非典型抗精神病新药_帕利哌酮

© 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net ject for development disabled and autistic children1Journal of App lied Behavior Analysis, 1993; 26 ( 4 ) : 617 - 6301 111 Ozonoff S, Cathcart K1Effectiveness of a home p rogram in2 tervention for young children with autism1J Autism Dev D is2 ord. 1998; 28 (1) : 25 - 321 121邹小兵 , 邓红珠等。以家庭为基地的短期结构化教育 治疗儿童孤独症的疗效。中国儿童保健杂志 , 2005; 13 (5) : 98 - 1001 131刘敏娜 , 黄钢 , 章小雷。儿童游戏治疗的研究进展。 中国临床康复 , 2004; 8 (15) : 2908 - 29091 141萌山英顺。自闭症儿童的精神统合疗法。华东师范大学学报 (教育科学版 ) , 1994; (1) : 81 - 941151王和平 , 杜晓新 , 曹静萍。特殊儿童音乐治疗机制、功能及实施原则。中国特殊教育 , 2004; ( 2) : 80 -841161张焱。孤独儿童音乐治疗过程中若干问题的探讨。中央音乐学院学报 , 2006; (2) : 123 - 1271171袁青 , 马瑞玲 , 靳瑞。针刺治疗儿童自闭症疗效观察。美中医学 , 2005; (2) : 40 - 431(收稿日期 : 2007年 10月 18日 ) 非典型抗精神病新药 : 帕利哌酮 3 翟金国 　赵靖平 3 　　【摘要 】　帕利哌酮是一种新的非典型抗精神病药 , 是利培酮的活性代谢产物。本文对帕利 哌酮 (帕利哌酮缓释片及帕利哌酮棕榈酸酯 ) 的作用机制、药代动力学、药物相互作用、临床 疗效与安全性进行介绍。 【关键词 】　精神分裂症 ; 非典型抗精神病药 ; 帕利哌酮 　　【中图分类号 】R74917　【文献标识码 】A　【文章编号 】167322952 (2009) 0220119203 　　一、概述 非典型抗精神病药 ( atyp ical antip sy chotics) 与传统抗精神病药相比 , 与多巴胺 ( dopam ine) D2 受体 的 亲 和 力 较 低 , 而 与 5 - 羟 色 胺 受 体 ( hydroxytryp tam ine, 5 - HT) 5 - HT1A、5 - HT2A、 5 - HT2C、5 - HT3、5 - HT6 和 5 - HT7 和去甲肾上 腺素 ( norep inephrine, NE) α1和 α2受体的亲和 力较高 , 对阳性症状、阴性症状、认知缺陷症状和 情感症状均有效 , 较少的锥体外系综合征 ( extra2 pyram idal syndrome, EPS) 和泌乳素升高相关不良 反应 , 被越来越广泛地用于精神分裂症的治疗 [ 1 ]。 本文对最近上市的帕利哌酮及其缓释片、长效注射 剂作一介绍。 帕利哌酮 ( paliperidone) 也叫 9 - 羟利培酮 (9 - hydroxy - risperidone) , 是利培酮的血浆主要 活性代谢产物 , 药理作用与利培酮相似 [ 2 ]。帕利 哌酮缓释片 2007年被美国 FDA批准用于治疗精神 分裂症的急性期治疗和维持治疗 [ 3 ]。 帕利哌酮的确切作用机制尚不清楚 , 为多巴胺 D2受体 , 5 - HT受体如 5 - HT2A、5 - HT1A、5 - HT2C、 5 - HT1D受体 , 肾上腺素α1、α2受体和组胺 ( hista2 m ine) H1 受体的拮抗剂 , 对胆碱能 M受体和肾上 腺素β1、β2受体没有亲和力 [ 2, 5 ]。这些受体作用可 能对阳性症状、阴性症状、认知症状、情感症状等 有效 , 同时也可能导致直立性低血压、体重增加和 镇静作用。