艾滋病病毒母婴传播阻断的研究进展_高佩安

艾滋病病毒母婴传播阻断的研究进展 * 高佩安 1 赵艳华 2 魏成芳 3 ( 1,泰山医学院组织学与胚胎学教研室,山东 泰安 271000; 2,泰山医学院 2006级医学检验本科,山东泰安 271016; 3,泰山医学院附属医院妇产科,山东泰安 271000) 关键词: H IV; 母婴传播;影响因素; 传播阻断 中图分类号: R512. 91 文献标识码: A 文章编号: 1004-7115( 2011) 01-0074-04 艾滋病 ( acquired immunodefic iency sydrome, A IDS) 获得性免疫缺陷综合征是由人类免疫缺陷 病毒 ( human immunodeficiency v irus H IV )引起的一 种以机体免疫系统遭到全面破坏引起的机会性感染 或肿瘤为特征的致死性疾病。在人群中主要通过三 种途径传播,性途径、血液和母婴垂直传播。母婴传 播是内传播的主要方式。H IV感染中的 50%为妇 女,妇女感染 H IV的机会是同龄男性的 2. 5倍 [ 1 ]。 随着女性 H IV感染人数的增加, 孕妇感染人数亦增 加,报道在儿童的 H IV感染中, 90%以上的感染是 经母婴传播的 [ 2] , 因此进行母婴阻断是防止艾滋病 流行的主要措施之一。 H IV母婴传播方式有三种,宫内感染、分娩时经 产道感染和产后经母乳感染。宫内感染是经胎盘传 给胎儿,但胎盘 H IV阳性是宫内传播的唯一指征, 只有当胎盘屏障破坏后, 有活性的 H IV免疫复合物 或游离的病毒才有可能直接通过胎盘传给胎儿。产 时经产道通过血液、分泌物、羊水感染新生儿, 目前 认为分娩期 H IV垂直传播的危险性最大, 在分娩过 程中, 胎儿皮肤、黏膜暴露于受病毒污染的母体血 液、体液、宫颈分泌物而引起感染; 产后 H IV可通过 母乳传播给婴儿。研究认为 H IV感染中 30%是宫 内感染, 50%是在分娩期感染,而哺乳感染危险性为 29%,尽管乳汁中存在一些保护性抗体,但仍有一些 婴儿因接受母乳而感染。研究发现, 妊娠、分娩至产 后 2年的各个时段,艾滋病母婴传播率不同, 孕 0~ 14周为 1% , 孕 14 ~ 36周为 4%, 孕 36 ~ 分娩为 12%,分娩时传播为 8% ~ 12%, 而分娩后的婴儿 0 ~ 6个月传播率为 7% , 7~ 24个月为 3% [ 3]。美国 艾滋病研究小组对 H IV母婴传播的定义是对于非 母乳喂养的婴儿, 若母亲妊娠期血清 H IV阳性, 婴 儿在 48h内 H IV培养或用基因扩增法检测到 H IV 基因,则认为宫内感染, 婴儿出生的第 1周外周血 H IV培养阴性或 H IV基因检测为阴性,而后转为阳 性, 则为分娩过程中感染; 对于母乳喂养的婴儿, 出 生 90d的病毒标记为阴性, 90 ~ 180d转为阳性, 则 认为产后母乳传播 [ 4]。 1 影响 H IV母婴传播的因素 1. 1 病毒因素 H IV病毒有 H IV-1型和 H IV-2型。 目前母婴传播 95%左右为 H IV-1型,感染强, H IV-2 型感染力弱,引起母婴传播的危险性较小 [ 5]。母体 H IV载量与母婴传播的发生密切相关。 1. 2 母亲的因素 母亲病毒载量越高,免疫水平越 低, 发生 H IV一 1母婴传播的危险性就越大。在非 洲的研究,发生 H IV一 1母婴传播的 55名妇女在 研究开始时的平均病毒载量 ( 4. 6㏒ 10拷则 m l), 明显高于 117名未发生母婴传播的妇女 ( 3. 7㏒ 10 拷则 m l) ,且两组间的差异具有统计学意义 ( P = 0. 0001)。另一项对 H IV一 1c型病毒母婴传播的研 究, 母亲病毒载量和抗体水平是 H IV一 1C型病毒 母婴传播的独立影响因素,病毒载量越高、抗体水平 越低,发生母婴传播的危险性就越大 [ 6]。 母亲 H IV一 l病毒载量和 CD4+细胞计数也与 H IV一 1经哺乳途径传播的关系密切。对 275名妇 女的追踪调查显示,母亲高病毒载量、低 CD4+细胞 计数及阴道分泌物 H IV一 1DNA检测阳性,与母乳 中高水平的 H IV一 1RNA显著相关。