时间生物学

争 慝 譬 志1"，，1ot，)I 2们～2毋 一 ￡y 1 概述 ＼ ； 夥 时间生物学 。 三至垦综述 薛振南审校 (华西医科大学生抽医学研究宝，成都 610041) 时『日1生物学是研究机体的时间结构特征和 机理，并在生物医学 中有着应用价值的一门新 兴的跨学科研究领域。机体的生物学特征存在 着周期性变化，这种现象早就被人们注意到。在 二千多年前，我国古代医学家就在这方面积累 了许多宝贵经验 ，{-T-午流注》的理论体系就是 祖国医学在时间生物学发展过程中的最早贡 献。它系缝地阐明了人体气血运行，机能消涨与 日月运行的关系。在西方，生物节律在很久以前 也引起了注意 例如 l7世纪束到 l8世纪初，意 大利科学家 Notoriasn 制造了一台大秤 ，在里 面可以自如地自我测定体重和尿量 ，他发现这 些变化呈 3O日的周期性变化。l929年，法国科 学家 Marira 开始从事 向阳花的研究，他发现 向阳花存在着昼夜交替地绕太阳旋转的运动。 然岳，把这种植物长期置于恒定的黑暗环境中， 该植物依然存在着原来那种绕太阳旋转的昼夜 节律。1 790年 Later和Lavoisien 报道了正常 健康人体重存在着昼夜节律的变化 ；还指出当 人的体重的昼夜节律消失时，此人就可能患有 某种疾病 1814年，Virey 注意到疾病的发生 和治疗过程中存在着昼夜变化，他提出在用药 时要 注 意 这 一 昼 夜 变 化 的 特 点。1845年 Davy“。湎过长期 自我测量 自身的体温，首先报 道了人的体温存在着昼夜节律和年节律。虽然， 人们在很久以前就对生物节律有所认识，但是， 上述这些工作只是时问生物学 的萌芽阶段。从 发现生物节律这种现象到发展成为一门新兴的 生命科学，经历了一个漫长的历史。其原因主要 如下 ：其一，过去的测试手段和研究方法很 简 陋，而时问生物学的研究和数据获取常需要连 续进行几天甚至几年。因此 ，采用一般的研究方 法来进行时间生物研究存在很多困难 (如消耗 大量的人力、物力和时间)。其二，过去的检测仪 器和手段缺乏或简陋，不能对很多生物学变量 作连续、多次的检测，时间生物学检测仪往往需 要无创伤性仪器，以前的科学技术 尚未发展到 这种水平。其三，时间生物学的数据量很大 ，数 据分析和统计处理特殊。加之 ，当时无计算机等 现代化工具，因此 ，使得时间生物学仅作为个别 科学家的个人兴趣和爱好而加以注意。直至本 世纪 5O年代开始，由于现代科学技术的发展， 特别是计算机科学对时间生物学的研究起着巨 大的推动作用 此外 ，现代BCI~I生物学创始人之 一 Halberg等创立了一套时问生物学的统计方 法后，也对时问生物学的发展起着积极的作用 在这 之 后，Ha[berg为这门 科学 正式 命 名 为 “Chronobiology ，这标志着时问生物学研究进 入了历史的新纪元。 这里对 Halherg的贡献作一简单的介绍 早在本世纪 5o年代初 Halberg在哈佛大学做 肿瘤研究时，他发现在不同时间取小白鼠皿液 样品做检查时，自细胞计数的变化非常大。刚开 始时他认为是实验方法有问题。但他在严格控 制实验条件的情况下，这种差异和 变化仍然存 在。而且在 24小时内不同时间取血检查的结果 维普资讯 http://www.cqvip.com 生物 医学工 程学 杂志 第 10巷 变化存在一定的规律，即在相近时刻取血时的 白细胞计数变异小，而不同时刻则变异大。经过 他进一步深入的研究，发现小白鼠的白细胞计 数是呈昼夜节律的变化。另外，他还观察到小白 鼠的体温也存在着昼夜节律的变化 。从此，他就 开始了他的时间生物学生涯 。5O年代中期，他 受聘于明尼苏达大学为病理系教授，并创立了 目前世界著名的实验室—— 时间生物学实验 室。该实验室也成为现代时间生物学的发源地。 在这里，Halberg等创建了一整套 时问生物学 统计方法．如余弦法和时序分析等，使其成为目 前在时闻生物学 界公认和常用的统计分析方 法。由于他在时间生物学领域的卓越贡献 ，70 年代初他披推选为第一届国际时间生物学学会 主席。而且 ，他还为国际时间生物学界培养了大 批人才．目前世界上许多知名时间生物学家都 先后在这个实验室学习和工作过。 近年来，随着科学技术的发展，特别是计算 机的 日益发展和深入到生命科学，以及新型的 随身携带和连续 自动监测仪器和装置的不断涌 现，为时间生物学的研究和发展带来了春天 。