晚期非小细胞肺癌维持期治疗新进展

生堡内整盘圭垫!Q玺!旦筮竺鲞筮!翅垦垫垫!坠!堑翌丛盟：地!!翌垫!Q，型：塑：№：! 晚期非小细胞肺癌维持期治疗新进展 任冠军张力 晚期tN,细胞肺癌(NSCLC)维持期的治疗对患者的预 后起着不容忽视的作用。经典的维持治疗是指个体患者完 成初始化疗既定的化疗周期数，并达到最大的肿瘤缓解率 后，继续采用化疗的一种延续治疗。在无显著毒副作用下， 维持治疗直至某个设定的时间点或直至出现疾病进展。维 持治疗通常采用诱导化疗中的一种化疗药物，或是与诱 导化疗药物无交叉耐药的另一种药物，并且所用的药物剂量 相对较小。随着分子靶向药物的崛起，其特异的靶向作用和 轻微不良反应，在维持期治疗中更具吸引力。 一、维持期治疗的基本原理 Goldie等⋯假设，尽早应用无交叉耐药的化疗药物，在 出现耐药前杀灭更多癌细胞。而Day嶂1提示，采用有效的药 物或方案作为巩同治疗，能使疗效达到最优。故诱导化疗阶 段可以看成是一种体内药物敏感试验，从中选出的完全缓 解、部分缓解或疾病稳定的患者，更有可能从诱导化疗中的 一种敏感药物维持和(或)巩同治疗中获益。诱导化疗通常 采用两药联合方案，故对晚期NSCLC患者，选择性的采用一 种具有单药疗效的药物进行维持化疗，理论卜有可能延缓疾 病进展时间，改善疾病相关症状，并且副作用相对小。 二、维持期治疗的相关研究现况 获得普遍认同的是，中晚期NSCLC在同一种化疗方案 应用超过4周后，可能得不到临床获益，对较低剂茸的低毒 性的单药维持化疗是否可行，目前尚无定论，需要展开更多 临床研究来探究和解答。而在此之前，中晚期NSCLC维持 化疗的临床试验能达到预期目的的研究报道很少。现将晚 期NSCLC维持化疗Ⅲ期临床研究的最新进展综述如下。 (一)紫杉醇∥卡铂联合用于晚期NSCLC一线治疗后继 以紫杉醇维持治疗 Belani等旧1对401例患者用紫杉醇／卡铂联合一线化疗 16周后，从中随机选取130例患者(包括完全缓解、部分缓 解、疾病稳定)，随机分为2组，一组给予单药紫杉醇维持治 疗，另一组作为对照。结果显示，两组中位无进展生存期分 别为38周、29周，紫杉醇维持治疗者优于对照者，但差异无 统计学意义(P=O．124)；中位生存期分别为75周、60周，紫 杉醇维持治疗者优于对照者，但差异亦无统计学意义(P= 0．243)；在安全性方面，维持治疗阶段紫杉醇维持治疗者中 DOI：10．3760／cma．j．issn．0578—1426．2010．01．025 作者单位：100730中国医学科学院北京协和医学院北京协和 医院呼吸内科 通信作者：张力，Email：zhanglipumch@yahoo．com．ca ．综述． 86％的患者至少1次不良事件，45％的患者报告至少1 次3级或4级不良事件。 尽管该研究不是以维持化疗为主要研究目的，但其对维 持期化疗的分析显示，紫杉醇单药维持与对照相比，在临床 疗效指标L的优势并未显示出统计学意义，但3级、4级毒 副作用相应增加。 (--)长春瑞滨用于晚期NSCLC一线治疗后的维持治疗 Westeel等H1对573例晚期NSCLC患者采用长春瑞滨 维持治疗，首先对有胸水的ⅢB期和Ⅳ期NSCLC患者第1、 5、9、13周给予丝裂霉素+异环磷酰胺+顺铂化疗；对ⅢB期 NSCLC患者在第1、5周给予丝裂霉素+异环磷酰胺+顺铂 化疗后，继以常规放疗。再将上述治疗的患者随机分为维持 治疗组和观察组，维持治疗组中顺铂化疗4周期的患者从第 17周后开始给予长春瑞滨维持治疗，观察组患者从第18周 开始给予长春瑞滨维持治疗。