2009年非小细胞肺癌靶向治疗新进展

42 中国处方药 2010.04 No.97 肺癌的发病率和死亡率在全球恶性 肿瘤中居首位。其中，非小细胞肺癌 （NSCLC）占80%～85%。绝大多数NSCLC 临床确诊时处于复发或转移性的晚期阶 段，化疗是这部分人群的主要治疗手 段。但是，作为一线治疗的含铂两 药联合化疗已进入平台期，无进展 生存期（PFS）为4～6个月，总生存期 （OS）仅为8～10个月。近年来，分子 靶向药物的临床应用，让人们看到了跨 越这一平台的希望和曙光，分子靶向 治疗作为一支生力军登上了非小细胞肺 癌综合治疗的历史舞台。在过去的2009 年，一系列非小细胞肺癌靶向治疗的临 床研究结果的公布，再次显现出分子靶 向治疗鼓舞人心的前景。现将2009年靶 向药物的治疗进展作一综述。 单克隆抗体 目前，用于非小细胞肺癌治疗的单 克隆抗体主要包括两大类：抗皮生 长因子受体的单抗（EGFR-Ab）以及抗 血管内皮生长因子受体的单抗（VEGFR- Ab），代表性的药物分别为西妥昔单 抗（cetuximab，C225）和贝伐单抗 （bevacizab，Avastin）。 1. 西妥昔单抗 西妥昔单抗是一种特异性阻断EGFR 的人鼠嵌合型单克隆抗体。Pirker等 专 版临床肿瘤 □首都医科大学肺癌诊疗中心 首都医科大学宣武医院胸外科 王 鑫 支修益 （Pirker R，Pereira JR，Szczesna A，et al.2009）进行的一项国际多中 心Ⅲ期临床试验（FLEX研究），比较了 长春瑞滨+顺铂或卡铂（NP方案）联合 西妥昔单抗与单纯化疗对比治疗EGFR免 疫组化阳性的晚期NSCLC患者的疗效及 安全性。结果显示，联合组的OS为11.3 个月，与单纯化疗组的10.1个月相比， 差异具有显著性（P =0.044），死亡风 险下降了13%（HR 0.87）。联合组的总 体耐受性良好，主要不良事件为痤疮样 皮疹。亚组分析显示，早发皮疹可能是 西妥昔单抗生存获益的独立预测因素， 出现早发皮疹的患者中位生存期达15.0 个月。 另外一篇关于西妥昔单抗的Meta分 析（Thatcher N，Lynch T，Butts C， et al.2009）纳入了LUCAS、BMS 100、 BMS 099及FLEX 4项研究，共2 018例患 者。结果显示，与单纯化疗组相比， 标准一线含铂方案联合西妥昔单抗治 疗OS及FPS均显著延长（OS：P =0.01； PFS：P =0.036），死亡和疾病进展风 险分别降低10.1%和12.2%，客观缓解率 （ORR）相对提高48.3%。基于以上循证 医学证据，2010版《NCCN非小细胞肺癌 临床实践指南》（以下简称《指南》） 推荐NP方案联合西妥昔单抗用于NSCLC 一线和二线治疗。需要指出的是，在 FLEX研究中，一线NP联合西妥昔单抗有 效的患者继续接受单药西妥昔单抗作为 维持治疗直至疾病进展，同样显示出了 生存获益。因此，2010年新版《指南》 将西妥昔单抗作为一线NP联合西妥昔单 抗有效的维持治疗予以推荐。 2. 贝伐单抗 贝伐单抗是人鼠源嵌合型抗VEGFR 单克隆抗体，其与内源性的VEGF竞争 性结合VEGF受体，抑制内皮细胞的有 2009年非小细胞肺癌 靶向治疗新进展 Calman Chen Typewritten Text 肺癌QQ群2970957 Calman Chen Typewritten Text Calman Chen Typewritten Text 肺癌QQ群2970957 Calman Chen Typewritten Text 肺癌QQ群2970957 43Journal of China Prescription Drug 2010.04 No.97 0.1%，101例脑转移患者无一发生颅内 出血。3级以上血栓事件发生率也仅为 1.6%。300例高龄（＞75岁）患者发生3 级以上动脉栓塞事件的比例仅为2.7%， 因新发高血压须治疗者仅有3.0%。这一 结果同SAIL研究不谋而合。 酪氨酸激酶抑制剂 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）多为小分 子，主要通过抑制酪氨酸激酶阻断细胞 内的信号传导通路，从而诱导肿瘤细胞 凋亡。非小细胞肺癌治疗中常用的TKI药 物主要包括EGFR-TKI（吉非替尼和厄罗 替尼）以及其他多靶点TKI药物，如凡德 他尼、拉帕替你以及索拉非尼等。 1.表皮生长因子受体酪氨酸激酶 抑制剂 （1）一线治疗 基于INTEREST研究和BR.21研究的 阳性结果，吉非替尼和厄罗替尼已经 被批准作为晚期NSCLC的二线或三线治 疗。而众多的研究结果显示，EGFR突变 阳性的患者获益可能更明显。因此，将 EGFR-TKI作为选择性人群的一线治疗有 可能获得较好的结果。 2009年，来自亚洲的IPASS研究 （Fukuoka M，Wu Y，Thongprasert S， et al.2009）证实了这一假设。该研究 入组了1 217例初治、非吸烟或轻度吸烟 的腺癌患者，随机分入紫杉醇联合卡铂 组和单药吉非替尼组。ITT人群分析的结 果显示，吉非替尼组在PFS、ORR以及生 活质量（QOL）均优于化疗组（PFS：HR 0.74，95%CI：0.65～0.85；P <0.000 1； ORR：HR 1.59，95%CI：1.25～2.01； P =0.000 1）。亚组分析中，吉非替尼组 EGFR突变阳性的患者进展风险明显低于 化疗组（HR 0.48，95%CI：0.36～0.64； P <0.000 1）；而在EGFR突变阴性的患者 中，吉非替尼组的进展风险显著高于化 疗组（HR 2.85，95%CI：2.05～3.98； P <0.000 1）。上述结果提示，对于EGFR 突变阳性的晚期NSCLC一线接受吉非替尼 疗效优于化疗。 与IPASS研究类似，韩国的Lee等 （www.2009worldlungcancer.org）在 第13界肺癌大会上公布一项临床研究 结果，比较了吉非替尼或GP方案作为 一线治疗的疗效。