抗肾上腺素药（ZHT）

南华大学教案 授课目（章节或主题） 第十一章 抗肾上腺素药 授课时间 年 月 日第 周星期 第 节第 次课 授课时数 2学时 教学课型 理论课□ 实验课□ 习题课□ 讨论课□ 实习（践）课□ 其它□ 教学目标与要求： 1. 熟悉肾上腺受体阻断药的分类及各类代药； 2. 掌握酚妥拉明、酚苄明、β受体阻断药的药理作用、作用机制、应用和不良反应； 3. 熟悉妥拉唑啉、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿替洛尔等的特点及应用。 主要知识点、重点与难点： 主要知识点：酚妥拉明和酚苄明的药理作用、作用特点、应用及不良反应；β受体阻断药的一般共性 重点： 1. 酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪、特拉唑嗪等对α受体的选择性阻断特点，药理作用、临床用途与不良反应； 2. β受体阻断药的一般共性；普萘洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔等选择性阻断β1、β2等受体的特点。 难点： 不同受体阻断剂对心血管的影响。 教学过程设计（包括讲授内容、教学方法、时间分配、教学媒体选用、板书、互动设计等）： 大课讲授，使用多媒体课件 1. 肾上腺受体阻断药的分类及各类代表药(5分钟)； 2. 肾上腺素作用的翻转（5分钟）； 3. 酚妥拉明、酚苄明的药理作用、作用机制、应用和不良反应(35分钟)； 4. β受体阻断药的一般共性 (30分钟)； 5. 普萘洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔等药物的作用特点（10分钟）； 6. 复习小结、布置思考题（5分钟）。 教学小结、复习思考及作业题布置： 教学小结：酚妥拉明和酚苄明作用的特点 复习思考题： 1. 肾上腺素作用的翻转的机理 2. β受体阻断药在用于心血管疾病治疗时最大的缺点是什么？ 第十一章 抗肾上腺素药 Adrenoceptor Antagonists 也称肾上腺素受体拮抗药或者肾上腺素受体阻断药。 按对受体的选择性分为三类：α受体、β受体、αβ受体阻断药 α受体阻断药 非选择性α受体阻断药 短效类：酚妥拉明、妥拉唑林 长效类：酚苄明 α1受体阻断药：哌唑嗪 α2受体阻断药：育亨宾 β受体阻断药 非选择性β受体阻断药 ⅠA类（无ISA）:普萘洛尔 ⅠB类（有ISA）:吲哚洛尔 选择性β1受体阻断药 ⅡA类（无ISA）:阿替洛尔 ⅡB类（有ISA）：醋丁洛尔 αβ受体阻断药：拉贝洛尔 第一节 α肾上腺素受体阻断药 α-Adrenoceptor Antagonists 肾上腺素作用的翻转：α受体阻断药能选择性与α受体结合，本身不激动或很少激动肾上腺素受体，却能妨碍去甲肾上腺素能神经递质及拟肾上腺素药与α受体的结合，从而产生抗肾上腺素作用，可将Adr的升压作用转为降压。产生的原因主要是此类药物阻断了与血管收缩有关的α受体，与血管舒张有关的β受体没被阻断，所以Adr的血管收缩作用取消而血管舒张作用得以表现。 NA:主要作用于α受体，α受体阻断药只能取消或减弱升压效应 Iso：主要作用于β受体，α受体阻断药无影响 一、非选择性α受体阻断药 短效类 △ 酚妥拉明（phentolamine；regitine，瑞支亨）、妥拉唑啉（tolazoline） 【体内过程】 酚妥拉明生物利用度低，口服效果仅为注射给药的20%，口服后半小时达血浓度高峰。