对胆碱能受体无阻断作用 , 因此 , 很少 引起抗胆碱能不良反应或认知功能损害 [ 4 - 6 ]。 二、药代动力学 帕利哌酮主要通过肾脏排泄。健康受试者单剂 量给予帕利哌酮后 , 血药浓度达峰时间约为 24h, 4～5天后达稳态血药浓度。在推荐的临床给药剂 量范围为 3～12mg内 , 帕利哌酮的药动学参数与 剂量呈线性关系 , 末端消除相的半衰期约为 23h。 帕利哌酮的口服绝对生物利用度为 28%。与禁食 状态下服药相比 , 健康受试者在进食高脂、高能量 餐后口服 12mg帕利哌酮 , 其平均峰浓度 (Cmax) 和浓度 - 时间曲线下面积 (AUC) 值分别增加了 60%和 54%。帕利哌酮的表观分布容积为 487L, 血浆蛋白结合率为 74% [ 4 ]。肝脏损害者的药代动 力学与健康受试者相似 [ 6 - 7 ]。有相当一部分服用利 ·911·国际精神病学杂志 33 [作者工作单位 ] 1. 济宁医学院精神卫生学院 (济宁 , 272013) ; 2. 中南大学湘雅二医院精神卫生研究所[第一作者简介 ] 翟金国 (1966—) , 男 , 山东济宁人 , 副教授。研究方向 : 精神医学教育和精神药理学。 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 培酮的患者血浆中检测不到利培酮浓度 , 但能够检 测到帕利哌酮浓度 , 对这部份患者检测血浆帕利哌 酮浓度十分重要 [ 8 ]。 帕利哌酮在体内存在两种等效异构体 , 在体外 定性和定量实验中 , 左旋和右旋异构体具有相似的 药理学活性。健康志愿受试者接受帕利哌酮缓释片 6mg单剂量给药后 , 在 22h和 46h两个时点 D2 受 体的中位占有率分别为 64%和 53%。左旋帕利哌 酮和右旋帕利哌酮可以互相转化。健康志愿者服用 任意一种异构体单剂量 lmg后 , 左旋异构体的平均 外周室容积为 7016L, 右旋异构体为 192L。在稳态 下 , 左旋异构体的 AUC是右旋异构体的 116倍。 在人肝微粒体进行的体外研究显示 , 帕利哌酮 的代谢与细胞色素 P450酶 2D6和 3A4有关。帕利 哌酮不明显抑制由 CYPlA2、CYP2A6、2C8 /9 /10、 CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和 CYP3A5等代谢酶 的代谢。预期不会对通过 P450同工酶代谢药物的 药代动力学产生具有临床意义的相互作用。帕利哌 酮不是 CYPlA2、CYP2A6、 2C9、CYP2C19 的底 物 , 提示不会与这些酶的诱导剂和抑制剂产生相互 作用 [ 2, 5 - 8 ]。 三、药物相互作用 帕利哌酮与其他对中枢神经系统有影响的药物 合用时要慎重 , 服药期间禁饮酒。帕利哌酮可能对 左旋多巴及其他多巴胺受体激动剂有拮抗作用。由 于帕利哌酮对α1、α2受体有阻断作用 , 有引起体 位性低血压的潜在风险 , 当与其他同样具有这种风 险性的药物合用时 , 可能出现累加效应 [ 2 - 8 ]。 丙戊酸钠不影响帕利哌酮浓度 , 但卡马西平可 使帕利哌酮的血浆浓度降低 70%。卡马西平诱导 CYP3A4的代谢 , 而帕利哌酮是 CYP3A4的底物 , 因此导致帕利哌酮血浆浓度降低 [ 6, 9 ]。帕利哌酮还 是 CYP2D6的底物 , 强效 CYP2D6诱导剂帕罗西汀 可使帕利哌酮血浆浓度升高。在健康受试者进行的 研究中 , 给予单剂 3mg帕利哌酮的同时给予 20mg/ d的帕罗西汀 , 结果显示 , 在 CYP2D6强代谢者 中 , 帕罗西汀暴露量平均升高 16%。 四、临床研究结果 11帕利哌酮缓释片 帕利哌酮缓释片 ( paliperidone extended - re2 lease tablets) 为每日口服一次的缓释制剂 , 利用渗 透性口服药物缓释技术 (OROS) 释放药物。该系 统由两部分组成 : 有渗透活性的包衣包在药核外 ; 还有一层为半透膜。