激素补充治疗临床应用指南

加用微粉化孕激素组 ,在试验前及干预 1 年后分别进行乳腺 X 线摄像检查。结果显示 ,在 5 组中 ,乳腺密度增加的比例分别 为 0 %、315 %、2315 %、1914 %和 1614 % ,由此可以看出 ,加用孕 激素后乳腺密度增加的比例大大增加 ,也间接说明发生乳腺癌 的危险性增加。 在美国国立卫生院 (NIH) 资助下 ,1993 年启动了一项随 机、双盲、对照的多中心研究 WHI ( The Women’s Health Initia2 tive) 。2002 年 7 月 ,WHI的雌孕激素联合连续治疗组在平均治 疗 512 年后提前停止试验。其中一个原因就是治疗组乳腺癌 的发病率高于安慰剂组。该分支包括治疗组 8506 名和安慰剂 组 8102 名绝经妇女。该组试验结果报道 ,乳腺癌发生的危险 比 (HR)为 1126 ,即使用联合雌孕激素治疗后 ,平均每10000名 妇女中 ,每年乳腺癌的发生例数将增加 8 例 ,这种增高的趋势 发生在使用激素第 4 年以后。WHI 的另一分支研究即单用雌 激素治疗分支入选了 10739 名没有子宫的绝经后妇女 ,受试者 被随机分为治疗组 (结合雌激素 01625mg/ d) 和安慰剂组。NIH 于 2004 年 3 月 2 日在受试者平均随访 618 年后正式终止了该 研究。此研究认为在单用口服雌激素治疗 618 年后乳腺癌发 生的危险比为 0177 ,由此认为长期单用雌激素治疗不会增加乳 腺癌的发病率。该项临床研究样本量大 ,随访时间长 ,尽管在 统计分析的方法上还存在一定的争议 ,其可信度仍较高。不过 对 WHI 的结论 ,我们也要客观地分析 ,毕竟在该试验中 ,受试 者年龄较大 (平均年龄 63 岁) 并且是没有绝经症状的妇女 ,而 且治疗统一化 ,这些与我们临床中所使用 HRT的情况不 同 ,故不能将其结论扩大化。 1. 3 　选择性组织雌激素活性调节剂 (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator ,STEAR) 　替勃龙 (利维爱) 是第一种该类药 物 ,通过不同的代谢途径 ,改变酶的活性 ,表现为组织选择性性 激素作用。从药物作用机制上来说 ,替勃龙及其代谢物在正常 间质细胞和激素依赖的乳腺癌细胞中抑制了雌酮硫酸酯酶和 17β羟甾脱氢酶 ,增强硫酸转移酶的活性 ;从而对乳腺起到保 护作用。在正常乳房细胞和乳房上皮细胞转化的体外培养研 究中 ,发现利维爱抑制细胞增殖 ,促进细胞凋亡 ,作用很像孕激 素和弱的雄激素。并可抑制乳房局部的硫酸酯酶活性 ,降低了 乳腺中雌二醇的水平。关于利维爱的临床研究也有不少报道。 瑞典学者Lundstrom采用前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究 不同药物对乳腺密度的影响 ,将 166 名绝经后妇女随机分为 3 组 ,分别接受利维爱 215mg ,雌二醇 2mg 加醋酸炔诺酮 1mg ( E2 加 NETA)和安慰剂组 ,用药前和用药 6 月后行乳房摄像 ,结果 显示 ,雌孕激素连续联合激素治疗组中 ,有 46 %～50 %的妇女 乳房密度高于利维爱组 (2 %～6 %)和安慰剂组 (0 %) 。与雌激 素、孕激素治疗方案相比 ,利维爱似乎对乳房组织没有明显刺 激作用。但上述研究每日雌激素剂量较大以及雌孕素的配伍 比例等 ,和利维爱常规用量相比 ,是否可造成研究结果的偏倚 , 尚需论证。 2 　乳腺癌患者与 HRT 前面已经提到 ,乳腺癌随年龄的增加发病率增加 ,由于通 过一些筛查方法 ,可以早期发现癌变 ,早期治疗故乳腺癌的死 亡率降低 ,生存时间也延长。