2012版美国动脉瘤性蛛网膜下腔出血治疗指南解读

主堡翌经处型盘查垫!!至!爿筮!!鲞笠!塑垦生!』盟!!翌型垡：!!P!!坐!竺!!!!：∑!!：垫：盟!：! ．指南解读． 2012版美国动脉瘤性蛛网膜下腔出血治疗指南解读 倪伟 宋剑平顾宇翔毛颖 2012年5月由美国卒中协会(AmericanStroke Association，ASA)发布新一版动脉瘤性蛛网膜下腔 出血(aneurysmalsubarachnoidhemorrhage，aSAH)治 疗指南。1o。这是继1994年及2009年之后对该指南 的又一次修订。 自发性蛛网膜下腔出血的主要原因是脑动脉瘤 破裂，约占SAH的75％～80％L2]。近年来，随着急救 医学进展，越来越多aSAH患者在出血后得以存活。 既往两版指南经过多年实践已被广大脑血管病医生 接受并采纳。但世界各地针对aSAH的诊治又进行 了多项临床试验，为制定新的指导性意见提供更为充 分的论据。因此在上一版指南发布后3年即进行再 次修订。新版指南在针对aSAH的危险因素防控、诊 断、药物及手术干预、术中麻醉管理、术后监护及远期 随访方面新增加总共31条指导意见。9条是针对既 往推荐的修订，另有22条推荐则是归纳近几年最新 研究成果后而成。这些新的推荐或指导，为 aSAH白勺1临床诊疗提供了新的思路。本文对最新 2012版aSAH治疗指南进行解读，解释新指南与以往 指南的异同点，以期为患者提供更好诊治。 aSAH危险因素防控：2009年的指南中提出：高 血压与aSAH的关系尚不明确，但仍然建议对高血压 患者进行降压治疗以预防缺血性脑卒中、脑出血及心 脏、肾脏等器官的损害。并作为I类A级证据发布，这 一建议在新版指南中得到保留，并同时提出，针对高 血压进行治疗可以减少aSAH发生风险。由于 Larsson等b1针对芬兰吸烟者进行的一项大规模流行 病学调查显示吸烟与aSAH发生具有相关性，戒烟及 禁酒可降低aSAH风险这一论点在本次指南中同样 被重申并且由以往的Ⅱ类B级证据提升为I类B级。 DOI：10．3760／cma．1．1ssn．1001-2346．2012．09．001 基金项目：十二五国家科技支撑(2011BAl08800)；上海市 市级医院新兴前沿技术联合攻关项目(SHDCl2010118) 作者单位：200040复旦大学附属华山医院神经外科，上海市神 经外科临床医学中心 ’ 通信作者：毛颖，Email：yingma0168@hotmail．con 另外，针对高危人群(如有aSAH家族史或aSAH病 史)进行无创影像学筛查用以检测新发或复发动脉瘤 同样作为Ⅱb类B级证据被推荐，这一论点与2009版 指南相符，但其价值与风险仍有待进一步研究确定。 在aSAH的危险因素防控方面本次指南提出了 3条新的推荐，其中最为重要的一条是提出在评估动 脉瘤破裂风险过程中，除了考虑动脉瘤大小、位置、患 者年龄及健康状况外，需要考虑动脉瘤在形态学及血 流动力学方面的特征。这一新观点得益于近些年计 算机流体力学及工程学发展。国内及国际上有多个 中心正致力于这方面研究。现有研究成果显示瓶颈 型动脉瘤及动脉瘤直径与载瘤动脉的比值和动脉瘤 破裂风险有一定相关性14J。但目前血流动力学研究 尚无法直接应用于对单个动脉瘤出血风险的评估。 由上海华山医院神经外科领衔承担的“国家十二五科 技支撑项目——脑动脉瘤微创治疗时机和方案优化 研究”已将动脉瘤的血流动力学作为研究重点之一。 