半透膜负责控制水进入药物核 心的速度而控制药物的释放。使药物在 24小时内 持续释放 , 减少了血药浓度在峰值和谷值的波动 , 从而较少与血药浓度波动相关的不良事件。推荐剂 量 6mg/d, 剂量范围 3mg/d～12mg/d。 Herbert等 [ 10 ]荟萃分析了 3项设计相似、为期 6周的多中心随机双盲、固定剂量、安慰剂对照的 临床试验结果。对象为符合 DSM - IV诊断标准的 成年精神分裂症患者 , 阳性与阴性症状量表 ( PANSS) 总分 76～120分。患者随机接受 3mg/d、 6mg/d、9mg/d、12mg/d和 15mg/d固定剂量帕利 哌酮缓释片或安慰剂治疗。采用 PANSS、CGI和个 人与社会功能量表 (personal and social performance scale, PSP) 评价疗效 , 记录不良事件、实验室检 查、Simp son - Angus量表 ( SAS)、不自主运动量 表 ( abnormal involuntary movement scale, A IMS)、 Barnes静坐不能评定量表 (Bames akathisia rating scale, BARS) 进行安全性评价。结果显示 , 帕利 哌酮缓释片各剂量组的终点 PANSS总分、 PANSS 各因子分、CGI - S、PSP总分较安慰剂组有显著改 善 ( P≤01001) ,以及各剂量组获得临床缓解的比例 显著高于安慰剂组 ( P≤01001)。在 1项研究中 , CGI - S评定为 “病情明显 ”和 “病情严重 /非常 严重 ”的患者比例为 6215% , 帕利哌酮缓释片 6mg/d治疗到研究终点时的比例降至 2416% , 差 异有统计学意义 ( P < 01001 )。另一项研究由 5716%降至 2611% ( P < 01001)。帕利哌酮缓释片 组治疗期间不良事件 ( adverse events) 的发生率为 66% ～77% , 安慰剂组为 66% ; 帕利哌酮缓释片 组的严重不良事件 ( severe adverse events) 的发生 率为 5% ～6% , 安慰剂组为 6%。各治疗组的 SAS 总分、A IMS总分、BARS评分的中位数在基线和 终点时均为 0。各治疗组体重增加、血糖、血脂异 常、Q - Tc异常、泌乳素升高相关不良反应的发生 率均无统计学差异 ( P > 0105)。认为 , 帕利哌酮 缓释片治疗精神分裂症安全有效 , 耐受性好。 Marino等 [ 11 ]收集了 1996年到 2007年 10月关于 帕利哌酮缓释片的资料 , 分析了帕利哌酮缓释片的 临床证据、安全性和耐受性。以 PANSS、CGI - S和 PSP评定疗效。结果显示 , PANSS、CGI - S和 PSP 分改善与安慰剂比较均有显著差异 ( P < 0105)。证 据显示 , 6～12mg/d的帕利哌酮缓释片与 4～6mg/d 的利培酮疗效接近。1项为期 12周的双盲对照研究 比较了帕利哌酮缓释片与喹硫平的疗效 , 结果显示 帕利哌酮缓释片对 PANSS的改善显著优于喹硫平 ·021· 第 36卷第 2期 , 2009 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net ( P < 01001)。帕利哌酮缓释片 6mg/d的推荐剂量有 良好的耐受性。最常见的不良反应是与剂量相关的 锥体外系综合征 ( EPS) , 有轻的体重增加和代谢障 碍。帕利哌酮缓释片的花费略微高于其他非典型抗 精神病药。 Turkoz等 [ 12 ]分析了帕利哌酮缓释片对精神分 裂症阴性症状的直接和间接效应。 PANSS阴性量 表分的变化作为独立变量 , 解释变量包括人口学特 征和临床学特征。路径分析确定阴性症状疗效的直 接和间接效应。路径分析表明 , 阴性症状的改善超 过 33%的原因是直接治疗效应。阴性症状变化的 间接效应是由阳性症状变化 ( 51% ) 和焦虑抑郁 症状变化 (18% ) 介导的。运动障碍存在 211%的 逆效应。