乳腺癌的化疗药物使 84 %年龄 在 35～44 岁之间的妇女闭经。还有研究表明该治疗可以使 86 %的年龄大于 40 岁的妇女卵巢功能提前衰退。所以 ,相当 一部分有乳腺癌病史的妇女有潜在的激素补充治疗的需求性。 转移的静止期癌灶可能会被雌激素激活而导致乳腺癌复发是 许多医生在给乳腺癌病人应用雌激素补充治疗时的主要顾虑。 另一个担心是雌激素有可能会使已受环境或遗传因素影响的 对侧乳腺继发癌或改变乳腺组织密度从而掩盖了乳腺照片的 新病灶发现。究竟对有绝经症状的乳腺癌患者能不能使用 HRT长期以来存在争议。大部分学者考虑到使用 HRT的安全 性 ,不主张对有乳腺癌病史的妇女使用 HRT。中华医学会妇产 科分会绝经学组在 2003 年讨论通过的《性激素补充疗法临床 应用》中将“已知或怀疑患有乳腺癌”列为使用 HRT的禁 忌证 ,“乳腺的良性疾病”为慎用情况。而国外也有个别报道小 样本量的关于有乳腺癌病史的妇女使用 HRT并没有增加肿瘤 的复发率。正在进行中的 LIBERATE(Livial Intervention following Breast cancer ; Efficacy , Recurrence And Tolerability Endpoints) 是一 项多中心 ,随机双盲对照研究 ,目的在于确定 215mg 利维爱对 有乳腺癌病史并受绝经症状困扰妇女的安全性和有效性。 LIBERATE入选的妇女必须在过去 5 年中因原发性乳腺癌接受 过手术治疗 ,年龄小于 75 岁并有绝经症状 ,预计有 3500 名妇 女加入该研究。主要的终点为该组受试者乳腺癌复发或完成 5 年利维爱的治疗。中期分析将在 2006 年出来 ,而整个研究报 告将在 2009 年最后一名患者完成 5 年的治疗后发布。我们期 待着该实验结果的公布 ,将对我们更安全有效地使用 HRT提 供有力的依据。 总而言之 ,对于 HRT与乳腺癌的发病关系尚未得到完全 统一的意见。我们所得到的资料都是来源国外的研究 ,主要是 欧美的研究 ,国内尚未见有类似的研究报道 ,由于人种、文化以 及生活方式等的不同 ,我们迫切需要国内的研究结果。从目前 的观察性研究和临床试验研究结果看 ,有人认为孕激素在乳腺 癌的发病中扮演较重要的角色。对于目前临床试验结果的差 异 ,有学者提出是否不同种类 ,不同剂量的孕激素对乳腺的作 用存在差异 ,但目前还缺乏大样本的随机双盲对照长期单用孕 激素治疗的临床研究来说明 ,并且从基础研究方面也没有得到 充分证据。我们仍需要大量前瞻性随机多中心的临床试验提 供更准确的信息 ,更多地指导我们安全合理有效的使用 HRT。 尽管乳腺 X摄像根据乳腺密度的改变能早期发现病变 ,但是 还要结合其他监测手段。因为在正常生理条件下 ,随年龄的增 加 ,乳腺的密度下降 ,但在使用 HRT者 ,乳腺密度下降不明显 , 有报道 HRT可以降低乳腺 X摄像检查的灵敏度。所以在临床 使用 HRT时应全面评价 ,对有高危因素的 HRT者采用多种手 段加强监测 ,根据治疗个体化的原则 ,在最低风险下获取最大 的效益。 (收稿日期 :2004204220) 文章编号 :1003 - 6946(2004) 03 - 136 - 02 激素补充治疗临床应用指南 林守清 　整理 (中华医学会妇产科分会绝经学组 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院 北京 100730) 　　中图分类号 :R71 　　　　文献标识码 :B 　　编者按 　2003 年 8 月 ,中华医学会妇产科分会绝经学组来 自全国 12 个省、市的 31 名专家在青岛召开了“HRT临床应用 指南研讨会”。