结果显示，维持治疗组中位生 存期12．3个月，观察组12．3个月；1年生存率维持治疗组为 42％，观察组为5l％；中位无进展生存期维持治疗组5个月， 观察组3个月；维持治疗组主要毒副作用为白细胞减少 (46％)、感染(13％)、神经系统症状(7％)。可以看出，长春 瑞滨未增加对顺铂诱导治疗有效的晚期NSCLC患者的生存 期，而毒副作用增加。 (三)吉西他滨联合顺铂／卡铂一线治疗后的维持治疗 1．吉西他滨联合顺铂一线治疗后，吉西他滨维持化疗或 最佳支持治疗在晚期NSCI￡患者中的作用：Brodowicz等【刈 比较了晚期NSCLC患者应用吉西他滨联合顺铂一线治疗 后，吉西他滨维持化疗与最佳支持治疗是否能改善疾病进展 时间及缓解率、缓解持续时间、总体生存期、毒性反应、症状 控制等，结果显示：(1)吉西他滨组疾病进展时间为6．6个 月，最佳支持治疗组疾病进展时间为5．0个月，2组比较差 异有统计学意义(P<0．001)，说明一线化疗后序贯吉西他 滨单药维持治疗明最延长疾病进展时间；在维持治疗阶段， 吉两他滨组疾病进展时间为3．6个月，最佳支持治疗组疾病 进展时间为2．0个月，差异有统计学意义(P<0．001)，说明 吉西他滨单药显著延长了维持治疗阶段的疾病进展时间。 (2)缓解率：吉西他滨组诱导化疗期缓解率为32．6％，维持 期缓解率为50．7％，缓解率提高了18．1％(P<0．001)；而最 佳支持治疗组诱导化疗期缓解率为49．6％，维持期缓解率 为39．7％，缓解率仅提高r5．9％(P=0．125)。(3)根据 KPS评分对巾位生存期分层分析发现，吉西他滨组KPS评 分>80分的99例患者伞程中位牛存期为25．3个月，最佳支 持治疗组KPS评分>80分的107例患者全程中位生存期为 万方数据 Calman Chen Text Box 肺癌QQ群2970957 ·72· 12．2个月，风险比为2．1(95％CI1．2～3．8)；维持治疗期， 吉西他滨组中位生存期为22．9个月，最佳支持治疗组为8．3 个月，风险比为2．1(95％C／1．2～3．8)。吉西他滨组死亡风 险较最佳支持治疗组显著下降，其全程、维持阶段化疗中位 生存期较最佳支持治疗组显著延长。由此可见，吉西他滨单 药维持治疗毒性反应轻微，吉西他滨组和最佳支持治疗组的 肺癌症状量(LCSS)变化在两组问相似，但吉西他滨组的 大多数基本参数(咳嗽、咯血和疼痛)和LCSS总评分有更好 的控制趋势。故吉西他滨联合顺铂一线治疗后，继以吉西他 滨单药维持化疗·可显著改善患者疾病进展时间；对一般状况 较好者，吉西他滨单药维持化疗可显著改善生存期；维持治 疗对患者的生活质量兄负面影响。 Peterson等№o回顾性分析了Brodowicz等发表的临床资 料，采用LCSS对每个周期的患者从5种以上症状(总体症 状、食欲减退、疲劳、疼痛等)进行分级，纳入的171例患者随 机分为吉两他滨+最佳支持治疗组(118例)和单纯支持治 疗组(53例)。结果显示，吉西他滨+最佳支持治疗组在总 体症状(HR=0．59，P=0．013)、食欲减退(HR=0．52，P= 0．042)、疲劳(HR=0．54，P=0．025)、疼痛(HR=0．55，P= 0．039)等症状控制上差异有统计学意义。可见，吉两他滨单 药维持治疗延缓r晚期NSCLC患者的症状恶化时间。 2．一线用吉西他滨联合卡铂治疗晚期NSCLC后立即给 予多西紫杉醇治疗或待复发后治疗：Fidias等"1的研究结果 显示，ⅢB期或Ⅳ期NSCIJl2患者用吉西他滨联合卡铂一线 治疗后，立即给予多西紫杉醇治疗或待复发后给予多西紫杉 醇治疗，在安仓性方面，延迟给药组与立即给药组3／4级中 性粒细胞减少分别为28．