将采用动脉瘤破裂风险预测软件，通过对约300例未 破裂动脉瘤患者的长期随访，评价其有效性，并提升 其准确率。同时建立基于实体病例的颅内动脉瘤三 维数值模拟计算流体动力学模型(CFD)，研究不同形 态的动脉瘤内流畅基本特征，并比较“动脉瘤发生前 后”及破裂与未破裂动脉瘤各自对应的载瘤动脉内流 体力学状态变化，探讨血流动力学因素在其中的作用 机制。5J。而且将利用先进的自动成像和图像处理技 术(Databased—GuidedAutomaticSegmentation， DGAS)，首先测量动脉瘤壁厚，并进行瘤壁力学性质 如强度、杨氏模量等的。最后将所得到的数据引 入流体力学的计算中，模拟动脉瘤形成、成长和破裂 的FSI(Fluid—solidInterface)过程。通过多个途径的 结合，对动脉瘤的破裂因素做出综合研究。 动脉瘤术后即时影像学随访也被作为I类B级证 据被着重推荐。CARAT研究(CerebralAneurysm ReruptureAfterTreatment)的结果显示，动脉瘤再破裂 与其术中残留有显著相关性，再破裂平均发生时间为 术后3d，而1年后的再破裂则鲜有报道。而与之形 成鲜明对比的是，治疗彻底的动脉瘤患者5年再出血 万方数据 空堡抽丝处型苤查!!!!至!旦笠垫鲞筮!翅g!也』盟!!塑!!鹜：!!P!!里!堕!!!!：y!!：!!：盟!：! 率极低L6J。由此可见，早期进行动脉瘤影像学随访对 于减少再出血风险具有重要意义。 本次指南还提出，多食蔬菜可能会减少aSAH发 生风险，这一观点同样源自于Larsson等。列在芬兰的 研究。但仅作为lIb类B级证据被推荐。 aSAH自然史及预后：2009版的指南建议针对 aSAH患者尽快进行临床分级和评分有助于判断预 后，并制定后续的治疗及护理方案(I类B级证据)，同 时提出动脉瘤早期再破裂的风险较高且预后较差，建 议对可疑aSAH患者进行早期评估及治疗(I类B级 证据)。目前，这一推荐被广大神经外科医师接受。 2012版指南沿袭这一观点，并且提出针对aSAH患者 须进行出院后全面评估，包括认知功能、行为学及社 会心理学评估(Ⅱa类B级证据)。近年来，神经心理 学在脑血管方面的应用成为新的热点，这体现了“生 物一心理一社会”医学模式在现代医学中所扮演的重 要角色。相应的研究证明，约有20％的aSAH的患者 术后出现认知功能障碍并影响患者的生活质量哺j。 由此可见，认知功能障碍已成为影响aSAH患者预后 和生活质量的重要组成部分。如何提高脑动脉瘤治 疗后的生活质量，而不仅仅减少出血机会，成为治疗 的方向。 aSAH的临床表现与诊断：aSAH的误诊率在近 25年明显下降。1985年前有64％的aSAH患者被误 诊，如今已降至12％左右口一1。尽管如此，由于aSAH 以临床上较为普遍的头痛为首发症状，仍然会造成较 高误诊率。因此在2009年的指南中即提出：对于急 性剧烈头痛发作的患者，需要高度怀疑aSAH的可能 性(I类B级)。紧急检查方法包括头颅CT、腰穿(I类 B级)。对于确诊的aSAH患者，应行动脉脑血管造 影(digitalsubtractionangiography，DSA)明确有无动 脉瘤及其解剖特性(I类B级)。这些经典的推荐条目 并未随着时间的推移而被忽视，时至今日依然被临床 医师所遵守。无论在何种情况下，cT联合血管造影 依然是确诊aSAH的金标准。但近年来，随着无创检 测技术的不断发展，多排CT和高场强MRI已逐渐普 及。3D—DSA技术也已逐渐成熟，本次指南在aSAH 的诊断方面增加了新的内容。