基的引入除使其保持口服活性外，还因丙炔基比乙炔基更加稳定。△9（10）的引入使整个甾体母核共轭性增加，由于米非司酮具有以上的结构特点，使其具有独特的药代动力学性质，表现为较长的消除半衰期平均为34hr，以及血药峰值与剂量无明显关系。 米非司酮竞争性地作用于孕激素和皮质激素受体，因而具有抗孕激素和抗皮质激素的作用，与子宫内膜上孕激素受体的亲和力比孕酮高出５倍左右。米非司酮在靶细胞上竞争性抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素，妊娠早期使用可诱发流产，抗早孕时与前列腺素类药合用如口服200mg后，再口服１mg米索前列醇对早孕妇女可获得90%~95%的完全流产率。 第四节 肾上腺皮质激素类药物 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质受脑垂体前叶分泌的促肾上腺皮质激素刺激所产生的一类激素，按其生理作用特点可分盐皮质激素和糖皮质激素，前者主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡。后者主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有关。肾上腺皮质激素具有孕甾烷基本母核并含有△4-3，20-二酮、21-羟基、11-位含有羟基或氧等官能团，天然的糖皮质激素以可的松（Cortisone）和氢化可的松（Cortisol）为代表，盐皮质激素则以醛固酮（Aldosterone）和去氧皮质酮为代表。其特征为若在11位和17位均有含氧取代基时为糖皮质激素类化合物；仅有其中之一或均没有者为盐皮质激素化合物。 可的松 氢化可的松 去氧皮质酮 醛固酮 由于盐皮质激素基本无临床使用价值，所以在此不作讨论。而糖皮质激素在临床上却有极为重要的价值，如治疗肾上腺皮质功能紊乱，自身免疫性疾病如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎，变态反应性疾病如支气管哮喘、药物性皮炎，感染性疾病，休克，器官移植的排异反应，白血病，其它造血器官肿瘤，眼科疾病及皮肤病等疾病，但是它们也或多或少还保留有影响水、盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿，此外还可引起一些诸如皮质激素增多症（柯兴氏综合症），诱发精神症状、骨质疏松等并发症。因此，糖皮质激素化学结构修饰的主要目的集中在如何将糖、盐皮质激素的活性分开，以减少副作用。 糖皮质激素类药物的结构修饰和构效关系 (1) C-21位的修饰 C-21位羟基经酯化得到前药可改善其生物利用度，而不改变其生物活性。将氢化可的松分子中的C-21羟基进行乙酯化得到醋酸氢化可的松（Hydrocortisone acetate），可视为氢化可的松的前体药物，它的作用时间得以延长且稳定性增加。为改变此类药物的疏水性强，水中的溶解度小的缺点，利用C-21羟基制备其琥珀酸酯钠盐（Hydrocortisone sodium succinate）或磷酸酯钠盐（Hydrocortisone sodium phosphate），便于制成水溶液供注射用。 醋酸氢化可的松 氢化可的松琥珀酸酯 氢化可的松磷酸酯钠盐 （2）C-1位的修饰 在氢化可的松的1-2位脱氢，即在A环引入双键后，由于A环构型从半椅式变成船式，使A环变型，加强了与受体的亲和力。其抗炎活性增大4倍，但钠潴留作用不变。例如：醋酸泼尼松（Prednisone acetate）和醋酸泼尼松龙（Prednisolone acetate）。 醋酸泼尼松 醋酸泼尼松龙 孕甾-4-烯-3-酮A的环 孕甾1,4-二烯-3-酮A的环 （3）C-9位的修饰 在糖皮质激素的9位引入氟原子，其抗炎作用明显增加，但盐代谢作用的增加更大。如 醋酸9-氟代氢化可的松的活性比醋酸可的松大11倍，但其由于钠潴留作用增加300~800倍，因此醋酸9-氟代氢化可的松只可外用，但提高糖皮质激素的研究却起于9-氟代氢化可的松的抗炎作用的发现。 醋酸9-氟代氢化可的松 醋酸氟轻松 （4）C-6位的修饰 在C-6位引入氟原子后可阻滞C-6氧化失活，如醋酸氟轻松（Fluocinonide），其抗炎及钠潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多，因而只能用于外用作为皮肤抗过敏症。 （5）C-16位的修饰 在C-9引入氟的同时再在C-16上引入羟基或甲基，可消除由于在C-9引入氟所致钠潴留的作用。如曲安西龙(Triamcinolone)和地塞米松(Dexamethasone)。