作用时间短（维持3-6小时）。由于口服吸收慢，消除又快，故多注射给药。肌注维持30~40分钟，大多以无活性的代谢产物形式从尿中排泄 妥拉唑啉口服吸收缓慢，排泄快，以注射给药为主 【药理作用】竞争性拮抗α1、α2受体，但作用时间短且作用较弱 1.血管和血压： 阻断血管平滑肌的α1受体 血管舒张，血压下降 直接扩血管作用 对静脉和小静脉作用大于小动脉 组胺样作用 舒张小动脉使肺动脉压和外周血管阻力降低 2.心脏： 兴奋心脏，收缩力增加、心率增加、心输出量增加。作用不强，很快消失 ①血压下降→反射性兴奋交感神经，激动心脏； ②阻断神经末梢突触前膜α2受体→ 抑制负反馈→NA释放增加 →（+）心脏β1受体； ③抑制K+通道 3.其他： ① 拟胆碱作用→（+）胃肠平滑肌→恶心、呕吐、腹痛、腹泻 ② 组胺样作用→胃酸分泌增加、血管扩张、皮肤潮红； ③ 唾液腺和汗腺分泌增加（妥拉唑林） 【临床应用】 1.外周血管痉挛性疾病:如肢端动脉痉挛性病变（雷诺氏病）、血栓闭塞性脉管炎及冻伤后遗症；2.去甲肾上腺素滴注外漏：酚妥拉明10mg溶于10-20ml NS 皮下浸润麻醉； 3.肾上腺嗜铬细胞瘤：嗜铬细胞瘤起源于由神经嵴中移行出来的嗜铬细胞。嗜铬组织能合成儿茶酚胺，在胚胎期分布广泛，出生后仅少量残留在肾上腺髓质、交感神经节和体内其他部位。可形成肿瘤并合成及释放儿茶酚胺，引起高血压等症状。 降低血压，用于诊断、高血压危象、术前准备 诊断用药：酚妥拉明 5mg iv，半分钟测BP一次，2-4小时血压下降35/25mmHg为阳性 注意：应用后，由于阻断了α受体作用，导致β2受体降压作用更明显，舒张压↓↓→回心血量↓→收缩压↓，用于诊断有致死，故应慎用。可测尿中CA及其代谢产物间甲肾上腺素及间甲去甲肾上腺素较为安全可靠 4.抗休克：适用于感染中毒性休克、心源性、神经性休克（给药前需补足血容量，BP>100/70mmHg） 扩张血管作用，降低外周阻力，增加心输出量；并能降低肺循环阻力，防止肺水肿发生，从而改善内脏血液灌注，解除微循环障碍。对休克症状改善不佳而左室充盈压增高者疗效好。血压过低者不宜使用 主张和NA合用：对抗NA强大的α受体激动作用，保留其β1作用，从而使得血管收缩不过分强烈而心肌收缩力增加，提高其抗休克疗效，减少毒性反应 5.急性心肌梗死、充血性心衰：其他药物无效的情况下 扩动脉，降低外周阻力，降低心脏后负荷，左室舒张末期压及肺动脉压下降，心输出量增加 扩静脉，减少回心血量，减轻心脏前负荷 6.药物引起的高血压：Adr等拟交感胺药物过量所致高血压或可乐定停药引起的高血压危象 7.其他：新生儿持续性肺动脉高压症（妥拉唑林） 阳痿的诊断和治疗（酚妥拉明口服或直接阴茎海绵体注射） 【不良反应】 1.低血压 2.拟胆碱作用：皮肤潮红、竖毛、胃肠道平滑肌兴奋所致腹痛、腹泻、呕吐 3.组胺样作用：促胃酸分泌，诱发溃疡 4.iv时，反射性（+）心脏，可使心率增加，诱发心律失常、心绞痛。注意缓慢注射或滴注 5.