首先CT血管造影(CT angiography，CTA)可作为一个独立的检查项目用以 诊断aSAH。在2009年的指南中提出，在无法实施 DSA的条件，可考虑行MRA或CTA检查，且仅作为 IIb类B级证据。但本次指南中明确提出，如果CTA 可检出动脉瘤，可以指导医师进行下一步动脉瘤的治 疗工作。如果CTA阴性，则推荐进行DSA复查以明 确诊断。这一细微的表述变化体现出无创CTA检查 在动脉瘤诊断过程中的地位得到了显著提升。而近 年来的一些文献同样显示，高排数CTA在动脉瘤诊 断的准确性方面与DSA相差无几。而其丰富的影像 学内涵同样可以指导术者制定手术方案‘1⋯。另外既 往经验认为，CTA在诊断小动脉瘤方面存在明显缺 陷。但近两年文献证明，即使是小于3113111的动脉瘤， 64排以上CTA的准确性也非常理想。11|。MRI在诊 断aSAH方面的应用今年也被首次写入指南。推荐 使用MRI(Flair序列、质子像、DWI序列及梯度回波 序列)可为CT阴性的患者提供新的诊断信息。但若 MRI阴性，腰穿诊断同样是必不可少的。此次指南还 提出3D—DSA在诊断动脉瘤高敏感性的同时，更强 调了在术前进行手术方案制定方面的作用。3D— DSA能更明确地描述动脉瘤的形态学特征及解剖位 置，对指导动脉瘤介入及显微夹闭手术无疑大有 裨益‘12]。 aSAH患者再出血的药物预防：多项研究结果均 提示血压波动与动脉瘤的再破裂有显著相关性。但 血压控制方法及相关参数存在极大争议。尼卡地平 的效果好于拉贝洛尔或硝普钠等药物，但对预后似乎 并无影响¨3|。既往指南中对于aSAH患者再出血的 药物预防仅停留在原则性的表述上，建议对aSAH患 者必须监测和控制患者血压(I类B级证据)。本版指 南提出需要使用可滴定的降压药以便在调控血压的 同时，在降低再出血风险和维持正常脑灌注之间取得 平衡(I类B级)。同时提出，尽管血压控制的阈值标 准尚未建立，但将收缩压控制于160mmHg应该是有 利的。 止血药物在aSAH中的应用始终存在争议。文 献报道抗纤溶治疗可以减少动脉瘤再破裂的风险且 并不增加发生迟发型脑缺血的风险，但这一治疗对患 者的预后似乎并无影响f14J。2009版指南提出在SAH 发生后，立即给予抗纤溶治疗并早期处理动脉瘤对预 防低容量和治疗血管痉挛有良好效果。但当时该结 论并不具有很好说服力。本版指南中明确提出对于 近期内无法手术治疗的aSAH患者，且有显著的动脉 瘤再破裂风险，如果无药物禁忌，短期内(<72h)使 用氨甲环酸或氨基己酸可以减少早期再出血的风险 (1Ia类B级)。 动脉瘤的手术治疗：有关动脉瘤开颅手术与介入 ·治疗的利弊始终是一个争议话。对于单个动脉瘤 手术方式的选择目前往往立足于临床医师的个人倾 向或单个中心的技术优势。尽管目前已有三项大型 万方数据 生堡煎墅处抖苤壶!!!!芏!旦笠!!鲞箜!塑垦!垫』盟!!翌!!强：!!P!!竺!堕!!!!：∑!!：垫：丛!：! 的临床随机对照试验评估介入与手术孰优孰劣，但结 果总被争议之声所困挠。15I。ISAT试验是迄今为止 惟一的多中心临床随机对照试验，1年随访结果显 示¨⋯，开颅组的致死及致残率为31％，显著高于介入 组的24％。而两者之间的差异主要体现在致残率方 面：开颅组为22％而介入组仅为16％。造成这种差 异最主要原因在于开颅组的并发症率较之介入组明 显升高(19％与8％)。但同时我们依然注意到介入 组的2．9％的再出血率较之于开颅组的0．9％仍然要 高出许多。