会上研讨了有关激素补充治疗 ( HRT) 临床应用 ·631· 实用妇产科杂志 2004 年 5 月第 20 卷第 3 期　Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2004 May Vol . 20 ,No. 3 © 1995-2007 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 的历史、现状及前景 ,一致通过“激素补充疗法临床应用指南” (简称 HRT指南) 。之后 ,学组继续收集听取有关对 HRT指南 的意见 ,并在 2003 年 11 月北京召开的“中国绝经相关问题高 级研讨会”会上 ,再次广泛征求到会各位专家及全体代表的意 见 ,进一步对 HRT指南进行了补充和修改。现将《HRT临床应 用指南》(2003 年)在《实用妇产科杂志》全文刊登 ,希望广大妇 产科及相关学科的有关临床、科研人员继续提出宝贵意见和建 议 ,使 HRT指南不断完善 ,以适应临床工作的发展。 1 　《激素补充治疗临床应用指南》制定的背景 激素补充治疗 (HRT)是为女性因卵巢功能衰退 ,性激素不 足所影响的健康问题而采用的临床医疗 ,应在有适应证 (需要用) ,而无禁忌证 (可以用)的情况下应用。这一治疗方法 已在数十年的临床应用及利弊研讨中进步、发展。近年来 ,国 际上大规模随机对照的临床研究 ,从循证医学方面提出了一些 明确的结论性意见 ,使这一治疗方法进一步成熟。在占我国总 人口约 11 %的 40～59 岁的妇女中 ,50 %以上存在不同程度的 绝经相关症状或疾病 ,她们需要应用 HRT。为更好地诊断、治 疗因卵巢功能衰退而引发的健康问题 ,科学、合理、地应用 HRT ,使我国妇女从 HRT中获得最大利益、承受最小程度的风 险 ,中华医学会妇产科学分会绝经学组及从事女性内分泌和更 年期保健方面研究的资深专家 ,对应用 HRT的利弊和临床应 用 ,进行了系统分析和充分讨论 ,并结合我国医疗实际情况及 针对绝经相关问题 ,对围绝经和绝经后妇女应用 HRT ,提出了 一些原则性建议 ,以供医师在临床工作中参考使用。 2 　对绝经期应用 HRT的共识 211 　应用 HRT是针对与绝经相关健康问题的必要医疗措施。 212 　绝经及相关症状 (如血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩症 状、神经精神症状等) ,是应用 HRT的首要适应证。 213 　应用 HRT是预防绝经后骨质疏松症的有效方法。 214 　目前 HRT不应该用于心血管疾病的一级和二级预防。 215 　对于有完整子宫的妇女 ,在应用雌激素时 ,应同时应用适 量的孕激素以保护子宫内膜 ;对于已经切除子宫的妇女 ,则不 必加用孕激素。 216 　应用 HRT时 ,应在综合考虑治疗目的和风险的前提下 , 采用最低有效剂量。 217 　在出现绝经及相关症状后 ,即可应用 HRT。根据激素异 常的情况选择 HRT方案。 218 　当前的研究表明 ,应用 HRT < 4 年相对安全 ,风险较低 ; 应用 HRT > 4 年 ,相关风险可能增加。应用 HRT应至少于每年 进行 1 次个体化评估后 ,决定是否继续或长期应用 ;有绝经症 状可采用短疗程 ,对骨质疏松问题需要长疗程 ,应根据评估情 况决定疗程的长短。 219 　出现绝经相关症状并存在其他疾病时 ,在排除禁忌证后 , 可于控制并发疾病的同时应用 HRT。 2110 　应用 HRT时 ,应对妇女进行个体化的风险及受益评估 , 并告知 ,在应用过程中应进行年度监控。 2111 　性激素补充疗法需要遵循循证医学的方法 ,不断完善、 修订应用方案。 3 　《HRT临床应用指南》的具体 311 　开始应用时机 　在卵巢功能开始减退及出现相关症状后 即可应用。 