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中国心理卫生杂志 2010年 第 24卷 第 6期 · 临床精神病学 · 脑电同步化磁震荡治疗药效不佳抑郁症 随机双盲对照试验 唐妮 金怡。 詹思延陋 黄悦勤 ( 北京大学公共卫生学院，北京 100191 北京大学精神卫生研究所 。卫生部精神卫生学重点实验室 (北京 大学)，北京 1"00191 美国尔湾加州大学，美国加利福尼亚州 CA92697 @通信作者 E．mail：詹思延，siy— an—zhan@bjmu．edu．cn；黄悦勤。huangyq@bjmu．edu．cn) 【摘 要】目的：探讨脑电同步化磁震荡治疗 (Neuro—EEG Synchronization Therapy，NEST)对药物疗 效不佳的抑郁症患者治疗的疗效和安全性。方法：本研究采用两中心的前瞻性随机双盲对照设计。62例符 合DSM—IV重性抑郁障碍诊断标准的患者经系统药物治疗后，疗效不佳的抑郁患者按2：1随机分入试验组或 安慰对照组 ，疗程为4周，治疗 2O次，30ⅡIin／次。于基线和治疗后第 1、2、3、4周末，以汉密尔顿抑郁量 表 (Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD)、临床总体印象量表 (Clinical Global Impression，CGI) 和自编副作用检查表对患者实施双盲法疗效和安全性评定。结果：试验组有 36例患者完成了本试验，对照 组有21例完成了本试验。试验组有效率高于对照组 (44．44％ VS．9．52％，P=0．006)。重复测量方差分析 显示，试验组的 HAMD评分 (F=4．868，P=0．032)和 CGI—S评分优于对照组 (F=5．169，P=0．023)。 试验组与对照组副作用发生率差异无统计学意义 (4／36 VS．1／21，P=0．642)。结论：脑电同步化磁震荡治 疗抑郁症有一定疗效并较为安全可靠，值得进一步探讨。 【关键词】 脑电同步化磁震荡治疗；抑郁症；脑电图；随机双盲对照试验 中圈分类号：R749．405 文献标识码：A 文章编号：1000—6729(2010)006—0435—05 doi：10．3969／j．issn．1000—6729．2010．06．01 1 Magnetic neuro·EEG synchronization therapy for nonresponders to medication for depression： A multi-center randomized。double-blind，sham-controlled triaI TANG Ni ，JIN Yi ，ZHAN Si—Yah ，HUANG Yue—Qin ‘School of Public Health，Peking University。Beijing 100191，China Peking University Institute of Mental Health，Key Laboratory of Ministry of Health (Peking University)。 Beijing 100191，China University of California。Irvine。CA 92697。USA Corresponding author，ZHANSi—Yan，E—mail：siyan-zhan@bjmu．edu．cn； HUANG Yue—Qin。E-mail：huangyq@bjmu．edu．cn 【Abstract】Objective：To explore the efficacy and safety of magnetic neuro—EEG synchronization therapy (NEST)for patients with medication treatment refractory major depressive disorder(MDD)．Methods：Two centers。prospective，randomized，double—blind，sham—controlled design was used．Sixty—two patients with major depressive disorder(MDD)according to Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM—IV)crite— ria andnot respondedtomedicationwere recruitedinthe study．Th eMDD patientswere randomlyassignedintotreat— ment or control group and received a4·week(20 dally sessions)treatment_Clinic symptoms were evaluated at the baseline，and the ends of first，second，third，and fourth weeks of treatment with the Hamilton Rating Scale for Depression(HAMD)。