介入组58％的动脉瘤闭塞率较之开颅组 的81％也是逊色不少。而此后ISAT发布的6年随访 数据依然显示类似结论|15|。由此可见两种治疗方法 各有利弊。随着介入技术及材料的发展，既往认为一 些难以完成的血管内治疗也变得可行。同时，生物活 性弹簧圈以及支架技术的应用显著提高了动脉瘤治 愈率。但支架同样带来更高的并发症率，尤其在急性 期是否应该使用支架目前存在极大争议。而血流转 向装置的面世为动脉瘤治疗带来新的福音，但目前关 于其在aSAH中的应用前景似乎仍不明朗。 鉴于目前介入治疗发展极其迅猛，动脉瘤治疗的 指南也随之进行了大幅修订，除了两条公认的临床 I类B级证据，即aSAH患者应尽早手术及动脉瘤须彻 底治疗外，其他内容均有调整。首先强调了多学科合 作的治疗理念，要求动脉瘤治疗方案的制定需要有经 验的脑血管外科医师及神经介入医师根据患者病情 及动脉瘤情况共同商讨后决定(I类C级)。其次，建 议对于血管内治疗及外科开颅手术均合适的动脉瘤 患者，首先考虑血管内治疗(I类B级)，同时提出针对 大脑中动脉动脉瘤的患者及脑实质内血肿大于50rnl 的患者，首先考虑行开颅手术。而高龄(大于70岁)、 高级别aSAH及基底动脉顶端动脉瘤，首先考虑介入 治疗(1Ib类C级)。再次，重申了动脉瘤复查的重要 性，要求所有患者术后需要进行延期影像学随访，一 旦发现明显残留则明确考虑进一步治疗。最后，针对 支架的使用进行了限制，明确提出在aSAH患者中使 用支架将造成残死率上升。只有当各种出血风险可 排除的情况下方可使用支架。 本次改版指南肯定了介入技术在近年来的发展 并指出未来动脉瘤治疗微创化的方向，为日后各类微 创技术和材料的发展提供了坚实的平台。但在aSAH 急性期支架的使用方面，目前大规模随机对照试验还 是空白，无法提供准确的数据。根据国内外一些回顾 性数据分析结果，目前疗效仍不如人意⋯。。如何解 决抗血小板治疗后导致的“出血”及“缺血”的矛盾依 然是未来临床研究的重点。血流转向装置是研究热 点，但其在急性期同样需要使用双重抗血小板治疗， 因此疗效和安全性有待进一步评估。 由上海华山医院承担的国家十二五科技攻关项 目将对破裂脑动脉瘤急性期微创治疗方案安全性和 有效性进行深入研究，将制定适应于我国国情的动脉 瘤微创治疗优化方案。同时该项目还包含血流转向 装置方面的研究。这是血流转向装置在国内首次进 行的大规模临床研究，对其将来在国内的应用和普及 具有重要意义。 医院及诊疗体系：2009版指南已明确提出：应尽 早将aSAH患者送至拥有丰富经验的脑血管外科和 介入治疗医师的大规模医疗中心。本版指南对这一 描述进行细化，提出小规模医院(每年接诊小于10例 aSAH患者)应考虑将患者尽快转入大规模医院(每 年接诊大于35例aSAH患者)。并要求该中心拥有 经验丰富的脑血管外科医师、介入治疗医师及多学科 合作的神经外科监护室。指南中将此项内容列为I类 B级证据，这与之前提到的多学科合作治疗动脉瘤的 宗旨不谋而合。同时指南还提到需要按年度对手术 及介入的并发症进行质控以及对独立从事动脉瘤治 疗的医师进行资格审核。这些新的内容在提高医疗 质量的同时也对脑血管病医师的专业能力提出新的 要求。 aSAH的术中麻醉：本次指南在术中麻醉方面无 明显的更新或修订，仍然提出动脉瘤术中需要减少血 压降低的幅度和时间。而在临时阻断载瘤动脉时是 否需提高血压仍无法提供建议；尽管在少数病例中取 得了理想效果，目前关于术中诱导低体温是否使患者 受益仍不明确；术中避免高糖血症可能是必要的。