胃炎、胃、十二指肠溃疡、冠心病慎用 长效类 酚苄明（phenoxybenzamine，苯苄胺，dibenzyline） 【化学】 基本结构为氯化烷基胺，易环化成乙撑亚胺基，此基团与α受体以共价键牢固结合（非竞争性） 【体内过程】 PO仅20%-30%吸收，以PO、iv给药为主（皮下，肌肉注射局部刺激性强） 起效慢（氯乙胺基转变为乙撑亚胺基才能与α受体结合）、作用强：1h后达最大效应 维持久（脂溶性高，可积蓄脂肪组织，缓慢释放）：一次用药，维持3-4天 排泄慢：肝脏代谢，经肾脏及胆汁排泄，一周后尚有残余药物 【药理作用】长效类非竞争性α受体阻断药 1. 心血管： 1.1舒张血管→ 降低外周阻力，降低血压（主要是舒张压） 此作用主要取决于血管肾上腺素能神经控制的程度 静卧的正常人：降压作用不明显 直立或血容量减少的病人：通常伴有代偿性交感性血管收缩，控制程度强，用药后血压下降明显 1.2心率增加： 血压下降→ 反射性心率增加； 阻断突触前膜α2受体，降低负反馈→ 增加NA释放 抑制摄取1和摄取2，使突触间隙NA增加 2.抗组胺和抗5-HT作用 【临床应用】 基本同酚妥拉明 1.外周血管痉挛性疾病 2.抗休克：出血性、创伤性、感染性休克特别是补充血容量后，BP不回升的病人 3.嗜铬细胞瘤：不宜手术或恶性嗜铬细胞瘤患者可持续应用，嗜铬细胞瘤术前准备 4.良性前列腺增生：前列腺增生引起的阻塞性排尿困难，可改善症状，与阻断前列腺和膀胱底部的α受体有关，但作用出现缓慢。 【不良反应】 1.体位性低血压（扩血管作用强，用完药后需卧床休息2h） 2.反射性心动过速、心律失常、鼻塞 3.口服可出现恶心、呕吐、嗜睡及疲乏 4.iv或用于休克时须缓慢给药并密切监护 二、选择性α1受体阻断药：哌唑嗪 无α2阻断作用，因此拮抗NA和Adr的升压作用同时，无促NA释放及明显的心率加快作用 1.胃肠道吸收良好，口服利用度约50%-70%，作用持续时间约4-6小时 2.阻断小动脉、静脉的α1受体，血管扩张，外周阻力下降，回心血量减少。与其他扩血管药不同，对心率的影响小 3.主要用于高血压和前列腺肥大 4.首剂现象：首次用药后可导致严重低血压、晕厥、心悸等症状，称首剂现象 三、选择性α2受体阻断药：育亨宾 工具药，可促NA释放，增加交感张力，使血压升高，心率加快 第二节 β受体阻断药 竞争性拮抗β型拟肾上腺素作用 【分类】 β受体阻断药 非选择性β受体阻断药 ⅠA类（无ISA）:普萘洛尔 ⅠB类（有ISA）:吲哚洛尔 选择性β1受体阻断药 ⅡA类（无ISA）:阿替洛尔 ⅡB类（有ISA）：醋丁洛尔 【体内过程】 1.口服给药：受脂溶性和首关消除影响，F个体差异大 普萘洛尔、美托洛尔：脂溶性高，首过消除大，生物利用度低 吲哚洛尔、阿替洛尔：脂溶性小，首过消除为零，生物利用度高 2.分布：全身各组织，脂溶性高、血浆蛋白结合率低的药物分布容积大 3.消除：半衰期多在3-6h 脂溶性高：肝脏代谢 脂溶性低：肾脏排泄 肝、肾功能不全者慎用 普萘洛尔应注意剂量个体化，因为口服普萘洛尔的病人，其血浆浓度相差4-25倍 【药理作用】 1.β受体阻断作用： 1.1心血管系统：取决于机体NA能神经张力及药物对β受体亚型的选择性 对正常人安静休息时的心脏作用较弱，而当交感神经张力增高（如体育运动或病理情况）时，对心脏就有显著地抑制作用。 ①心脏：心率下降，收缩力下降，心输出量下降，耗氧量下降，血压下降，延缓房室传导，P-R间期延长 ②血管： 肝、肾、骨骼肌血流量减少 （-）β2-R→骨骼肌血管收缩 （-）β1-R→心输出量下降→反射性激活交感神经→ 血管收缩 →外周阻力升高→肝、肾、骨骼肌血流量下降 冠脉血流量减少 （-）β2-R→冠脉血管收缩 （-）β1-R→心输出量下降→代谢产物减少 β2受体阻断作用无临床意义，主要是由于其阻断β2受体所导致的血管收缩这一作用在临床上是不需要的。