2型糖尿病药物治疗新进展

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D rug therapy 随着对糖尿病基础理论研究的深入, 对胰岛 B细 胞生理学和胰岛素外周作用机制的了解逐步加深, 现已 研制出具有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临 床和治疗。新型药物通过不同于传统药物的作用 机制, 针对某些特殊靶点进行干预, 为糖尿病的药物治 疗提供了新的途径。本文从不同的作用机制分别阐述 降糖药物的最新研究进展。 1 减少肾小管葡萄糖重吸收的药物 钠-葡萄糖转运蛋白 2抑制剂 ( sod ium- glucoseco - transporter-2 inh ib itor, SGLT2抑制剂 ) :肾脏的葡萄糖重 吸收部位在肾小管, 需要两类葡萄糖转运子在肾小管上 皮发挥作用,即钠-葡萄糖转运子 ( SGLTAs)和葡萄糖转 运子 ( g lu tamate transporters , GLUTs) [ 1 ]。其中 SGLTAs 家族包括 SGLT1和 SGLT2。 SGLT2转运的葡萄糖占肾 重吸收葡萄糖的 90%, 而 SGLT1只占 10%。因此抑制 SGLT2活性,可减少肾脏对葡萄糖的重吸收,从而降低 血糖水平。 SGLT2抑制剂与以往治疗糖尿病药物的靶 点均不相同,被认为是极具有前景的降糖药物之一。目 前进入 Ó期临床研究阶段的药物有由 B risto-lM y- 19 实用医院临床杂志 2010年 7月第 7卷第 4期 ersSquibb和 A straZeneca公司开发的达格列嗪 ( dapagl-i flozin)。一项 Ò a期研究结果显示, 达格列嗪能够提高 2型糖尿病患者的尿葡萄糖排泄, 给 47名从未接受过 药物治疗或使用固定剂量的二甲双胍至少 4周的患者 随机使用安慰剂或达格列嗪 ( 5、25或 100 mg /d,共 14 天 )。结果给药 24小时后, 受试者平均尿糖量也随用 药剂量增加而升高, 当用药剂量为 5、25和 100 mg时, 平均尿糖水平分别为 4512、7513和 8113 g; 在研究期 间,受试者每天的尿糖排泄量保持稳定,但在用药 14天 后,葡萄糖重吸收的抑制率略高于首剂给药后; 在第 14 天,安慰剂及本品 5、25和 100 mg组的肾葡萄糖重吸收 ( 0 ~ 4小时 )抑制率分别为 0188%、19177%、40188% 和 44101%; 第 13天时,本品各个剂量组受试者的空腹 血糖水平均较给药后第 2天有显著降低 ( 1415% ~ 2119% )。另一项研究, 在由 389名未接受治疗的 2型 糖尿病患者参加的为期 12周的临床研究中,患者随机 接受安慰剂或达格列嗪 ( 215、5、10、20或 50 mg, qd)治 疗,结果,达格列嗪所有剂量组受试者的血糖控制情况 都较安慰剂组有所改善, 在使用本品的第 12周时, HbA1c水平较治疗前分别降低了 0171%、0172%、 0185%、0155%和 0190%, 有显著差异 (P < 0101); 在 第 12周时的空腹血糖分别降低了 019、1107、1117、1136 和 1169mmol /L。以上研究显示, 达格列嗪能较安慰剂 更显著地降低糖化血红蛋白和空腹血糖水平。其它 SGLT2抑制剂还有罗氏 /Chuga i公司产品 R-7201和赛 诺菲-安万特公司产品 SAR-7226正处于 Ñ期临床研究 阶段, A stellasPharma /Kotobuk i公司产品 YM-543、三菱 田边制药 /强生公司产品 TA-7284、葛兰素史克 /K isse i 公司产品 Reog liflozin etabonate以及强生公司产品 JN J- 28431754均已进入Ò期临床研究阶段。 2 作用于分子水平的药物进展 211 葡萄糖激酶活化剂 PSN-GK1 葡萄糖激酶 ( g lu- cokinase GK )是近来开始引起人们重视的新作用靶点, 是丙酰胺类化合物, 作为一种转移酶, 它在糖代谢与维 持血糖平衡中起着重要作用,是糖酵解过程中第一个关 键酶。GK的活性异常会导致糖代谢紊乱,临床药理学 研究发现糖尿病个体中 GK的活性普遍下降, 肝脏 GK 活性降低可引起胰岛素受体活性减低, 产生胰岛素抵 抗,导致血糖升高; GK还具有促进胰岛素分泌、增强胰 岛受体活性和减少肝糖的产生、增强肝糖代谢及外周组 织对糖的摄取与利用的双重作用 [ 2 ]。GK活化剂的开 发现仅处于初级阶段,研究发现有机钒及某些硒酸盐、 生物素等可以增加 GK的活性,从而对血糖及胰岛素受 体敏感性都产生了具有生理意义的改善。