另 一 方面，时 间生物学的数据处理和统计方法的 日趋完善，使时间生物学 日益兴旺起来 ，并引起 生命科学和工程技术等领域的重视。l 974年成 立了国际时蚵生物学学会，同时还办起 了第一 本学会专门杂志-- Chronobiologla。由于从事 这方面研 究工作 日益增 多 ，文章也大量增加 。因 此，在 l983年又开办了第二本时间生物学专门 杂志 Chronobiology International 1．文章 涉及生命学科的各个领域．从宏观现象到分子 水平；从基础理论到实际应用研究等各个方面。 可以看出时间生物学正在或已渗透到生命学科 的各个领域 ，它是一门颇具有生命力的科学。 2 时间生物学的基本术语和意义 2．1 时间生物学的基本分支 以时 问生物学 的观 点和 实验方法 为基础 结台其他生命学科分支，形成了许多相应的时 间生物学亚学科。 2．1．1 时间生理学 即用时间生物学的观点 和方法，在不同的时辰观测和研究生理学特征 及其机理的学科。例如，Halberg等 0在研究血 压的变化过程不是按常规检测血压变化，而是 采用 自动血压监测仪连续监1删血压的变化。经 过几天记录，并取出这些数据进行统计分析处 理．他们观察到人类血压存在着以昼夜节律为 主的多频率的波动特性，为正确地认识人的血 压变化提供了宝贵资料。 2．1_2 时间药理学 即用时间生物学的观 点 和方法来进行药理学研究。Kyle等 给受试者 分别在 l t 00，7；00，13 t 00和 l 9·00这些时 辰 里 眼 用 Theophy[1ine，然 后 检 测 血 中 的 Theophytline浓度．他们发现 Theophyl【i vie在 血中浓度的峰值和半衰期因给药时间而异。 2．1．3 时间病理学 即是时间生物学与病理 学相结合的产物。例如 Mutler等 在大量收集 心肌梗塞病人发病时间和症状等基础上，通过 统计处理发现心肌梗塞在清晨是发病的高峰， 这对于进一步研究心肌梗塞的预防和发生的机 理有着重要的参考价值。 2．1．4 时间治疗学 根据病人的疾病情况 和某些周期性变化的特性 ，结 合时间药理学等 特点．择时定量给予药物或其他治疗措施。对肿 瘤采取时间化疗就是时间治疗学的一杰出贡 献 。众所周知，抗癌药物能杀死、杀伤癌细胞，也 能杀死、杀伤正常组织和细胞。因此，在化疗时 必须考虑如何使抗癌药发挥最大地杀死癌细 胞 ，同时最小地 杀死、杀伤正常 细胞 的作 用。 Hruskesky等 用时间生物学 的方法搞清楚肿 瘤细胞的活动周期，当肿瘤细胞处于增殖活跃 期时即给予大剂量抗癌药，而不活跃期时只给 予小量抗癌药 ，如此可使抗癌药最大限度杀死 癌细胞，同时使正常细胞的损害大大减小。 2 1．5 时问生物医学工程学 时间生物医学 工程学是时间生物学与工程技术学相结合的产 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 3期 王正荣 薄 。时间 生物 学 265 物。该分支学科的主要发展有如下二方面：其一 是工程技术学人员根据时间生物学家们的研 究，发现人体某些脏器和组织的功能具有周期 性变化的特点。因此 ，在研制新型的人工脏器和 医疗仪器时 ，要考虑生物节律的特点。例如，新 型的起搏器就是通过编入了周期性发放冲动的 程序，使起搏的频率呈昼夜节律的特点。其二是 时间生物学家们要对机体的不同生物变量作深 入的研究，就需要有相应的测试仪器 。故他们向 仪器研制工程师提出新的课题。 此外，尚有许多时间生物学的分支学科，如 时间形态学、时间毒理学 、时问营养学、时间檀 物学等 ，困篇幅关系不在此一一赘述 。 2．2 一些时间生物学的专门术语 2．2．1 近 日节律 (Circadian Rhythm，周期 在 20～28，1、时) 是指近似 24小时节律 。倒如， 人的血压和体温的变化就存在着近 日节律 。 2．2．2 亚 口节律 (Infardian Rhythm，周期 > 28小时) 即该生物节 律的频率 比近 日节律 低 常 见有 ：① 7 13节律 (Circaseptan)，是指 生 物变量存在着以约 7 13为周期的变化特性 。例 如新生儿的血压、心率和呼吸等重要生命体征 的 7 13节律性很强．远远大于近 日节律 。 。在成 人．