曲安西龙的抗炎活性比氢化泼尼松强20%。地塞米松分子中C-16甲基的存在使17羟基及C-20羰基在血浆中的稳定性增加，其抗炎活性比氢化可的松大20倍、抗风湿性大30倍。将地塞米松16α-甲基的构型转换为16β-甲基，便得倍他米松(Betamethasone)其抗炎作用较地塞米松强2~3倍。利用糖皮质激素分子中16，17位的二羟基，与丙酮缩合为缩酮，可明显增加其疗效。如醋酸氟轻松（Fluocinonide）和醋酸曲安奈德（Triamcinolone Acetonide Acetate）。 曲安西龙 地塞米松 倍他米松 醋酸曲安奈德 *醋酸氢化可的松 化学名为11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮21-醋酸酯 本品为白色或几乎白色的结晶性粉末，遇光变质。[]+158°~+165°，mp.216~224℃。 醋酸氢化可的松进入体内后在肝脏、肌肉及红细胞中代谢。首先通过5或5还原酶的催化使△4被还原，进一步在3或3酮基还原酶的作用下，将3-酮被还原醇，其中大部分C-20侧链断裂形成C-19甾体。再经葡萄糖醛酸化或单硫酸酯化成水溶性盐后从尿及胆汁中排出。 临床上除用于治疗关节炎、风湿症外，还可用于免疫抑制、抗休克等。 *醋酸可的松 化学名为 17，21-二羟基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-21-醋酸酯。 本品为白色或几乎白色的结晶性粉末。[]+210°~+217°。 本品的临床上主要用于肾上腺皮质功能减退症的替代治疗，也可用于各种急性严重的细菌感染、严重的过敏性疾病、胶原性疾病、风湿病等的治疗。但副作用较大。且在肝脏中代谢为11-羟基才显活性。 *醋酸泼尼松龙 化学名为11，17，21-三羟基孕甾-1，4-二烯3，20-二酮21-醋酸酯。 本品为白色或几乎白色的结晶性粉末。[]+112°~+119°。 醋酸泼尼松龙在临床上主要用于活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮等胶原性疾患、严重支气管哮喘、皮炎等过敏疾病及急性白血病和肾上腺皮质功能减退症。 *醋酸地塞米松 化学名为9-氟-11，17，21-三羟基-16--甲基孕甾-1，4-二烯-3，20二酮21-醋酸酯 本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末。[]+82º~+85º（二氧六环） 醋酸地塞米松口服后4hr内有15%自尿中排泄，其中50%以葡糖苷酸形式排泄，50%以非结合形式排泄。 对醋酸地塞米松的稳定性也有深入研究，其他糖皮质激素也有类似的情况。 A环的Δ4-3-酮在光催化下依实验条件的不同转化成一系列组成的化合物，其中包括一个B环扩环及缩环的化合物。 C-17羟基及酮基醇侧链在碱性催化下会互变异构成为羟基醛，对于有氧和无氧的转化都很敏感。 C-21位的氧化是在金属的催化下形成乙醛侧链。D环有可能发生扩环重排。 本品具有-羟基酮结构，其甲醇溶液与碱性酒石酸酮共热，生成氧化亚铜的橙红色沉淀。 醋酸地塞米松固体在空气中稳定，但需避光保存。其溶液在有碱催化的情况下，6-8min内有50%的C-17-羟基被丢失。 主要用于肾上腺皮质功能减退症，活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮等疾病，严重支气管哮喘、皮炎等过敏性疾病及急性白血病。 *醋酸氟轻松 化学名为11-羟基-16，17-[（1-甲基亚乙基）-双（氧）]-21-乙酰氧基-6，9-二氟孕甾-1，4-二烯-3-20二酮。 本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末。[]+80º~+88º（二氧六环）。 醋酸氟轻松临床上用于包括神经性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、牛皮癣、瘙痒症等的各种皮肤病。为了防止各种皮肤病的感染，该药应与抗生素一起使用。 *醋酸曲安奈德 化学名为16，17-[（1-甲基亚乙基）-双（氧）]-11，21-二羟基-9-氟孕甾-1，4-二烯-3-20二酮21-醋酸酯。 本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末。[]+92º~+98º（二氧六环） 醋酸曲安奈德主要临床作用是减轻肌体组织对损害性刺激所产生的疼痛反应，特别由于创伤性、类风湿性关节炎等胶原性疾患及过敏性、神经性皮炎等皮肤病。