母乳中的病 毒载量每增加 10倍, H IV一 1经哺乳途径传播的危 险性就增加 2倍。Faw zi等 [ 7]报道, 母亲高病毒载 74 泰 山 医 学 院 学 报 JOURNAL OF TAISHAN MEDICAL COLLEGE Vol132 No11 2011 * 作者简介:高佩安 ( 1954- ) ,男,山东章丘人,教授,硕士生导师,主要研究方向:胚胎医学、生殖医学、人体器官组织发生、临床镇痛机理 的研究。 量、低 CD4+细胞计数和高红细胞沉降率是 H IV一 l经哺乳途径传播的主要危险因素。 1. 3 分娩和哺乳因素 H IV一 l分娩期传播可能 是胎儿在通过产道时直接接触病毒所致 [ 8、9]。在分 娩过程中,胎儿皮肤、粘膜均暴露于母体受病毒污染 的血液、羊水和宫颈、阴道分泌物中, 此时如因感染、 挤压等造成婴儿物理性损伤, 就易形成母婴传播。 宫颈、阴道分泌物中有无 H IV一 l感染细胞以及 H IV一 1感染细胞的多少, 是 H IV一 1母婴传播的 决定性因素 [ 10 ]。选择性剖腹产可减少分娩时胎儿 的物理性损伤和与 H IV一 1感染细胞接触的机会, 因而可降低 H IV一 1的母婴传播率。由欧洲分娩 方式协会进行的随机对照研究表明, 选择性剖腹产 组的 H IV一 1母婴传播率为 1. 8% , 远低于自然分 娩组 ( 10. 5% ) [ 11] , H IV一 1感染母亲的乳汁中含有 游离的 H IV一 1[ 12]。婴儿出生后如接受母乳喂养, 就有可能感染 H IV-,l而且喂养的时间越长, 传播的 可能性就越大。在坦桑尼亚的研究表明, 1078名产 后 6周没有感染 H IV的婴儿,感染 H IV一 1的危险 随着哺乳时间的延长而增加;接受母乳喂养的婴儿, 4月龄时的 H IV一 1感染率是 3. 8%, 24月龄时的 H IV一 1感染率为 17. 9% [ 8]。 1. 4 婴儿的因素 Kuhn等 [ 13]报道, 新生儿早产或 低出生体重 ( < 2500g)是 H IV一 1母婴传播的危险 因素。早产儿、低出生体重儿免疫系统发育不成熟、 胎盘屏障不健全以及从母体获得的抗体水平低等, 均导致这些婴儿对 H IV一 l易感性上升的因素。母 亲感染 H IV一 1时,导致新生儿早产或低出生体重 的因素,有待进一步研究。 1. 5 维生素 A 维生素 A缺乏与 H IV一 1母婴传 播较高的危险性相关联 [ 14V 16]。形成上述关联的原 因可能有: ¹ 维生素 A在保持粘膜完整性方面具有 重要意义,因而影响到母体粘膜的病毒排放和婴儿 粘膜对 H IV一 1的防护性;维生素 A缺乏的 H IV一 1女性感染者相对于维生素 A正常的女性感染者, 宫颈、阴道分泌物 H IV一 1检出率显著增高 (P< 0. 001) ; º 维生素 A在免疫反应中具有重要的作用, 维生素 A缺乏可引起母亲免疫抑制或感染, 从而增 加 H IV一 1母婴传播的危险性 [ 17-18]。 1. 6 其他因素 分娩前胎膜破裂时间大于 4h,乳 腺炎 [ 19]等都是 H IV一 l母婴传播的危险因素。 2 传播阻断的方法 2. 1 孕妇自愿咨询检测 具有孕产期保健的医疗机构, 在孕妇建立围产 卡时即检测前 H IV自愿咨询,传递预防艾滋病母婴 传播及对母婴危害的信息。使其自愿进行 H IV免 费检测。对于初筛阳性的孕妇, 进行确诊试验以明 确诊断,确认试验阳性的孕妇, 给予检测后的咨询, 若其要求继续妊娠,予进行母婴阻断措施,并予孕产 期定期保健。 2. 2 药物干预 H IV阳性孕妇, 给予提供抗病毒药物是阻断母 婴传播的重要措施之一。采用抗病毒药物治疗可以 减少母婴传播率达 10倍以上 [ 20]。在资源有限的机 构中,各种抗病毒治疗已明显地减少了艾滋病在孕 产期、哺乳期和非哺乳期的传播。 2. 2. 1 齐多夫定单一疗法 BroCklehurt等 [ 21]的一项系统评价纳入 4项随 机对照研究 ( A级证据 ), meta分析结果显示, 齐多 夫定 ( zidovud ine)治疗组较安慰剂组能明显降低母 婴传播几率 ( RR = 0. 46, 95% C l0. 35一 0. 60) ,减少 婴儿出生后 l年内死亡率 ( OR = 0. 