这些变量的变化通常是近 13节律强于 7 13 节律 ②近月节律(Cireatrigintan)，是指有些生 物变量存在着接近一月为周期的变化特点。如 妇女的月经，体 内激素的变化等 ③近年节律 (Circannua1)，由于季节 的四季变化影响着机 体功能变化 ，因此一些生物变量还现出接近 一 年为周期的变化 2．2．3 超 日节律 (Ultradian Rhythm，周期 < 20小时) 是指生物节律 的频率比近 13节律频 率高的一些节律。如一12"电、脑电、心动周期 、呼吸 周期等均属于超 13节律 。 2．3 时相位移(Phase shift) 当环境因素发生改变后，生物节律的周期 性会随之发生改变。同时，节律的振幅时相也会 发生相应的位移。例如，HaIberg等 ⋯对跨时区 飞行受试者的血压作了连续监测，通过余弦法 分析发现 ，无论是受试者由西向东，还是 由东向 西飞行时 ，其血压的周期性都要发生改变。通常 在跨时区飞行后头几天 ，其近 日节律 消失。然 后，近 13节律又出现 但是，其节律的振幅时相 出现了位移 ，并与新到地区的昼夜变化相符 。同 样 ，长期 从事夜班工作人员的生理功能在时间 位移后 ，在夜班比白天强。时间生物学家 们对一 妇女作了隔离试验 。他们让一志愿者住在一 个 装配 有 完好的生 活设施 、测 试 系统 和计算 机 监控系统的函嗣里，生活在与外界完全隔绝、没 有任何反 映时间和外界环境 的独立环境中，每 天的生活、活动和工作等完全由其自已安排。在 她进入山洞之前，她的体漏研血压是 24小时节 律 。当她进入山洞后不久，其节律变成 22小时， 即在特殊环境中，人的生物节律的周期性 会发 生改变，有的可延长，有的可缩短。 2．4 余弦法(Cosinor) 余弦法是 HaIberg等 创立的，现广泛用 于时间生物学数据分析和统计处理的一套统计 方法。其特点是以余弦函数 Y(ti)=M+Ac0s ( tj+ )为基本模型，并衍生出一套有关的统 计处理方法。用这一套方法可以定量地生 物节律的周期性 ，节律的强弱和生物节律的变 化特点等 。 3 节律产生的机理 关于生物节律的产生，通常认为是机体本 身存在着内因性节律 ，通过与外界环境相互作 用和整合而表现出与外界变化节律近似的生物 节律。 3．1 内因性节律 Brown等 ” 将夜间活动的鼯 鼠放入装有 运动量 自动记录装置的回转笼内，以研究其活 动的节律性。在完全无光持续黑暗环境中，让其 自由活动 ，并观察其活动的节律性。在开始时 ， 活动的周期是 24小时 当过一段时问唇，有的 维普资讯 http://www.cqvip.com 生物医学工程学杂志 第 i0嚣 周期延长成 25小时，有的缩短到 23小时 As— ehkoff等 “ 分别对人、小鼠和燕 雀作了类似 实验，得到相似的结果 。当人完全与外界环境隔 绝时，无时钟或任何时间的参照物，其作息时间 由自已自由安排的情况下，受试者原来的 24小 时生活节律改变成约 25小时。另外，将小鼠和 燕雀饲养在持续照明的环境中，这些动物在活 动方面的生物节律周期也发生改变 因此，这些 节律是排除了来自外界时间信号的特定条件下 表现出来的节律 ，被称作 自发性节律或 自由运 行(Free running)，它是机体固有的一种节律。 内因性节律如何形成，目前 尚未找到答案。 但是生物节律具有遗传性这点已在很 多自由运 行得到条件下的实验中得到证实。例如有人 “l 把两株茎和叶有不同的近 日节律运动特性 (即 其节律不同)的豆类植物进行杂交后，发现其子 代的茎和 叶运动的生物 节律 介于二者之 间。 Konopka等 对果蝇的生物节律有关的基因 作了研究，他们发现有三个主要的基因在控制 着果蝇的两种重要的生物节律成分 。 3．2 生物钟学说 从高等动物观察到的各种节律模型中，其 最大值和最小值的时相大体一致，或至步存在 着有规则的时相位移关系。因此，有人提出机体 某一部位存在着生物钟，专门担任调节生物节 律的职能 。据推测 ，生物钟很可能存在于脑 内的某一部位，并通过某种传导系统而调节机 体的其他节律。在各种细胞、组织或器官内．都 存在着自身的固有节律 将他们从机体中分离 出来后，它们的活动仍有周期性变化 ，而在体内 一 般都受母钟的支配，按母钟的周期 ，将其变化 节律确定下来。关于母钟存在的部位，目前 未 完全搞清楚。对于低等动物，如蟑螂，其母钟可 能是在视叶部 对高等动物来讲 ．