6％、26．1％，3／4级衄小板减少分 别为0、1．4％，3／4级发热性中性粒细胞减少分别为1．1％、 2．8％，3／4级贫血分别为0、0．7％，3／4级肌痛分别为 1．1％、0．7％，3／4级无力分别为1．1％、1．4％，3／4级疲劳分 别为3．3％、9．2％，3／4级腹泻分别为4．4％、0．7％。立即给 药组和延迟给药组中位总生存期分别为11．9个月(95％C／ 10．0—13．7)、9．1个月(95％CI8．0～11．2)，差异无统计学 意义(P=0．071)；无进展生存期分别为6．5个月(95％口 4．4～7．2)、2．8个月(95％CI2．6～3．4)，差异有统计学意义 (P<0．0001)；总缓解率(完全缓解+部分缓解)分别为 42．5％、9．9％，疾病挎制率分别为87．5％、63．4％；两者生活 质量无明显差异(P=0．34)，但维持治疗有利于患者症状 控制。 上述资料显示，2组间总生存期无显著差异；一线吉西 他滨联合卡铂治疗耐受良好；吉西他滨联合卡铂化疗后立即 给予多西紫杉醇或延迟给予多西紫杉醇毒性相当FL易摔制； 立即给药组的尤进展牛存期显著长于延迟给药组；2组间生 活质量评估无显著差异。由此可见，一线用吉两他滨联合卡 铂治疗后立即给予多西紫杉醇维持治疗可改善生存期，且未 牺牲牛活质量或提高毒性。 (四)培美曲塞用于晚期NSCLC维持治疗 2009年美国临床肿瘤学会会议七公布了Belani等悼1研 究的培美曲塞+最佳支持治疗与安慰剂+最佳支持治疗的 随机、双盲、Ⅲ期l临床研究结果，663例(培美曲塞组441例， 安慰剂组222例)患者中培美曲塞组患者总生存期为13．4 个月，安慰剂组为10．6个月(P=0．012)；培美陆塞组患者 无进展生存期为4．3个月，安慰剂组为2．6个月(P< 0．0001)；客观缓解率(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)培 美曲塞组为51．7％，安慰剂组为33．3％(P<0．0001)；药物 相关的3／4级不良反应发生率培美曲塞组为16％，安慰剂 组为4％(P<0．001)；同时观察到非鳞癌亚组(481例)中， 培美曲塞组总生存期为15．5个月，安慰剂组总牛存期为 10．3个月(P=0．002)。由此可见，2009年美国临床肿瘤学 会会议上公布的结果首次证实了培美曲寒维持治疗可显著 改善总生存期。 (五)分子靶向治疗 肿瘤的药物治疗模式从单纯细胞毒药物杀伤肿瘤细胞 逐步向调节肿瘤信号传导通路转变，分子靶向药物作为 NSCLC维持期治疗的研究正在进行。 1．吉非替尼用于Ⅲ期NSCLC同步放化疗、多西紫杉醇 巩固治疗后单药维持治疗：吉非替尼是一种表皮因子受体酪 氨酸激酶抑制剂，为NSCLC靶向治疗药物。Kelly等”1为比 较常规放疗+多两紫杉醇治疗后吉非替尼维持治疗的效果， 进行了一项随机Ⅲ期临床研究，结果显示，安慰剂组与吉非 替尼组中位无进展生存期分别为8个月、12个月，差异元统 计学意义(P=0．28)；不良事件分别为84次和81次；中位总 生存期分别为35个月、23个月，差异有统计学意义(P= 0．01)；毒副作用方面：同步放化疗、多西紫杉醇巩固治疗组 3／4级不良反应主要为嗜中性白细胞减少，所占比例分别为 25％、18％，放射件食管炎分别为13％、<1％；吉非替尼维 持组主要为3／4级皮疹(7％)、腹泻(7％)；安慰剂组无不良 反应。