Clinical Global Impression(CGI—S)and self-made adverse reaction checklist_A prior cri— teflon for clinical responsiveness was established as HAMD reduction of 50％ or higher．Results：Thirty—six patients intheNE STgroup and 21 in controlgroup completedthetrial，respectively．Th e effective rateWas higherin NEST group than in control group (44．44％ VS．9．52％，P=0．006)．Analysis of variance with repeated measures Chinese Mental Health Journal，Vol 24，No．6，2010 demonstrated a superior therapeutic effect in NEST to SHAM as measured by HAMD (F=4．868I P=0．032)and CGI-S scores(F=5．169，P=0．023)．No statistical significance Was found between the NEST and control groups in adverse reaction(4／36 VS．1／21，P=0．642)．Conclusion：Magnetic aeul'o—EEG synchronization ther- apy is probably an effective and safe treatment for pafienu with major depressive disorder． 【Key words】 magnetic neuro—EEG synchronization therapy；major depressive disorder；electroencephalo— gram (EEG)；randomized double—blind controlled trial 现有的抗抑郁治疗多以药物为主，但疗效与副作 用均不理想。有研究提示新型 SSRI类抗抑郁剂疗效 不超过30％ll 且有较大副作用，因此医学界一直在 探索用于药物治疗疗效不佳抑郁症的非药物治疗手 段。1993年 Hoflich等 首次使用重复经颅磁刺激 ( repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)这 一 神经电生理无创性技术治疗抑郁症患者，发现能改 善患者的临床症状，十几年来，该技术已广泛应用于 抑郁症的治疗。不少研究表明rTMS对抑郁症有一定 的疗效，但由于强烈的高频电磁能量和潜在的副作 用，限制了此项技术的广泛应用。对这一技术的改进 一 直是许多专家研究的课题，Chistyakov等 认为3 Hz的 rTMS足以使抑郁症患者大脑皮质的兴奋性增 加，国内陈运平 等人也发现低频rTMS对抑郁症也 有良好的治疗作用，比高频 rTMS耐受性更好、更安 全。金怡等认为rTMS引起的脑内场电位协振反应是 rTMS治疗作用的关键，同时发现恰当的调协 仅波功 率和频率选择性可达到改善认知、优化皮层代谢的目 的 。基于上述理论，美国Neosync公司新近研发出 脑电同步化磁震荡治疗方法 (Magnetic Neuro—EEG Synchronization Therapy，NEST)，由此制造了在传 统rTMS基础上改良的低频交变磁场治疗仪，以患者 脑电图 波主频为刺激参数进行治疗，以便优化对 大脑皮层代谢的改善。本研究旨在探索 NEST对于药 物治疗疗效不佳的抑郁症患者的疗效和安全性。在本 试验前进行的健康志愿者开放性预试验已经显示 NE ST治疗无明显副反应。 1 对象与方法 1．1对象 2008年 7月 一2009年 9月就诊于北京大学第六 医院和美国加州 Aman诊所的患者，共 62例，按照 2：1的比例用随机数字表简单将研究对象分人试验组 和对照组。 纳入标准：符合 DSM—IV诊断标准 的重性抑 郁障碍，诊断由接受过临床试验培训的2名主治医师 共同确定，患者 Hamilton17项抑郁量表总分≥17； 研究对象为在人组前接受 1种或 1种以上抗抑郁药经 过 6周以上治疗且依从性良好而疗效不佳者，自愿参 加本次物理治疗，并且签署知情同意书；人组前3个 月内使用抗抑郁药物病情保持稳定，并且在本次试验 进行期间患者保持之前服用的抗抑郁药物的种类和剂 量不变；年龄 l8—65岁，性别不限；体格检查和实 验室检查未见明显异常。 排除标准：任何器质性脑病；装有心脏起搏器或 其他金属植入物患者；3个月内接受电休克治疗者， 双相情感障碍，癫痫，甲状腺疾病。 本次研究伦理学经北京大学第六医院伦理委员会 审批同意。 1．2方法与步骤 本研究采用随机、双盲、对照、多中心的试验设 计。 1．2．