目前处于研 究阶段的药物有 R01 28-0450, GKA1, GKA2等。 212 蛋白络氨酸磷酸酶-1B ( protein tyrosine phos- phastase-1B, PTP-1B)抑制剂 最近研究发现在胰岛 素信号传导系统的平衡中 PTP-1B起着重要作用, 可以 使胰岛素受体等许多信号分子的络氨酸去磷酸化而失 活,在胰岛素信号传导通路上起着调控的作用。因此抑 制 PTP-1B的活性可能使胰岛素信号传导系统畅通, 增 加胰岛素敏感性 [ 3~ 5]。PTP-1B抑制剂的开发研究已开 始受到重视: M erck-Frosst公司以及 W ye th, Novartis等 公司基于 PTP-1B特点与作用靶点采用三维结构的设 计方法,筛选出了包括二氟亚甲基磷酸盐、草酰氨苯甲 酸、羧甲基水杨酸苯和噻二唑烷酮等一系列络氨酸磷酸 酯的模拟化合物 [ 4~ 6] ,但这些化合物目前处于临床前或 初期临床阶段, 其中 T1551及 Isis-113715是 2个处于 积极的临床研究中的药物 [ 7]。 213 AMP激活蛋白激酶激动剂 AMP激活蛋白激酶 ( AMP-activated pro tein k inase, AMPK )是一种异三聚体 丝氨酸或苏氨酸激酶, 由 A、B和 C3个亚单位组成。 A 亚单位起催化作用, 分为 A1和 A2亚型。在体内不同 细胞中, AM PK亚型的达各不相同, 肝细胞可表达 A1 和 A2亚型,骨骼肌表达 A2亚型居多, 胰岛 B细胞表达 A1亚型居多。在肝脏, AM PK使乙酰辅酶 A羧化酶和 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A磷酸化, 抑制酶活性,引起 脂肪酸及胆固醇合成减少, 增加脂肪酸 B氧化。在骨 骼肌中,除了增加脂肪酸 B氧化外, AM PK还能通过促 进葡萄糖转运子 4( glucose transporter4, GLUT4 )增加葡 萄糖摄取。在胰岛 B细胞中, AM PK能够减少胰岛 B 细胞甘油三酯含量并增加脂肪酸氧化,这种现象在高葡 萄糖浓度时更为明显, 与乙酰辅酶 A羧化酶活性降低 有关, 丙二酸单酰辅酶 A水平随之下降,脂肪合成被抑 制,脂肪酸 B氧化增强。但在高葡萄糖状态下, AM PK 使葡萄糖氧化作用下降显著, 同时胰岛素基础含量在 AMPK活性过度表达的胰岛 B细胞中减少了 30% [ 8] , 这种分泌功能障碍与葡萄糖浓度呈正相关,可能与葡萄 糖氧化减少以及胰岛素储存量不足有关。故 AMPK激 动剂能在一定范围内改善脂毒性; 另一方面,在高糖状 态下, 过度活化的 AMPK可能影响胰岛 B细胞分泌功 能,所以关于该类药物的最优化仍需完善。常见 AMPK的激活剂有 5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸, 目前 仍处于临床前研究阶段。 3 作用于脂肪代谢的药物 311 脂肪酸代谢干扰剂 脂肪分解的增强和长链脂肪 酸氧化的加速可以抑制葡萄糖的氧化、增加糖异生, 使 糖尿病患者的血糖升高。游离脂肪酸 ( free fatty acids FFA)可通过葡萄糖-脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄 糖的摄取和利用,使胰岛素抵抗进一步加剧。目前认为 FFA是引起胰岛素抵抗的最主要的非激素物质之一。 依托莫司 ( etomox ir)为肉碱脂酰转移酶 Ñ ( CPTÑ )抑制 剂,可特异性抑制长链脂肪酸氧化, 增加葡萄糖利用,抑 制糖元异生,能明显降低血糖, 也有一定程度的降血脂 和抗酮血症作用。 SDZ2FOX2988: 该药为肉碱脂酰转 移酶Ò ( CPTÒ )抑制剂, 通过减少线粒体辅酶 A的产 20 实用医院临床杂志 2010年 7月第 7卷第 4期 生,间接抑制 CPTÒ活性, 抑制糖异生, 降低血糖,并可 以降低血浆甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸水平。 312 B3肾上腺素受体激动剂 B3-肾上腺素受体 ( B3- adrenoceptor, B3-AR) 主要在脂肪组织表达, 被认为是 脂肪分解和能量消耗的调节因素,可明显减少白色脂肪 组织, 并促进棕色脂肪组织的产热过程,从而减轻体重, 增加脂肪组织的胰岛素受体数,改善高血糖及高胰岛素 血症。有研究显示 B3AR基因突变可能影响能量代谢, 因而与肥胖和 2型糖尿病有着密切的联系 [ 9]。目前研 究阶段的药物有 BTA-243: 本品是目前选择性最强的 B3受体激动剂之一, 对 B3受体的亲和力是对 B1、B2 受体的 30 000和 1 000倍, 不易引起心律失常和血压升 高。