目前看来，对于血管的收缩主要由于心功能的下降反射性地使外周阻力增加。 1.3支气管平滑肌： 正常人，对支气管β2受体的阻断作用弱，无意义 支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者：阻滞β2 受体→支气管收缩。可诱发或加重哮喘 选择性β1受体阻断药此作用弱 1.4代谢： ①脂肪代谢：（+）β1β3 受体→脂肪分解 可抑制交感神经兴奋引起的脂肪分解，减少游离脂肪酸自脂肪组织的释放 ②糖代谢：（+）α1β2 受体→肝糖原分解 儿茶酚胺可增加肝糖原的分解，可在低血糖时动员葡萄糖。 β受体阻断药对抗Adr引起的血糖升高作用不明显，合用α受体阻断药则可完全对抗 普萘洛尔对正常人血糖无影响，也不影响Ins的降血糖作用，但能延缓用Ins后血糖水平的恢复，易掩盖Ins引起的低血糖反应和心悸：①抑制了低血糖引起儿茶酚胺释放所致的糖原分解；②（-）β1 受体→抑制了低血糖反应引起的心率加快，抑制心悸 ③甲亢辅助用药：对抗甲亢时机体对儿茶酚胺敏感性增高 抑制T4转变为T3 1.5肾素：抑制肾小球近球旁器细胞β1 受体，抑制肾素释放，降低血压 2.内在拟交感活性（ISA）：某些药如吲哚洛尔，除了β受体的阻断作用外，本身还同时具有一定的激动β受体的作用，即具有β受体的部分激动作用。对心率、支气管影响多一些 此作用在整体上通常被β受体阻断作用所掩盖，只有在离体器官、利舍平化动物（儿茶酚胺耗竭）和慢性植物神经功能不全病人才能表现出来，引起心率加速、心输出量增加等。因此ISA强的药物通常其抑制心肌收缩力、减慢心率和收缩支气管作用＜ 不具ISA的药物 有利：可以防止一些心力衰竭的产生 不利：减弱了β受体阻断作用 3.膜稳定作用：降低细胞膜对离子的通透性，称为膜稳定作用，即奎尼丁样作用和局麻作用。这种作用，仅在比治疗剂量高50-100倍才显示出来，无膜稳定作用的β受体阻断药对心律失常仍然有效。因此这一作用在常用量时与治疗作用无明显相关 奎尼丁样作用：使心肌的动作电位上升的速度和幅度都下降，这种下降是通过延长心肌的去极化时相来实现的，对于心肌的静息电位和复极化时相无影响，似奎尼丁 局麻作用：用药后局部影响Na+、K+通透性，使细胞膜无法除极 4.其他：（1）抗血小板聚集（普萘洛尔） （2）降低眼内压（噻吗洛尔） 【临床应用】 1. 心律失常：对多种原因引起的快速型心律失常有效，尤其对运动或情绪紧张、激动所致心律失常；心肌缺血、强心苷中毒所致心律失常疗效好。 窦性心动过速首选 2.心绞痛、心肌梗塞： 对心绞痛有良好的疗效。β受体阻滞与硝酸酯类,钙离子拮抗剂被并列为公认的三类有效抗心绞痛药物。β受体阻滞剂主要适用于劳力性心绞痛，对于由于冠状动脉痉挛所致的心绞痛，某些自发型心绞痛和混合性心绞痛则不宜使用（至少不宜单独使用）。 心肌梗塞早期应用可降低复发和猝死 ↓耗氧量：（-）CA对心肌的作用，以降低心肌对运动和应激的反应性，明显减慢心率，减低心收缩力，心输出量减少，血压下降 改善血供： 减慢心率，延长舒张期，有利于血流从心外膜流向心内膜，促进侧枝循环，增加缺血区供血 3.