结果显示，吉非替 尼组的PFS在选择性人群（腺癌，非吸 烟）中具有优势，EGFR突变是独立的疗 效预测因素。另外，日本的Kobayashi 等（Kobayashi K，Inoue A，Maemondo M，et al.2009）筛选200例EGFR突变 阳性的晚期NSCLC患者，随机进入吉 非替尼组和PC方案化疗组，结果显示 吉非替尼组的PFS明显延长（10.4个 月 vs. 5.5个月；HR 0.357，95%CI： 0.25～0.51；P <0.001）。以上研究结 果提示，EGFR突变是TKI疗效的独立预 测因素，对于这部分人群强烈推荐一线 接受TKI治疗。 （2）维持治疗 一线治疗未进展的晚期NSCLC患者 接受维持治疗有可能延长PFS，从而改 善总生存。EGFR-TKI因其高效、低毒成 为维持治疗较理想的选择。Cappuzzo等 （Cappuzzo F，Ciuleanu T，Stelmakh L，et al.2009）在2009年ASCO年会上报 道了一项以厄洛替尼作为维持治疗的Ⅲ 期临床研究（SATURN研究），共纳入近 900例一线化疗后未进展的晚期NSCLC患 者，随机分组后给予厄洛替尼或安慰剂 维持治疗直至疾病进展。主要研究终点 为PFS。研究结果显示，厄洛替尼组患 者的PFS明显优于安慰剂组（HR 0.71， 95%CI：0.62～0.82；P <0.000 1）。 Miller等（Miller VA，O’Connor P， Soh C，et al.2009）将厄罗替尼联合贝 伐单抗作为维持治疗（ATLAS研究）进 丝分裂，减少新生血管的形成，从而 阻断肿瘤生长的营养来源，达到治疗 肿瘤的目的。另外，贝伐单抗还可 使肿瘤血管正常化，利于化疗药物 到达肿瘤部位，因此联合化疗可以 更好的杀伤肿瘤细胞。ECOG 4599研 究（Johnson DH，Fehrenbacher L， Novotny WF，et al.2004）是第一个 将晚期NSCLC总生存提高至1年以上的 临床试验。该研究入组对象为晚期非 鳞癌患者。结果显示，卡铂+紫杉醇方 案联合贝伐单抗组的中位生存期优于 单纯化疗（12.3 个月 vs. 10.3个月； P =0.003）。AVAIL研究（Reck M，von Pawel J，Zatloukal P，et al.2009） 显示，贝伐单抗联合吉西他滨+顺铂 （GP）方案化疗与单纯化疗相比同样 具有优势。 2009年WCLC及ESMO大会更新了SAIL 研究（Crinò L，Mezger J，Griesinger F，et al.2009）结果。该研究共纳入 超过2 000例的局部晚期，转移或复发 的非鳞癌NSCLC患者，一线接受含铂两 药方案、单药或不含铂双药方案联合 贝伐单抗，中位疾病进展时间（TTP） 和OS分别为7.8和15.3个月。另外一项 ARIES研究（Fischbach N，Spigel D， Brahmer J，et al. 2009）显示贝伐单 抗一线联合方案具有良好的安全性， 3级以上出血发生率仅为3.2%，其中肺 出血和颅内出血发生率仅分别为0.7%和 接受EGFR-TKI治疗的 EGFR突变阳性患者获益 可能更明显。因此，将 其作为选择性人群的一 线治疗有可能获得较好 的结果。 Calman Chen Typewritten Text 肺癌QQ群2970957 44 中国处方药 2010.04 No.97 生存期（HR 1.01；P =0.830）之间未 有统计学差异。同样，ZEAL研究（De Boer R，Arrieta O，Gottfired M， et al.2009）显示，凡德他尼联合培 美曲塞二线治疗晚期NSCLC的PFS较对 照组相比，无显著差异（HR 0.86； P =0.108），OS差异亦无统计学意义 （HR 0.86；P =0.219），但凡德他尼 组的ORR（19.1% vs. 7.9%；P <0.001） 和症状无恶化时间（TDS）（HR 0.61； P =0.004）显著改善。 BMS-690514是一种口服的EGFR， HER-2，VEGFR1-3，Flt-3多靶点抑制 剂。2009年ASCO年会报道对厄罗替 尼耐药及未经厄罗替尼治疗的晚期 NSCLC患者接受BMS-690514治疗的研究 结果（Pennell PA，Lynch TJ.2009； Bahleda R，Soria J，Harbison C， et al.2009）。此项研究共纳入60例患 者，其中未经厄罗替尼治疗组疾病控 制率明显高于耐药组（39% vs. 22%）， EGFR基因突变患者明显高于野生型患 者。最常见的治疗相关毒性有腹泻 （90%），皮疹（31%），乏力（29%）， 食欲下降（27%），高血压（26%）。 新的分子靶向药物 随着信号传导通路的深入研究，针 对不同靶点的分子靶向药物也层出不 穷，如mTOR抑制剂、组蛋白去乙酰基酶 （HDAC）抑制剂、整合素（integrin） 抑制剂、蛋白酶体抑制剂、polo-like 激酶抑制剂以及促凋亡受体（pro- apoptotic receptor）激动剂等，为非 小细胞肺癌的临床研究提供了新的领域 和希望（Dempke WC，Suto T，Reck M， et al.2010）。但目前尚缺乏高级别的 询证医学证据，常规应用于非小细胞肺 癌的治疗为时尚早。 结论 回眸2009年，靶向治疗无可争议的 占据了晚期NSCLC治疗的各个领域，其琳 琅满目的研究结果让人们感觉到肺癌治 疗的新时代已经到来，但静而思之，诸 多悬而未决的问题仍需进一步的解决， 如一线靶向治疗后二线的选择，探寻更 多都能够预测靶向治疗的生物标志物以 及建立合适的预测模型等。因此，此时 绝非击鼓相庆之时，可谓“革命尚未成 功，同志仍需努力”。 一步验证了靶向治疗在维持治疗中的作 用，结果显示厄洛替尼组患者的PFS为 4.8个月，明显优于安慰剂组的3.7个月 （P =0.001 2）。 