312 　适应证 　①绝经相关症状 ; ②泌尿生殖道萎缩相关的问 题 ; ③低骨量及绝经后骨质疏松症。 313 　禁忌证 　①已知或怀疑妊娠 ; ②原因不明的阴道出血或 子宫内膜增生 ; ③已知或怀疑患有乳腺癌 ; ④已知或怀疑患有 与性激素相关的恶性肿瘤 ; ⑤6 个月内患有活动性静脉或动脉 血栓栓塞性疾病 ; ⑥严重肝肾功能障碍 ; ⑦血卟啉症、耳硬化 症、系统性红斑狼疮 ; ⑧与孕激素相关的脑膜瘤。 314 　慎用情况 　①子宫肌瘤 ; ②子宫内膜异位症 ; ③尚未控制 的糖尿病及严重高血压 ; ④有血栓栓塞性疾病史或血栓形成倾 向 ; ⑤胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症 ; ⑥乳腺良 性疾病 ; ⑦乳腺癌家族史。 315 　应用流程 31511 　应用 HRT前评估 3151111 　评估目的 　①是否有应用 HRT的适应证 ; ②是否有 应用 HRT的禁忌证 ; ③是否存在慎用情况。 3151112 　评估项目 　①病史 ; ②检查 :常规妇科检查 ,其余检 查项目可根据需要选择 ,其中乳腺和子宫内膜厚度应为必查项 目。 31512 　权衡利弊 3151211 　应用 HRT的必要性 　①年龄 ; ②卵巢功能衰退情况 (绝经过渡期、绝经早期或绝经晚期) ; ③应用 HRT前的评估结 果。 3151212 　结果判断 　①无适应证或存在禁忌证时不应用 HRT; ②有适应证同时合并其他疾病时 ,在排除禁忌证后 ,可于 控制其他疾病的同时 ,应用 HRT; ③有适应证 ,无禁忌证时建议 应用 HRT; ④症状的发生可能与绝经有关 ,也可能与绝经无关 , 难以即刻辨明 ,并且无禁忌证时 ,可行短期试验性应用。 3151213 　患者知情同意。 31513 　个体化用药方案 3151311 　考虑因素 　①是否有子宫 ; ②年龄 ; ③卵巢功能衰退 情况 (绝经过渡期、绝经早期或绝经晚期) ; ④风险因素。 3151312 　根据每个妇女的不同情况 ,制定个体化用药方案。 在序贯方案中 ,孕激素应用时间应达到 10～14 天。 31514 　应用 HRT过程中的监测及注意事项 3151411 　监测目的 　①判断应用目的是否达到 ; ②个体风险 与受益比是否发生改变 ; ③评价是否需要继续应用 HRT或调 整方案。 3151412 　根据妇女具体情况 ,确定监测的指标和频度。 3151413 　注意事项 :为预防血栓形成 ,因疾病或手术需要长期 卧床者酌情停用。 (收稿日期 :2004204220) 文章编号 :1003 - 6946(2004) 03 - 137 - 03 妇科恶性肿瘤患者术后的 激素补充治疗 黄 　薇 (四川大学华西第二医院 ,四川 成都 610041) 　　中图分类号 :R71 　　　　文献标识码 :B 　　随着妇科肿瘤的诊治进展 ,妇科恶性肿瘤患者的生存期已 得到一定的提高 ,因此 ,肿瘤患者的术后生存质量问题也逐步 受到重视。妇科恶性肿瘤患者在经历肿瘤的治疗 ,包括手术、 化疗和放疗后 ,卵巢被切除和 (或)受到化学、物理损伤 ,机体处 ·731·实用妇产科杂志 2004 年 5 月第 20 卷第 3 期　Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2004 May Vol . 20 ,No. 3 © 1995-2007 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. 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