57, 95% CI0. 38 一 0. 85)及孕产妇死亡率 ( OR = 0. 32, 95% CI0. 16 一 0. 66) ,但没有证据表明齐多夫定对早产儿和极 低体重儿的发生率有影响 ( OR = 0. 86, 95% C l0. 57 一 1. 29)、( OR = 0. . 74, 95% C I0. 53一 1. 04)。齐 多夫定长疗程 (从第 28孕周开始给药到婴儿 出生后第 6周 )比短疗程方案 (从第 35孕周开始给 药至婴儿出生后第 3天 )阻断 H IV母婴传播效果更 好 ( OR = 2. 33, 95% C I1. 16~ 4. 68)。另外两个治疗 方案为从第 28孕周开始给药至生后第 3天 ( OR = 0. 67, 95% C I0. 36一 1. 23)与从第 35孕周开始给药 至婴儿出生后第 3天 ( OR = 1. 40, 95% C I0. 83一 2. 38), 均不能降低 H IV母婴传播的危险性。 Brock le- hst [ 22评价齐多夫定可明显降低 H IV母婴垂直传播 的危险性 ( RR= 0. 54, 95% C Io. 42一 0. 69) ,且不同 治疗方案之间比较,差异无显著意义。 2. 2. 2 奈韦拉平单一疗法 研究表明,孕妇产时、婴儿生后 72h给予奈韦拉 平 ( nev irap ine )的效果优于齐多夫定 ( OR = 0. 5195% C I033一 0. 79 ), 两种药物的毒性作用相似 ( OR= . 99, 95% C I. 47一 2. 12)。如果孕妇已经给 予标准抗 H IV治疗,则奈韦拉平对 H IV的阻断效果 不明显 ( OR= 1. 10, 95% CI0. 42-086)一 ( B级证据, 分配隐藏不充分 )。 2. 2. 3 奈韦拉平与齐多夫定联合用药疗法 G ray的一项随机对照研究 [ 23]结果显示, 产前一 产时与产时一产后母婴奈韦拉平与齐多夫定联合用 药, 可降低 H IV母婴垂直传播的危险性 ( RR = 0. 52, 95% C I0. 35一 0. 76) ( RR= 0. 66, 95% C I0. 46一 0. 94)。单一产时用药, 不能降低母婴垂直传播危 75 泰 山 医 学 院 学 报 JOURNAL OF TA ISHAN MEDICAL COLLEGE Vo l132 No11 2011 险性 ( RR= 1# 01, 95% C I0. 74一 1. 38)。 2. 2. 4 蛋白酶抑制剂 蛋白酶抑制剂在孕妇使用,似乎较少通过胎盘, 在动物实验中也没有发现明显的致畸作用。孕期使 用蛋白酶的剂量仍在实验中,与非孕妇相比,孕妇血 清蛋白酶抑制剂所用浓度较低。在大多数病例,孕 妇 H IV一 RNA的水平已被抑制了, 毒性效果与非 孕妇的似乎相似。虽然奈非那韦 ( N elfinav ir)已被 普遍使用,但仍没有足够的资料推荐孕期使用特殊 蛋白酶抑制剂 [ 24]。 2. 3 产科干预 母亲的病毒感染、免疫学状态、胎盘生理变异, 胎膜的完整性和健康状况等均可影响 H IV的母婴 传播。H IV的所有垂直传播中约有 1 /2~ 1 /3是在 分娩期发生的。新生儿可经感染了的胎盘污染血而 感染, 或通过完整或破损的胎膜感染,最大可能是产 道感染的血或分泌物直接接触了胎儿的粘膜, 这也 说明选择性剖宫产术可降低母婴传播. 2. 3. 1 改变生产方式 选择性剖腹产虽可降低 H IV一 1的母婴传播 率,但在决定是否采取剖腹产时,还应综合权衡剖腹 产的利弊。只有在母亲未接受抗 H IV一 1治疗,经 产道分娩传播 H IV一 1的风险高、手术可行性好、 并发症发生率低的情况下才可考虑剖腹产。一般认 为,剖腹产胎儿不用通过产道, 从而避免了在产道与 H IV一 1病毒株的直接接触, 是剖腹产可减少 H IV 一 1母婴传播的主要因素。另外, 自然分娩时可能 发生的其他感染也可增加 H IV一 1母婴传播的危 险性。Bernstein[ 25]等报道,自然分娩较选择性剖腹 产 H IV一 1母婴传播率高,与自然分娩时发生感染 有关。 2. 3. 