其母钟可能有 多个，视交叉上核是其中的一个 因为，有实验 证明，当朝J激交叉上核，颈部交感神经的活动强 烈地受到抑制．松果体的机能显著地下降 19} 破坏这个神经核时，不仅松果体活动的节律性 消失，连饮水、行动以及肾上腺皮质激素分泌的 昼夜节律都不复存在。从这些事实看来 ，视交叉 上孩是高等动物的一台生物钟 ，这个神经核具 有对光照周期的敏感性，产生和明暗度变化同 步的节律的 但是，从高等动物表现出的多样性 昼夜节律来看，除了明暗的变化以外 ，进食和社 会因素以及其它影响的作用很显著，事实上仅 有视交叉上核是不可能控制所 有的昼夜节律 的。因此．现在很多学者认为，仅有一台生物钟 的见解，无法说明动物表现出来的昼夜性变 化 的全部性质，生物钟显然不只一台。一般认为机 体内部众多的节律起搏器或振荡器的相互作 用，才表现出机体的各种生物节律来 4 时间生物学的研究方法 4．1 时间生物学的主要数据处理方法——余 弦法 当连续观察生物学变量时，例如血压、体温 或其 他变量 ，可以观察到这些变量值存在着昼 夜的波动 这些数值随不同时辰呈现着厨期性。 因此 ，现代时间生物学奠基人 Halberg等 用 余弦函数来拟台这些时问序列的数据 ，结果表 明用余弦函数米拟合这些时间序列的生物变量 能较好地反映生物节律的特性。目前，这种方法 广 地用于时间生物学研究中的数据处理 余 弦法的基本数学模型是：Y(t1)=M+ACos(~oti + ) 式中 Y(ti)是生物变量的数值，ti是不同 的采样时刻。当研究人员按 ti来测定某种生物 变量 Y(ti)后，将会获取一组时间序列生物学 数据．按 ti，Y(ti)一一对应关系，用上述模型通 过最小二乘方来拟合这些数据 ，将会获得参数 M — M ESOR (M idline Estimating Statistic of Rhythm，即调整中值)。该参数反映了生物变量 的总 变化规律，其意义与 Mean相接近 ；A= Amplitude(振幅 )，反映了生物变量 的变化幅 度，场 常 A 越 大，其 生 物 节律 性 越 强 ； ； Aerophase(峰值时相)反映了峰值 出现的时间： 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 3期 王 正荣 等 。时 问生物学 是 角频率 (即 =2 ／r)，其大 小取 决于周期 (r)。因此，这些参数反映出生物节律的基本特 征 。 在此基础上，Halberg等建立了一套以余 弦函数为核心的数据分析方法。 4．1．1 单余弦法 对各个个体来讲，其生物 节律有各自的特征。单余弦就是把每一个体的 时序数据用余弦曲线来合，并把这种余 弦变化 特点从直角座标系转变到 以A 为半径 坤 为角 度的极座标系来表示 ，能更直观地反映 出个体 生物节律的特征。 4。1．2 群体余弦法 作为不同群体，其生物 节律存在着群体之间的差异。例如高血压病人 与健康人之间其血压波动和变化特征存在着群 体之间的差异。又如白天休息夜间工作的人群 与白天工作夜间休息人群在昼夜节律方面存在 着大约 12小时的时相位移 ，即 相差 180。。因 此可用群体余弦法用来分析群体的生物节律特 征，以及不同群体之间的生物节律差异。 4。l。3 频 谱 分析 和周 期性 测定 对一 个 长 期记录所获的时间生物学数据 来讲 ，其中存在 多个生物节律信息，有近 月、近七 日、近 日节律 以及超 日节律等。但对于生活在不同的环境中 或受不同的外界条件“及生理 、病理等方面的 影响的每个个体而言，其生物节律就表现出不 同来。可用 Fourier频谱分析法，以确定各个周 期。如要精确地测定周期的长短，可用不同周期 的余弦曲线去拟台数据。每一余弦函数的周期 与相邻余弦函数周期的差值可大可小，一般 由 研究人员自己选定。这样可以找到最佳似合周 期，从而反映个体生物节律的周期特征。例如， Halberg等 “把原 有 24小时为周期活动性 的 蝙蝠喂养在恒定的亮环境中，L0天后，蝙蝠活 动的生物节律的周期性发生了改变。通过频谱 分析发现最佳拟合周期有的是 23．5小时，有的 是 24、5小时 。 4．1．4 非线性 余 弦 函数分 析 法 许 多生物 学的时序数据的变化并不呈现单纯余弦曲线的 波动方式，其原因是内部 存在着多种节律次要 成分。为了更有效的反映这种节律 的特 点，还可 用非线性余弦函数去拟合这些数据 ，获得波型 偏移的类余弦曲线。 