指 南还提出，在aSAH行介入治疗的患者中使用全身麻 醉可使部分患者受益。事实上在国内，大部分中心均 在全身麻醉下进行介入治疗，以减少因患者活动造成 伪影，影响血管造影影像质量。 脑血管痉挛及迟发性脑缺血的防治：目前，针对 aSAH血管痉挛研究进入百家争鸣时代，血管痉挛形 成原因可能与脑水肿形成、颅内压增高及全脑缺血等 一系列病理过程有关-18|。当前研究脑血管痉挛涵盖 多个方面，包括针对颅内压升高后的创伤机制研究、 脑血流灌注下降后的血流动力学研究、脑积水引起的 生化反应研究、血管内皮损伤研究、内皮细胞凋亡及 神经元损伤研究以及NO／NOS途径、过氧化损伤、炎 性反应等分子水平研究，这些病理生理改变是患者致 死、致残的重要因素。 万方数据 生堡叠经处型苤查!!!!生!旦筮垫鲞笠!塑些i!』堕!!翌!!垡：!!P!!坐!竺!!!!!：!!!：!!：盟!：! 在上世纪90年代至2005年以前，国内外针对血 管内皮细胞离子通道的开放造成内皮细胞收缩的机 制进行广泛研究。大量研究证明使用钙离子拮抗剂 可缓解血管痉挛，同时提出在术后立即使用“3H疗 法”，即“高血压、高容量、高稀释度”以期改善患者血 流动力学，这一观点发布于1994年指南并得到广泛 传播。但2009年发布的第二版指南却推翻了这一疗 法，认为过早使用3H疗法不仅无助于改善临床预 后，反而增加患者发生心功能不全风险。提出对于大 部分患者维持正常血容量，尤其是避免高血流量可能 更为有益，而仅对症状性血管痉挛患者行3H治疗。 当时另有很多文献报道，在血管内介入治疗中联合血 管成形术和血管扩张剂治疗末端血管痉挛取得一定 疗效u9I，因此选择性动脉扩张治疗同样被写入指南。 近五年，由于以往基础研究的成果不断被应用于 临床，其中部分成果已转化为一些新兴治疗手段正被 广泛研究，但临床试验结果却不如人意。内皮素一1 拮抗剂Clazosentan被认为是脑血管痉挛的新药，但经 历前两期CONSCIOUS试验后便胎死腹中C20]，而他汀 类药物的抗血管痉挛作用虽在动物实验及小样本前 瞻性研究中得到证实，但仍缺少随机对照试验支持。 硫酸镁也曾是过往研究热点，有部分临床报道该药可 减少迟发性缺血障碍，但已发表的系统分析未提示该 药可使患者获益¨⋯。 与2009年指南相比，新版指南做出多处修订，除 了将口服尼莫地平提升至术后必用药物的高度，还着 重强调维持等容量及正常循环血容量在预防迟发性 脑缺血中的重要性。当前最新研究数据显示预防性 使用高容量治疗或球囊成形术无助于降低患者死亡 率嵋2。，故指南明确不建议在患者无血管痉挛影像证 据前使用预防性高容量治疗或球囊成形术。经颅多 普勒超声(TranscranialDoppler，TCD)在血管痉挛诊 断中的监测作用也被写入本版指南中，并作为Ⅱa类 B级证据被推荐。一旦患者出现迟发性脑缺血，在排 除患者心功能不全或血压极高的情况下，可以采取诱 导高血压的方式改善脑灌注旧J。尽管目前尚无随机 对照试验证实该方法的确切疗效，但在临床中可发现 患者神经功能因血压升高迅速改善的现象。因此3H 疗法在确诊的症状性迟发性脑缺血患者中仍是重要 的治疗手段。血管内介入治疗血管痉挛目前已十分 常见，临床上也有不少相关报道，且有一定疗效。指 南中也提出在症状性脑血管痉挛患者，尤其是对3H 治疗反应较差的患者中，可使用血管成形术及选择性 动脉扩张疗法。 aSAH后脑积水的处理：aSAH患者中发生急性 脑积水的概率为15％～87％Ⅲo，而发生慢性分流依 赖型脑积水的概率为8．9％～48．O％∞1。