2 阴道冲洗 分娩时采用消毒剂或抗病毒药物清洗产道,可 能也是一种减少 H IV母婴传播的有益措施, 用洗必 泰作阴道灌洗可以减少分娩时 B组链球菌的传播, 氯化苯甲烃胺也被推荐用于阴道灌洗,从妊娠 36周 开始效果更佳。 2. 3. 3 避免侵入性检查 应当避免人工破膜。关于破膜与 H IV垂直传 播的关系的研究表明 [ 26 ] ,在那些阴道分娩和非选择 性剖宫产术的孕妇中,破膜时间每增加 lh,母婴传播 的风险将增加 2%; 母亲诊断为 A IDS时,当破膜持 续时间从 2h增至 24h, 母婴传播的可能性即从 8% 增至 24%。这也与以前报道的破膜时间大于 4h,将 增加传播的危险性是一致的 [ 27]。 2. 4. 改变哺乳方式 因艾滋病病毒也存在于 H IV抗体阳性母亲的 乳汁中, 母乳喂养造成 H IV垂直传播的危险性很 高, 因此 H IV产妇尽量不用母乳喂养, 如母亲坚持 亲自哺乳,则要在整个哺乳期进行抗病毒治疗,同时 避免母乳和代乳品的混合喂养。M agonMi 等 [ 28]人 在乌干达开展了对 306名 H IV抗体阳性母亲生育 的婴儿作为研究对象的预防母婴垂直传播研究, 发 现, 婴儿 6个月时纯母乳喂养的 H IV抗体阳性率为 16. 0% , 纯人工喂养的为 3. 7% , 而混合喂养的为 20. 4%。对于某些发展中国家而言,婴儿得不到洁 净的水冲代乳品的风险要大于母乳喂养感染 H IV 的风险,在这些地区 H IV阳性的母亲能否用母乳喂 养婴儿是一个有争议的问题。 2. 5 补充维生素 A 哺乳期的母亲及其婴儿补充维生素 A可能有 利于健康,包括减少产后发病率、夜盲和母亲死亡率 及婴儿 6个月后的发病率和死亡率; 当前的资料关 于婴儿早期补充维生素 A对其发病率和死亡率的 影响还不确定;现有的资料多反对孕期补充维生素 A可减少母婴传播的假设, 目前还没有证据显示改 善婴儿的维生素 A水平可预防 H IV的母婴传播, 但 在哺乳的母亲及其婴儿中补充维生素 A肯定是有 益的 [ 29]。 2. 6 H IV疫苗 虽然短程抗逆病毒疗法对减少母婴传播是有效 的, 但它不能阻止哺乳期间的传播,因而在发展中国 家急需检测各种不同的方式预防 H IV在产后哺乳 人群中传播的效果, 包括 H IV疫苗。H IV的各种疫 苗尚在实验中 [ 30 ]。H IV感染妇女哺乳的婴儿吸入 大量的 H IV, 但大多数都逃离了 H IV感染, 影响传 播的因素还不清楚。H IV特殊的细胞毒性 T淋巴细 胞 ( CTL)应答对血 H IV水平有重要的作用。 sabba j 等 [ 31]用 C- INF酶联免疫印迹分析美国和赞比亚 H IV妇女母乳细胞, 发现全部对 H IV一 l具有反应 能力,显示乳液中存在主要组织相容性 I类复合物 限制的 CDS + 的 H IV 特异性细胞毒性 T 细胞 ( CT I) ,它们的存在介导了对 H IV一 I的反应,提示 起了一个限制传播的角色, 也提供了一个增强这些 疫苗应答的原理。 2. 7 其它 母亲的疾病状态直接影响 H IV的传播。母亲 合并各种性病,像梅毒和淋病等都可增加 H IV的母 婴传播率。对孕期 H IV的妇女进行管理时,要加强 这些相关疾病的治疗 [ 32]。 现在各种阻断措施都取得了一定的成就, 但是 各种措施的联合应用仍然需要进一步的探索, 尤其 76 泰 山 医 学 院 学 报 JOURNAL OF TAISHAN MEDICAL COLLEGE Vol132 No11 2011 是以开发疫苗的研究更值得我们关注。各种治疗措 施并不是孤立的,只有抓住内在的联系,才能更好的 阻断 H IV病毒的传播。希望在不就的将来都能够 找到更为有效的传播阻断方法。 参考文献: [ 1] 戴志澄. 全球 /中国 /H IV /A IDS流行状况及预防与控制策略 [ J] .中国学校卫生, 2005, 26( 1 ) : 84-88. 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(收稿日期 2010-08-20 ) 77 泰 山 医 学 院 学 报 JOURNAL OF TA ISHAN MEDICAL COLLEGE Vo l132 No11 2011