4。L 5 时问序列 匿 对于一个较长期记录 的生物学时序数据 ，为了直观地了解某一节律 在一定时间内的变化过程，可以用时间序列图 (chmn0bio10 ic serial section)来处理。该方法 仍以余弦函数为模型，用一定的周期去拟合生 物学时序数据 。然后把这一段时间内，某一节律 的变化过程以时间为横坐标，以拟合值为纵坐 标的方式 展现出来，使得更直观地看到这种节 律在这段时闻内的变化过程。 4．2 其他数据分析方法 4．2．1 傅里叶分析法 任何一个周期性变化 的数据可用傅里叶函数来表示。傅里叶分析方 法即是用三角函数去解析时序数据。它要求每 一 个数据之间的步长要相等，这就使该方法在 时间生物学数据分析中受到限制。其原因是当 研 究者在观测某些生物变量时，并不能严格地 固定在某一时刻。因为，在测量过程中为防止和 去除一 系列人为和非 凡为的干扰，会造成测量 时间不定。所以，在时间生物学领域内很少用此 方法进行数据分析 。 4．2．2 变异性分析 由于生物变量随观测 时间不同而异。因此，可用变异性分析来处理不 同时辰所获取的生物变量，从而了解这些变量 是否受到时辰的影响。但是，该方法不能定量评 价生物变量的变化过程。因此，要定量的反映生 物变量变化过程和节律特性 ，该方法是不可取 的 关于时 间生物学数据分析方法还很多 ，如 自动相关函数法、互相关函数法、条形图法等。 但是，从全面比较来看，目前，在时间生物学领 域常用的方法是余弦法。 4．3 数据的采样 通常，在一定的时间里，采样的次数愈多愈 能正确地反映出该变量的节律特性。同时，采样 维普资讯 http://www.cqvip.com 生物 压学工 程学 杂志 第 10卷 包括的周期性]觳多，则能斑精确地反映该变量 的节律变化情况。但是，由于人力和物力有限 ， 不可能做所有量的数据测试。因此 ，研究人员希 望在采较少数据的情况下 ，能够充分地反映出 生物节律的特性和规律 。目前 ，时间生物学家们 对采集数据量作了如下的约定：对近日节律研 究，至少要在 24小时内取 6个样品。采样时间 间隔要均等。若用余弦法分析时，采样时间间隔 可均等亦可不均等，但是 ，一定要有白天和晚上 的数据。对七日节律，月节律或年节律分析时， 数据的采样时间一定要注意均匀 因为现已证 明近日节律是生物节律中的主频率，其振幅大 。 若对亚 日节律 的研究，当采样时间间隔变化太 大时，即有时上午测量，有时下午或夜问测量， 这样获得的数据将会引起伪周期的产生。 5 时间生物学在医学中的应用 时间生物学做为--f]新兴的生命科拳 广 泛渗透和 应用于生物医学中，并取得了许多成 就。下面仅举几个例子加以说明。 5．1 疾扁的诊断和预防 血压明显地存在着昼夜不同的波动，因此， 在不同时辰测量血 时，会得到不同的血压值 。 这使临床上仅依据 一、二次血压测定来检测和 诊断高血压会出现一些误诊和漏诊。因此 ，时间 生物学家们对血压的时间生物学特征傲了大量 的研究工作。Halberg等 对一些表观正常的 人作了连续 48小时以上的血压检测，然后，用 余弦法去分析这些数据。他们发现在这些“正常 人”中，有的具有 MESOR高血压，有的是 Am— plitude高血压。这从时间生物学的角度帮助了 临床医生发现和诊断隐型高血压。此外，Hal— berg等 还对具有高血压家族史和无高血压 家族 史的新生儿血压作了 24小时以上的连续 检测，并用余弦法去分析这些结果。他们发现 有、无高血压家族史的新生儿血压存在着生物 节律差异，这对于早期发现和预防该疾病有着 重要的意义 在西方国家 ，婴儿猝死综合症的发 病率很高，每 1000个婴儿就有 2个死于该病。 因此，西方国家对该病的研究非常重视。但是， 迄今尚未找到该病的发病原因和早期诊断的依 据。Halberg等 对死于婴儿猝死综合症的婴 儿以及存活婴儿在出生第一周内的血压、心率、 呼吸和血氧饱和度等资料做 了时间生物学分 析 。发现在呼吸和血氧饱和度方面该二组婴儿 存在着时间生物学的差异，这为早期发现和防 治该病提供了宝贵的经验。 5．2 时间治疗学 有学者· 报道了时间放疗学的研 成就 他们在连续 24小时测定口腔肿瘤的温度后，对 所测温度时序数据作了统计学分析 ，找出肿瘤 温度变化过程和峰值 然后对口腔肿瘤的病人 分组放疗，有的组在温度峰值时辰给予放疗，有 的组在峰值附近时 辰放疗，还有的在远离峰值 时辰放疗。