2009版指 南推荐，对aSAH后出现急性脑室扩大并伴有意识障 碍的患者，可行脑室穿刺术，而对aSAH后合并慢性 症状性脑积水的患者，则推荐行临时或永久性脑室分 流术。在新版指南中，急性脑积水的治疗方法中加入 了腰穿引流这一选择。多项回顾性研究报道，腰穿引 流治疗aSAH后的急性脑积水是安全有效的。但在 出现脑内血肿等明确造成颅高压的情况下，需要权衡 两种方式的利弊并准确选择。如果怀疑为非交通性 脑积水，则更倾向于使用脑室外引流。针对慢性症状 性脑积水，新版指南仅推荐使用永久性脑脊液分流术 而且明确即使采用缓慢退管(>24h)的方式拔除脑 室外引流，并不能减少需进一步行脑室分流术的机 会。对既往5项研究数据进行系统分析发现，行开颅 夹闭术的患者发生需分流脑积水的概率似乎均低于 介入治疗组，但仅有一项研究显示有统计学差异旧6|。 传统观念认为术中进行终板造瘘可以减少慢性分流 依赖型脑积水的发生，但Kotmotar等。27。于2009年发 表的meta分析却否定了这一观点。本次指南中也不 推荐对aSAH患者进行终板造瘘。 癫痫的防治：aSAH患者癫痫的发生与防治始终 存在争议。目前尚无临床随机对照试验明确预防性 抗癫痫治疗的必要性。但26％的癫痫发生率的确不 可忽视怛⋯。回顾性研究发现，aSAH后早期癫痫的发 生可能与以下因素相关：大脑中动脉瘤、aSAH积血厚 度、脑内血肿、再出血、脑梗死、高血压史及严重的神 经功能障碍。手术方式可能也与癫痫的发生有一定 相关性，血管内治疗发生癫痫的机会显著低于开颅手 术组。这一现象在ISAT试验中也得到证实¨5I。抗 癫痫药的使用方案、剂量目前仍无定论。长时间使用 抗癫痫药物可能造成严重的药物不良反应，甚至有加 重血管痉挛及迟发性脑缺血的风险。与2009年的指 南相比，2012版指南并无修改之处。在aSAH后的超 急性期预防性使用抗癫痫药物仅作为11b类B级证 据被考虑，但并不做推荐。长期使用抗癫痫药物明确 不被推荐，仅在患者有潜在迟发性癫痫风险时作为考 虑方案。 其他并发症的处理：aSAH的常见并发症包括急 性期低钠及高钠血症、低血容量、发热、低血糖、贫血、 血小板减少症及深静脉血栓等。2009年指南中仅对 低钠血症及低血容量的处理进行推荐。其他并发症 的治疗当时尚无定论。本次指南则对多个常见并发 万方数据 主堡登丝处型苤查!Q!!生!旦筮垫鲞筮!塑g些!』盟!!翌!!堡：i!P!!些!!垫!!：!!!：垫：型!：! 症均给予治疗建议。包括避免过度输注低张液体及 收缩静脉容量；当使用晶胶体扩容时通过中心静脉 压、肺动脉楔压及出入量等指标监测容量；使用体温 调控系统控制aSAH后的发热；严密监控血糖；输注 红细胞纠正贫血；联合使用氟氢可的松和高渗盐水以 纠正低钠血症；及时发现并处理肝素介导的血小板减 少症及深静脉血栓。以上推荐涵盖了常见aSAH并 发症的处理原则，为临床提供了全面的指导。 与2009年aSAH指南相比，2012年新颁布的指 南更具实用性、科学性，同时体现了循证医学在近年 来的飞速发展。本文对最新aSAH指南在各方面进 行了阐述，以期为日常临床工作提供指导。 但必须指出，指南仅仅是指导性文件，对单个患 者的个体化治疗依然需要临床医生的即时判断和丰 富的临床经验。 参考文献 ConnollyESJr，RabinsteinAA，CarhuapomaJR，eta1．Guidelines 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