以上研究显示分子靶向治疗作为晚 期NSCLC一线治疗后的维持治疗延长了 PFS。但是应该指出，各项研究总生存 期均未显示获益。另外，安慰剂组中仅 少部分患者在二线治疗中接受了维持治 疗的药物，这也在一定程度上影响了 安慰剂组的总生存。因此，二线药物的 提前应用是否比标准的二线治疗获益更 多，尚悬而未决，需要更多前瞻性的临 床试验去证实。 2.多靶点药物 凡 德 他 尼 （ v a n d e t a n i b ， Zactima）是一种多靶点酪氨酸激酶抑 制剂，主要抑制VEGFR、EGFR和RET。 2009年ASCO及WCLC分别报道了关于凡德 他尼的3项临床研究：ZODIAC、ZEST和 ZEAL研究。ZODIAC研究（Herbst RS， Sun Y，Korfee P，et al.2009）入组 了1 391例既往接受过化疗的晚期NSCLC 患者，随机接受多西他赛联合凡德 他尼（n =694）或多西他赛联合安慰 剂（n =697）。研究结果表明，凡德 他尼联合多西他赛可以延长PFS（HR 0.79；P <0.001）与提高总体缓解率 （17% vs. 10%；P <0.001）。研究还表 明，凡德他尼联合多西他赛显示出延 长晚期NSCLC生存的趋势（HR 0.91； P =0.196）。 2009年ASCO年会报道了另外两 项凡德他尼应用于晚期NSCLC二线治 疗的研究，ZEST研究（Natale RB， Thongprasert S，Greco FA，et al. 2009）入组1 240例患者，随机接 受凡德他尼（n =623）或厄洛替尼 （n =617）治疗，研究结果表明，两 组患者PFS（HR 0.98；P =0.721）与 临床肿瘤专版 Calman Chen Typewritten Text 肺癌QQ群2970957 Calman Chen Typewritten Text 肺癌QQ群2970957 5Journal of China Prescription Drug 2010.04 No.97 P34 优化降压的新概念 ——谈第59届ACC年会降压理念的更新 高血压患者血压是否越低越好，既往一直 存在争议。而近期在美国亚特兰大召开的 第59届美国心脏病学年会（ACC）上所公布 的大型临床试验表明，糖尿病合并高血压 或冠心病患者的降压，血压控制目标并非越低越好，平稳降压有利于预后。 P37 2010年ACC年会抗血小板药物研究进展 在发展日新月异的心血管介入治疗领域，有关的抗凝治疗也随之迅速发展，而其中抗 血小板药物的发展速度属于较快的一类，第59届ACC年会中公布了多项抗血小板药物的 临床研究结果，部分临床试验可谓突破了介入治疗的一些瓶颈。 ABSTRACT 重点导读 P12 美国医改带给制药企业的 机遇 远隔重洋，但是美国医改的通过依然 对我国制药企业影响重大。在看到美 国医改为我们带来利好消息的同时， 以仿制为主的我国中小制药企业能否 提高自身水平，抓住这一市场扩容的 大好机会？ P24 药品审评中心的甲流疫苗 审评时刻 中国自主研制生产的甲流疫苗于2009 年9月2日获得SFDA批准全球率先问 世，从企业获得可直接用于疫苗生产 的毒株算起，整个疫苗研制周期仅 用了短短87天。SFDA药品审评中心 （CDE）启动特别审评程序，首次尝 试公开审评，并引导企业制定上市后 风险控制，用最短的时间完成了 对疫苗有效性和安全性的科学审评， 为甲流防控赢得了时间和经验。 P42 2009年非小细胞肺癌靶向治疗新进展 大多数非小细胞肺癌肺癌患者确诊时已处于复发或转移 的晚期阶段，化疗成为其主要的治疗方法，但其疗效迅 速进入了平台期，但在过去的一年中，所公布的一系列 靶向药物治疗非小细胞肺癌临床试验结果鼓舞人心，分 子靶向治疗也给这部分人群带来了希望。 P45 CT引导下射频消融治疗肺癌 部分早期肺癌患者在无法耐受外科手术的情况下，接受化疗、放疗、保守治疗效果也 不如人意时，射频消融作为一种局部微创治疗手段，显示处了良好的疗效和安全性， 该文作者将带领读者全方位认识这种新型的治疗方法。 P10 人才培养，奠定我国临床研究发展的基石 目前摆在我们面前的不仅仅是普及GCP知识、保证临床试验质 量的问题，更重要的是怎样提高研究者对临床研究更深层次 的认识。通过严格培训的具有临床研究经验的临床研究人员 的严重缺乏使学术性临床研究的管理成为空白领域。如何在 中国建立有特色的教育培训体系并开展临床研究的教育及培 训是我们面临的巨大挑战。 力量 JCPD·CSCO临床肿瘤专版 连线ACC2010年会 P70 评估及提高受试者依从性的 方法 上期专栏重点介绍了受试者的依从性对 于整个临床试验的影响，为了确保试验 结果的准确性，提高受试者的依从性至 关重要。本期专栏 将从方法学出发再 次深入这个主题， 努力确保受试者的 高依从性，使所有 受试者高质量地完 成临床试验。 专栏 时评 目 量 的 的 中 训 72 中国处方药 2010.04 No.97 Journal of China Prescription Drug 2010.04 VOL.97 Special Report H1N1 Infl uenza: Memory and Refl ection WHO decided to maintain global alert and response (GAR) for pandemic A (H1N1) on February 25th, 2010, however, from the view of incidence, patients infected with infl uenza H1N1 accounted for less than 20% of all the patients infected with infl uenza, compared with the proportion of 30% in the last January, and