在完成一个疗程放疗(约五周)后，评 价在不同时辰放疗的效果。结果发现在肿瘤愠 度峰值时辰里给予放疗时，肿瘤包块减小率 到最佳，即峰值时 辰的放疗效果比其他时 辰的 放疗效果佳。 5．3 时间生物医学工程学的贡献 由于时间 物学的发展和向其他学科领域 的渗透，从而产生了时间生物医学工程学这样 一 门新兴的分支学科，同时也取得了很多成就。 倒如，有研究表明人体的血糖浓度和胰岛素分 泌量存在着昼夜变化。根据这一特点，工程师们 在和研制新型的人工胰时 ，就考虑 了在新 型的人工胰中按人体血糖和胰岛素分泌的时间 特点编入余弦曲线波动特征的程序来控制胰岛 素的给予量，获得最佳的疗效 。要深入地从事时 间生物学研究，就需要有易于时间生物学研究 的仪器和手段。造 成不断地为研制生物医学仪 器的工程师们提供了新课题和市场。例如：为了 适应研究人员和工程师们连续 检测血压的需 要，日本 Colin公司生产了便携式自动血匝监 测仪。该仪器可以连续自动地检测血压，并且受 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 3期 壬正 荣等 。时 间生 物学 试者可将其随身携带。所测得的血压值存贮在 仪器的存贮器内，当需要时可取出转入到计算 机内分析使用。这就为时间生物学家研究血压 的生物节律带来了极大的方便和准确性．同时 也为临床医生观察血压的变化过程提供了必要 的手段。 关于时间生物学的应用实例还有很多，不 在此一一枚举。 通过上述介绍，可以看出时间生物学这门 科学在生物学、医学和工程学等领域有着广阔 的应用前景，同时也为这些学科的发展开辟了 新的途径和思维方式。而它作为一门新兴科学 尚存在着很多问题等待人们去认识和解决。总 的来说，时间生物学是一门方兴未艾，令人嘱目 的现代生命科学。 参 考 文 献 1 Saaetorius C1． De statics medleina aphoriami． Hague— Comitia·ex typographia A vlaco．Teat in Latin-I 7Il 2 Marian de JJ．Obe e~ation bo tanique．Parmi Histoi~ de A— ced emia Royal~des Seien~ PP 1729，38 3 Smolensky MH ·Reinberg A- Biologies[ rhythms and medicine celluler，metabolic，ph siopathol。gic and phar— macolog；c aspects Springer-- Verlag，New York U S．A． 1983，4 4 Virey JJ Ephemefides de de la vie h ine u recherehes Sur larcvolution 1our~ allere et periodieite ed 日es phe一 ⋯ cs dane 1日⋯ te et le$maladies PaHs These FⅡc Med 】8】4 23 5 n v J． On the tcrp rHf⋯ of an．Phil Trano Royal So= 1 ondon．I845，319— 333 6 Hdlberg F，Delmor~P，et a1．A blood pressure and related cardlovacular summarF：the sphygmoehro n．1II]nt Sympo— slum ，Sqeia[Disease andChronobiology，FIore~ e—Nov 29， 1986，3— 6 7 Kyhe GM ，Smolensky M H ct a1． Circadian rhythm in the pha~ acokinetie$ of orally adminiate~d theophylline． In Smoleasky MH et日l(eds)，Recent Adva~es nthe Chro no— biology Of Allergy and Immunoiogy． Oxford I Pergamon P⋯ ，1980，95— 11j B M ullen JE，Toiler GH ct alI Ciroadian variation and tlqggers of on~ct 0f~cute cardlnv~ cular disease．