高血压：治疗高血压的基础药物。可单独使用，也可与其他药物合用 （-）心脏β1-R→心输出量↓ （-）突触前膜β1-R→抑制正反馈→NA释放↓降低血管平滑肌的紧张性，降压作用温和持久，无体位性低血压 （-）肾小球细胞β1-R→肾素分泌↓ 4. CHF：对扩张型心肌病的心衰治疗作用明显 减弱肥厚心肌的收缩力，对某些充血性心衰能缓解症状，改善预后 改善心脏舒张功能 缓解CA引起的心脏损害 抑制前列腺素或肾素所致缩血管作用 使β受体上调，恢复心肌对内源性CA的敏感性 5 其他： 甲亢及甲亢危象：控制心悸、心律失常、激动不安等现象，并能降低基础代谢率 嗜铬细胞瘤和肥厚性心肌病 普萘洛尔：偏头痛、肌震颤、肝硬化引起的上消化道出血 噻吗洛尔：青光眼： 【不良反应】 一般反应：恶心、呕吐、腹泻等消化道反应，停药后消失，偶见皮疹、血小板减少。严重反应有： 1.心血管反应： ①心功能抑制：重度心功能不全、肺水肿、房室传导阻滞甚至心脏骤停 具有ISA的药物较少出现 与维拉帕米合用或用于心律失常应注意缓慢型心律失常 ②雷诺氏现象：β2受体阻断作用，外周血管收缩导致四肢发冷，皮肤苍白或发绀，出现雷诺症状或间歇跛行，甚至出现脚趾溃烂、坏死 2.诱发或加剧支气管哮喘：非选择性β受体阻断药可引起，（-）β2受体 对支气管哮喘应选择具有内在拟交感活性药或选择性β1受体阻断药 3.反跳现象： 长期应用如突然停药，可使原来病情加重，如血压上升、严重心律失常或心绞痛发作次数增加，甚至出现急性心肌梗死或猝死。其机制与受体上调有关。常见于无ISA的药物。应逐渐减量，过程以2周为宜 4.其他： 眼-皮肤黏膜综合征、幻觉、失眠、抑郁症状、低血糖反应：加重和掩盖降糖药引起的低血糖反应 【禁忌症】 左室心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞、支气管哮喘禁用 心肌梗死、肝功能不良慎用 一、非选择性β受体阻断药 ⅠA类 普萘洛尔（propranolol，安） 等量的左旋和右旋异构体的消旋品，仅左旋体有阻断β受体的活性 【体内过程】 口服吸收率大于90%，首过消除60%~70%，生物利用度30%，高峰浓度1~3 h ，半衰期 2~5 h ，肝功能降低者，半衰期延长，血浆蛋白结合率大于90%。 易通过血脑和胎盘屏障，也可分泌至乳汁，代谢产物90%从肾脏排泄。个体差异大，血药浓度可相差25倍，与肝药酶有关，强调剂量个体化，从小剂量开始，逐渐增加到适当剂量。 【药理作用与临床应用】 属于无内在活性，无选择性的β受体阻断药 用于高血压、心绞痛、心律失常、甲亢等治疗 纳多洛尔（nadolol）：可增加肾血流量，肾功能不全且需用β受体阻断药者首选，治疗偏头痛 噻吗洛尔(timolol) ：作用最强的β-R阻断药，青光眼（原发性、继发性、无晶体青光眼） ⅠB类 吲哚洛尔（pindolol，心得静）：有ISA，主要表现在（+）β2受体：舒张血管，用于高血压 二、选择性β1受体阻断药 ⅡA类 阿替洛尔和美托洛尔：（+）β1-R>（+）β2-R，哮喘病人需慎用 ⅡB类 醋丁洛尔 第三节 αβ受体阻断药 拉贝洛尔（柳胺苄心定） 对α、β受体均有阻断作用，但对β受体的阻断作用强于对α受体的阻断作用。可以舒张血管，增加肾血流。 临床上多用于中重度高血压、心绞痛、静注可用于高血压危象。 可引起体位性低血压及诱发哮喘。哮喘及心功能不全者禁用。