the mortality of the patients infected with H1N1 influenza was not higher than that of seasonal infl uenza. With the strong intervention of governments of various countries, the pandemic A (H1N1) seems to gradually go away from us. Prevention and control capacity for human infl uenza pandemic has been demonstrated again, however, we are still faced with new problems: how about the long- term safety of the fast tracked vaccines for pandemic (H1N1) 2009? Can we have better drugs to deal with the possible resistance to the current anti-viral drugs? In the time when pandemic (H1N1) 2009 seems to be controlled preliminarily, we need to think more about it. Review of Single-dose H1N1 Vaccines in CDE SFDA approved single-dose H1N1 vaccine on September 2nd, 2009, the fi rst of its kind in the world. From the day the enterprises obtained the strains for vaccine production, the vaccine development only took as short as 87 days. SFDA Center for Drug Evaluation (CDE) started a special review process, attempted public review for the first time, and guided the manufacturers to develop post-marketing risk control plan, completing the scientific review of efficacy and safety for the vaccines within the shortest time, gained time and gather experience for prevention and control of H1N1 infl uenza. 英文摘要 Summary Column Personne l Tra in ing , Lay ing the Cornerstone for the Development of Clinical Studies in China The tasks before us are not on ly popularization of GCP knowledge to ensure quality of clinical trials, and more importantly, how to deepen the understanding on clinical studies by the researchers. Serious lack of clinical trial personnel who have been rigorously trained has made the management of academic clinical studies into a vacuum zone. How to build up an education and training system with Chinese characteristics to conduct education and training for clinical studies is a great challenge for us. Insight Can US Medica l Re fo rm Br ing O p p o r t u n i t i e s t o C h i n a ’ s Pharmaceutical Companies? Separated by the Pacific Ocean, but the historic US medical reform bill that had been passed has an impact on China’s pharmaceutical companies. With the good news that US medical reform brings to us, can small- and medium-sized China pharmaceutical companies that mainly involve in production of generic drugs improve their own capacities to seize the good opportunities form the market expansion? J C P D • C S C O C l i n i c a l Oncology Progress of Targeted Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer Most patients with non-small cell lung cancer are diagnosed at advanced stage of recurrence or metastasis, chemotherapy becomes the main treatment method and the effi cacy enters into plateau stage soon, however, in the past year, with the publication of encouraging results of a series of clinical trials of targeted therapy of non-small cell lung cancer, molecular targeted therapy brings hope to this population. C T- g u i d e d R a d i o f r e q u e n c y Ablation of Lung Cancer In the conditions that some early stage lung cancer cannot tolerate surgery, and chemotherapy, radiotherapy, and conservative treatment cannot achieve satisfactory results, as a minimally invasive treatment, radiofrequency ablation shows good effi cacy and safety. ACC 2010 N e w C o n c e p t o f O p t i m a l Hypotension ——On Renewal of Hypotension Concept in the American College of Cardiology (ACC) 59th Annual Scientific Session Whether blood pressure the lower the better for the patients with hypertension had remain controversial in the past? The results of large scale clinical studies that were publicized in the American College of Cardiology (ACC) 59th Annual Scientifi c Session that was held in Atlanta recently showed that, in the patients with diabetes in combination with hypertension or coronary disease, blood pressure control targets are not as low as possible, smooth hypotension benefi ts prognosis. Progress in Ant i -p la te le t Drugs i n t h e A m e r i c a n C o l l e g e o f Card io logy (ACC) 59 th Annua l Scientific Session In the ever-changing fi eld of cardiovascular intervention, the concerned anticoagulant therapy achieved fast development, and development of anti-platelet drugs is in fast track, results of multiple clinical studies of anti-platelet drugs were publicized in the American College of Cardiology (ACC) 59th Annual Scientifi c Session, and some clinical trials broke the bottlenecks in cardiovascular intervention. Fan Dachao M e t h o d s f o r A s s e s s m e n t a n d I m p r o v i n g o f C o m p l i a n c e s o f Clinical Trial Subjects The column in the last issue focused on the impact of compliances of clinical trial subjects on the whole clinical trial, improving the compliances of clinical trial subjects is essential to ensure the assurance of trial results. The topic is explored in depth in the column of this issue form the view of methodology, to ensure the high compliances of clinical trial subjects and high-quality completion of all clinical trial subjects. (Editor Yao Lixin)