其它 B3受体激动剂还有 SR-586511A, Co40-2418 等,均处于研究阶段。 4 作用于神经化学系统的药物 411 溴隐亭片 对糖尿病患者来说, 溴隐亭是首个作 用于人体多巴胺 (神经系统内神经元或神经细胞的化 学递质 )活性的药物, 是多巴胺激动剂, 可增加多巴胺 活性。溴隐亭在人体内改善血糖代谢的机制尚不清楚, 其用于治疗糖尿病的研发是基于临床前研究显示在代 谢疾病状态时大脑多巴胺活性降低, 其原因在 2型糖尿 病患者体内发现,主要是胰岛素抵抗等多种代谢功能障 碍所致。溴隐亭通过对多巴胺系统的调节,改善对外周 代谢的控制, 从而起到控制血糖的作用。维洛科学 (V eroScience)公司与 S2治疗公司合作开发的溴隐亭 片 Cyclose,t已于 2009年 5月,由美国 FDA批准用于治 疗 2型糖尿病。 412 内源性大麻素 ( endocannabinoid) 一种神经递 质,它与其受体共同形成了内源性大麻素系统 1目前已 知的内源性大麻素受体共有 2种 ( CB1和 CB2)。这一 系统在中枢神经系统及外周组织中均存在。在中枢神 经系统,内源性大麻素受体在下丘脑表达,与摄食活动 密切相关并受瘦素负向调节,其拮抗剂能抑制食欲。在 外周组织,胃肠道、眼、前列腺、胎盘、脂肪组织、胰腺均 有其受体表达。近年有研究 [ 10]发现,在胰腺中, CB1受 体主要表达在非胰岛 B细胞中, 而 CB2受体同时存在 于胰岛 B细胞及非胰岛 B细胞, 内源性配体 2-花生四 烯酸甘油与 CB2结合后调节胞内钙离子信号, 进而减 少胰岛素分泌。研究 [ 11, 12]发现, 在小鼠白色脂肪组织 中有 CB1受体表达, 其表达水平在肥胖鼠中升高,阻断 该受体后可引起脂联素水平升高, 后者在脂肪组织表 达,能诱导游离脂肪酸氧化,改善高血糖、高胰岛素血症 及肥胖。CB1水平在脂肪细胞分化前达高峰,使肝脏脂 肪合成转录因子胆固醇调节元件结合蛋白-lc、乙酰辅 酶 A羧化酶-1和脂肪酸合成酶基因表达增高, 协助脂 肪细胞分化成熟及脂肪合成。在正常情况下, 随着脂肪 细胞的分化成熟, 由脂肪细胞产生的瘦素会反馈抑制 CB1表达,同时降低其内源性配体 (花生四烯乙醇胺、2- 花生四烯酸甘油 )水平; 而在肥胖的病理模型下, 脂肪 细胞肥大引起 CB1受体及其内源性配体表达增加, 过 度激活 CB1受体,抑制脂肪分化及脂联素信号表达,从 而引起肥胖相关征群 [ 13]。在胰岛 B细胞中表达的内源 性大麻素系统在高糖情况下也会出现调节异常。在克 隆的 B细胞株中,相对低的血糖浓度下,胰岛素对已升 高的内源性大麻素水平有抑制作用;而在相对高的血糖 浓度下, 胰岛素非但对升高的内源性大麻素无抑制作 用,还会升高其 CB1受体内源性配体水平, CB1受体过 度激活,增强胰岛素释放, 在肥胖导致高胰岛素血症的 病理状态下, 形成一个恶性循环。 CB1受体拮抗剂 ( rimonaban t) ,目前尚处于临床试验阶段 [ 13] , 结果显示 患者体重、腰围和糖化血红蛋白、甘油三酯、高密度脂蛋 白水平均明显改善。 综上所述, 随着分子药理学的发展, 人们对 2型糖 尿病的发病机制了解更深入、更全面。由于 B-细胞与 胰岛素受体的深层研究以及临床治疗学与药学技术水 平的提高, 新靶点治疗药物将不断被发现, 为最终能生 理性控制血糖, 预防与减少 2型糖尿病及其并发症的发 生与发展创造良好的前景。 =参考文献 > [ 1] FreitasHS, Anh e GF, M elo KF, et a.l Na+ -G lucose tran sporter-2m essen- ger ribonucleic acid express ion in k idney of d iabetic ratscorrelates w ith glycem ic levels: involvem ent of hepatocyte nuclearfactor-1Aexpress ion and activ ity[ J]1 Endocrin ology, 2008, 149 ( 2) : 717-7241 [ 2] Fy fe FC, Wh ite JR, Tay lor A, et a.l Glucok in ase act ivator PSN-GK1 d is- p lays enhanced ant ihyperglycaem ic and insu linotrop ic act ions[ J ]. 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