与安慰剂组比较，吉非替尼维持治疗组患者中虽未明 显增加毒副作用，彳日患者生存时间减少。其原因有待于更深 入的分子牛物学研究分析。 2．吉非替尼用于晚期NSCLC维持期治疗：为进一步研 究分子靶向治疗在晚期NSCLC患者维持期的疗效，Hida 等¨01进行了青非替尼维持治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床试 验(WJTOG)，纳入603例患者，随机分为2组，一组为两药 含铂化疗3～6个周期；另一组为两药含铂化疗3个周期后， 用吉非替尼维持至疾病进展。结果显尔，2组患者总生存期 无差异，但对腺癌患者生存时间和无进展生存期有明显 优势。 3．厄罗替尼用于晚期NSCLC维持期治疗：Cappuzzo 等【l¨报告了一线化疗后厄洛替尼维持治疗的随机、对照临 床试验(SATURN研究)，结果显示，厄洛替尼治疗的患者和 表皮生长因子受体阳性患者，无进展牛存期均有湿著改善 (P值均小于0．0001)。厄洛替尼组疾病控制率(完全缓解、 部分缓解及疾病稳定>12周)为40．8％，安慰剂组仅为 27．4％(P<0．0001)。研究者指出：在绝大部分皿组患者中 均町观察到厄洛替尼治疗临床获益，获益与组织类型、人种、 万方数据 史!坐匿鞋盘查垫!Q生!旦箜塑鲞筮!翅￡塾i!』!翌堕里丛鱼：』磐坠!翌垫!Q，y尘：塑，盟!：! 吸烟无关。这是靶向治疗作为维持治疗的第一项得到阳性 结果的研究。 SATURN研究证实了厄罗替尼在晚期NSCLC维持治疗 中的价值，2009年美国临床肿瘤学会年会报告了这一结果。 在SATURN试验中，经初期化疗后肿瘤未进展的患者接受 厄罗替尼的维持治疗，与安慰剂组相比，厄罗替尼治疗组患 者无疾病进展生存时间显著延长了4l％，且鳞状细胞和非 鳞状细胞的肺癌患者无进展生存期均得到改善。 4．双靶向药物维持治疗的研究：为研究靶向药物联合应 用对晚期NSCLC维持治疗的疗效，Miller等¨引进行了随机、 对照Ⅲ期临床试验(ATLAS研究)。比较一线含铂化疗+贝 伐单抗治疗后，贝伐单抗维持治疗与贝伐单抗+厄洛替尼维 持治疗的疗效。结果显示，贝伐单抗+厄洛替尼组中位无进 展生存期为4．8个月，贝伐单抗组为3．7个月(HR=0．722， 95％C／0．592—0．881，P=0．0012)。由此可见，在无进展生 存期方面，贝伐单抗+厄洛替尼维持组优于贝伐单抗维持 组。由于该研究已达到无进展生存期研究终点，结果分析及 进一步的生存随访iF在进行中。 综上所述，晚期NSCLC在吉西他滨联合铂类一线治疗 后，继以吉西他滨单药维持治疗与仅使用最佳支持治疗相 比，能湿著改善患者的生存，尤其是身体状况较好的患者，能 显著延长疾病进展期和总牟存期，并能延缓症状恶化，推迟 疼痛、咳嗽、食欲减退和乏力等肿瘤相关症状的‘叶{现时间，显 著提高生存质量。在吉西他滨联合铂类一线治疗后，以多西 他赛维持治疗与待复发后治疗相比，能改善牛存。分子靶向 治疗在NSCI．C患者的维持期治疗中发展较快，已取得r一 些成效，初步奠定了分子靶向药物在晚期NSCLC维持治疗 中的地位。 参考文献 [1]GoldieJn，ColdmanAJ，GudauskasGA．Rationalefortheuseof ahematingnon—cro$8一resistantchemotherapy．CancerTreatRep， 1982．66：439-449． 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