1盲法 治疗仪分为治疗型及对照型两种类型，两组患者 对治疗仪的主观感觉一致，不清楚自身分组情况；治 疗师、疗效评估者均不参于研究设计、对象收集和治 疗分组的过程；两种治疗仪仅以A、B编号，研究对 象人组时仅进人 A组或 B组治疗，治疗师不清 楚A、B仪器的具体原理，仅按事先制定的标准操作 给予患者 A或B仪器治疗，治疗师不清楚治疗 分组情况且不与研究对象讨论治疗相关问题。 1．2．2治疗步骤 使用的治疗仪由美国Neosync公司提供。该治疗 仪通电后可产生低频率、低强度的交变磁场，刺激频 率根据患者第一次脑电仅波主频设置 (8．0—13．0 Hz)，Ot波主频是指患者脑电图Ot波在频谱中的峰值 频率，以此为刺激参数，通过低频、交变磁场与脑电 的共振，以改善脑电的震荡状态。治疗前对患者进行 脑电检查，由美国Neosync公司临床试验中心确定治 疗的刺激频率。疗程为4周，5天／周，30 Inin／次， 共 20次治疗。 1．2．3疗效 评价工具：采用 Hamiltonl7项抑郁量表 (Ham． ilton Rating Scale for Depression，HAMD) 和临床总 中国心理卫生杂志 2010年 第 24卷 第 6期 体印象量表 (Clinical Global Impression，CGI) 疾 病严重程度的评分变化来评价患者的抑郁程度和疾病 严重程度的改善；采用自编副作用检查表作为安全性 评价的工具。量表评估由3名主治医师以上职称的精 神科医师实施，试验前对评定者进行一致性培训，测 试评定者间一致性，结果符合研究要求 (Kappa= 0．78)。 评价时间：分别于治疗前、治疗后第 1、2、3、 4周用上述工具对患者进行疗效和安全性评估。 1．2．4安全性评价指标 本次研究中采用自制副作用列表对研究对象的生 命体征、躯体检查、实验室及心电图检查及其他不良 事件进行评估。一旦出现对患者不利的不良事件即刻 停止研究，并及时处理不良事件。 1．2．5统计分析 采用 EPIDATA3．1进行原始数据的双录入；应 用 SPSS16．0统计软件进行数据分析。对两组患者的 一 般资料和基线评分采用t检验和x 检验进行均衡 性比较；使用按意向分析 (intention to treat ana1． ysis，rrr) 进行统计分析，缺失的测量值采用末次 观察截转 (LOCF)法进行填补，以治疗第 1、2、3、 4周末量表评分为因变量，以基线值为协变量使用重 复测量方差分析 叫¨进行治疗组间差异比较；以末次 减分率I>50％定义为有效，X 检验比较两组的有效 率。所有的统计分析方法均采用双侧检验，统计学意 义水平均定为P<0．05。 2 结 果 2．1治疗依从情况 研究共纳入 62例患者，治疗组因依从性差脱落 3例，失访2例；对照组因依从性差脱落3例，失访 1例。治疗组总脱落率 12．8％ (5／39)，对照组脱落 率 17．4％ (4／23)，差异无统计学意义 (Fisher精确 概率法，P=0．715)。脱落的9例患者中有5例在进 行治疗后第1次评估之前脱落，因此nT分析集由至 少有1次治疗后评估数据的57例患者 (治疗组36 例，对照组2l例)构成。 2．2一般资料比较 北京大学第六医院和美国加州Aman诊所两研究 中心参加本试验的受试者除种族： (汉族 100％ VS．0％，P<0．001)和受教育年限 (12．3±3．4 VS． 16．2-1-2．7，P=0．001)外，其他一般人口学资料指 标在两中心间差异无统计学意义。两组的性别、年 龄、婚姻、起病年龄、病程、受教育年限、服用抗抑 郁药种类构成、HAMD和 CGI—S基线评分差异均无 统计学意义 (P>O．05)(表 1)。 表 1 研究对象基线资料比较 2．3抑郁症状严重程度变化的组间比较 图 1显示两组以 HAMD基线值为协变量调整后 的均数变化，用重复测量方差分析进行整体效果检 验，发现试验组疗效优于对照组 (F=4．868，P= 0．032)；CGI-S变化与 HAMD平行，试验组优于对 照组 (F=5．169，P=0．023)。进一步对两组不同时 间点相对基线的差值进行组间post—hoc分析发现在治 疗的第3周 HAMD评分开始出现明显差异 (表2)。 注：采用基线 I-IAMD评分为协变量的重复测量方差分析 对不同时点的HAMD评分进行了控制。 图 1 不同时点的 HAMD评分变化趋势 (均数 ±标准差) 2．4两组有效率比较 在本试验中以末次评分时 HAMD减分率 ≥50％ 判定为治疗有效。结果试验组有效率为 44．44％ (16／36)，对照组有效率为 9．52％ (2／21)，两组之 间的有效率差异有统计学意义 (x =7．486，P= 0．006)。 2．5安全性分析 治疗中，试验组不良反应 (有2例患者失眠，3 例有头胀／疼痛感，1例诉脚发麻)发生率为11．11％ Chinese Mental Health Journal，Vol 24，No．6，2010 (4／36)，对照组为4．76％ (1／21)(有1例患者头闷 胀)，两组不良反应发生率差异无统计学意义 (Fish． er精确概率法，P=0．642)。 表2 不同时点的HAMD总分和CGI—S值的组问比较 注：HAMD，汉密尔顿抑郁量表；CGI-S，临床体印象量表严 重程度分量表 HAMD分值相对基线差值的组问比较采用t 检验，CGI-S分值相对基线差值的组间比较采用两独立样本 比较的非参数 Mann·Whitney检验； $为多重比较，显著性 水平调整为：0．