Circulation I989；79 (4)t733 9 Bakken E．Chronobio[ogy Bolger Publications 1986-13 10 Halberg · Chronohiology of human blood ~rcssRre The Sphygmoehrokon，a M edtroaie semim r． Medtronie 1pc， M inneapo[ia，MN U．S A．】988，87— 90 I l Ah[gren A+Ha[berg F．Cycles ofⅡuturt． Ah Lgren A and Ha[berg Fed，l990，l3一 “ 12 Ha[berg F．Chronobiology．Ann Rev Physiol 1969 L3l：670 13 Brown FA．Hastings JW ，Palmer JD：The Biologic Clock． Atademlc Press，Ncw York and I_ondon 1970 14 Asehkoff J，Wever R，Naturwiascnschafter．1962，151 337 1S Aschkoff J，Cold spring harbor syrup q岫 r to Biolo 1960， 25}11 16 M urdock l ：Chr0n0bio gy，A science in tu眦 with the rhythms 0f life．Bolger publications M N．U．S A 1 986，4 一 儿 l 7 Konopka R Sciencc 1985，121 23 18 M artin K．The c【ncks that time ns．1980 19NishinoH ，Kolzum LK ，B⋯ ko C Braln Res．I975，1I2：45 20 [be rg F+ et a【． Auto rhythmometry Procedures for Physiologic Self m⋯ ⋯ rt and“ anaiysia Phys~lo— gY Teacher，1972．1，1— 11 21 Ahlgren A and Halherg F．W h t Drives cycles．1a Ahlgren A and Ha[be rg F eds±Cy~les of Nature．1990，25— 26 22 Halherg F．(：hrDn0bj0【ogy of Human blood pressa~ ．The Sphygmochrokon，a Medtro nic semi~ ．M edtronlc，Ine． M inneapolis，M N，U．S．A．1988，78 23 Halberg F，Draper JIM ，Cornelissea G ，W eber MA I Car— diovaseular f⋯ c data base for~eognizing circadLan． M E )R — and amplitude hyperlenaion in appa~ntly healthy⋯ ．Chronobiologla 1984I11t 299 24 Halbo rg F，et a-_Neonatal monitoring to as盹s risk for hy— pertenslon．Postgrad M cd I988；79：44 25 H lberg F．et a1．SIr培 and about weekly patterns in vhal signs of㈣ atL e babies．In M Yoshikawa et al eds：New Trc州 Ln Autononfie NcrvoMB System Research 1991，581 — 585 26 Halberg F，ct a1． Chronohiglogy In bakkea E． dest Chronohio[ogy， Bolger Publicatior~ M inae*Ipo Lia，U S A 1988，14 1 2年 12月 5日收穑 ) 维普资讯 http://www.cqvip.com