05／6=0．008。 3 讨 论 高频、高能量 rTMS用于治疗抑郁症国内外已有 大量文献报道，不少 Meta分析显示高频 rTMS(5- 20HZ)具有抗抑郁作用⋯ 引，但对于低频、低能量 rTMS是否能治疗抑郁症报道较少。金怡等 在电 生理研究中发现精神障碍患者常伴随脑电图的异常， 尤其是 仪波段。精神分裂症患者的 仅频率选择性 (同步化程度)明显低于健康对照，而抑郁症病人则 高于正常人 ¨，由此推论这两种极端的 脑电状态 很可能与对应的精神症状有关。由于 脑电活动具 有很强的共振特性，依据这一物理学特点创造出 EEG—TMS个体化治理方案。该方案的主要特点在于 治疗时刺激参数设置取决于病人 仅波主频，而刺激 强度则可大幅低于运动阈值。cxTMS在精神分裂症患 者的治疗研究中发现阴性、阳性症状有大幅度改善。 因此推测同样的 c~TMS治疗在抑郁症脑电中会增加 其阻尼，降低同步化，达到治疗作用。Price等人u 5I 发现高频、高强度rTMS以仅脑电为引导的治疗确实 能有效缓解抑郁症状，支持上述推论。 本研究首次探讨在 Ot脑电图引导下利用低频、 低强度、无创性交变磁场NEST治疗抑郁症的有效性 和安 全 性。研 究 结 果 显 示 NE ST 的 有 效 率 为 44．44％，与高频、高强度 rTMS治疗研究结果相 当 ，而几乎没有高频、高强度 rTMS常见的副作 用。推测其原因可能在于治疗后患者 脑电同步化 降低致使皮层能量代谢增加 ¨所致。金怡等同期在 美国加州 Aman诊所的单光子放射断层扫描实验支持 这一假设。研究发现试验组额叶皮层血流灌注明显高 于对照组，且与 仅脑电频率选择性下降值呈正比。 至于部分患者疗效低下的原因，可能与抑郁症病因非 同源性有关。 在副反应方面，有研究者报道高频 rTMS对正常 人及癫痫患者均可诱发癫痫发作 ，本研究治疗过 程中仅3例患者出现短暂轻微头痛、头胀外，未见其 他副反应，试验组与对照组不良反应发生率差异无统 计学意义。NEST采用接近正弦波的连续交变磁场， 磁通量变化率 (dB／dt)仅比普通 rTMS机最大输出 量的1％略高，所以脑内感应电压极其微弱，远在神 经元动作电位阈值以下，不足以导致细胞膜去极化， 所以诱发癫痫和其他神经系统副反应的可能性极小。 因此推断经完善后的这一新兴技术可能成为治疗精神 疾病的有效、安全的手段。 本研究的不足之处首先在于未严格控制合并用 药，虽然本试验采用随机安慰对照设计，已排除药物 的疗效，但仍不能排除药物与NEST治疗间更为复杂 的交互作用。由于样本量及观察时间的限制，本研究 无法进一步检验药物和其他影响因素的交互作用，并 且对于 NEST是否能调节抑郁症患者脑内神经递质、 内分泌等生物因素缺乏研究支持，有待进一步扩大样 本量以及生化研究进行论证。同时，延长观察时间评 价疗效并随访其长期疗效也将有助于进一步认识这一 治疗手段的临床意义。 致谢：美国Neosync公司为本研究提供经费支持，北京、 大学精神卫生研究所的主管技师何华、陈进、刘棉，研究生 禚传君、李小钧、唐毅等在本研究实施过程中给予大量帮助。 参考文献 【1】 Ghaemi SN．Why antidepressants are not antidepressants： STEP—BD，STAR}D，an d the retUlTl of neurotic depression 【J】．Bipol Disord，2008，10：957—968． [2】 Hoflich G，Kasper S．Application of transcranial magnetic stimulation in treatment of drug-resistant major depression：a report of two CaSeS【J】．Human Phychopharmacol，1993，8： 361—365． 【3】ChistyakovAV，KaplanB，RubichekO，et a1．Antidepressant effects of different schedules of repetitive transcranial mag— netic stimulation VS．clomipramine in patients with major depression：relationship to chan ges in cortical excitability． 中国心理卫生杂志 2010年 第24卷 第6期 【J】．Im J Neurop sychopharmacol，2005，8：223—233． [4】陈运平，梅元武，孙圣刚，等．应用0．5Hz低频重复经颅磁 刺激治疗抑郁症的效应【J】．中国临床康复，2005，(9)8：14 — 15． 【5】Jin Y，O Halloran JP，Plon L，et a1．Alpha EEG predicts visu- al reaction time【J】．Int J Neurosci，2006，116：1035—44． 【6】American Psychiatry 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