表明帕利哌酮缓释片对精神分裂症的阴性 症状有直接效应 , 但也存在阳性症状和焦虑抑郁症 状的介导作用。 Canuso等 [ 13 ]分析了 3项研究结果 , 为精神分 裂症患者接受利培酮治疗后换用帕利哌酮缓释片 3 ～12mg/d或安慰剂双盲对照治疗。患者首先接受 4周以上的利培酮治疗 , 然后在 2周内换为帕利哌 酮缓释片 3～12mg/d或安慰剂双盲治疗。以 PAN2 SS、CGI - S、PSP、SAS及不良事件评价帕利 哌酮缓释片的长期疗效和安全性。198例患者分为 帕利哌酮缓释片组 142例和安慰剂组 56例。两组 完成试验的比例分别为 6113%和 4219%。帕利哌 酮缓释片组 PANSS、CGI - S、PSP改善均显著优于 安慰剂组 ( P < 0105)。每组 SAS评分无显著变化。 发生率 ≥10%的不良反应分别为头痛 ( 1612% )、 失眠 (1611% )、激越 ( 1017% )。对接受利培酮 治疗后症状仍较丰富的患者接受帕利哌酮缓释片治 疗后比安慰剂组显示出更显著的疗效和功能恢复。 Kramer等 [ 14 ]进行了 1项考察帕利培酮缓释片 的长期疗效的试验 , 收集符合 DSM - IV标准且在 试验准备期中显效 ( PANSS评分 ≤70) 的成年精 神分裂症患者 , 首先在为期 6周的开放试验阶段服 用帕利哌酮缓释片 3～15mg/d, 病情稳定后再将患 者随机分成两组 , 按照双盲给药 , 一组继续服用病 情稳定时所需剂量的帕利哌酮缓释片 , 另一组服用 安慰剂 , 直至疾病复发。当受试患者出现 PANSS 评分 (或 PANSS子量表评分 ) 显著增加、需住院 治疗、具有临床意义上的自杀或杀人倾向以及自残 或故意伤害他人等情况 , 则界定为复发。结果显 示 , 与安慰剂组相比 , 服用帕利哌酮缓释片的患者 出现复发症状的时间显著延长。说明帕利哌酮缓释 片可有效预防精神分裂症复发。 2. 帕利哌酮棕榈酸酯 帕利哌酮棕榈酸酯 (paliperidone palm itate)是水 溶性纳米混悬液的长效肌内注射剂 ,每 4周注射 1次。 注射后以帕利哌酮的形式进入体循环 [ 15 ]。Kramer 等 [ 15 ]进行了 1项为期 9周的随机双盲、安慰剂对照研 究 ,患者随机接受 50mg/d和 100mg/d两种固定剂量 的帕利哌酮棕榈酸酯肌内注射或安慰剂治疗 ,帕利 哌酮棕榈酸酯在 1、8、36天各肌内注射 1次。治疗结束 时 PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分与安慰剂 组比较均显著下降 (均 P < 01001)。第 8天帕利哌酮 棕榈酸酯组 PANSS总分变化与安慰剂组比较就有 统计学差异 ,说明此时帕利哌酮棕榈酸酯已经起效。 研究结束时三组的有效率分别为 3313%、3618和 1316% ,两个剂量的药物组与安慰剂组比较差异均 有统计学意义 ( P = 01007、P = 01002)。帕利哌酮棕 榈酸酯治疗 36周后 CGI - S改善与安慰剂组比较均 有统计学意义 (50mg/d组 P = 01004, 100mg/d组 , P < 01001)。中断治疗最常见的原因是缺乏疗效 ,安 慰剂组的中断率为 43% , 50mg/d组为 29% , 100mg/ d组为 17%。3组不良反应的发生率分别为 64%、 65%和 60%。因不良反应导致的治疗中断安慰剂组 为 10% ,两个帕利哌酮棕榈酸酯组分别为 3%和 2%。 50mg/d组失眠的发生率较高 , 100mg/d组 EPS的发 生率较高 ,没有因严重 EPS导致中断治疗的病例。 没有发现 BARS、SAS和 A IMS发生中度以上变化的 病例。50mg/d和 100mg/d组和安慰剂组直立性低血 压发生率分别为 6%、11%和 4% ,体重改变的分别为 017 ±217kg、114 ±315kg和 - 013 ±310kg。 31帕利哌酮的不良反应 常见不良反应有嗜睡、直立性低血压、唾液分 泌过多、静坐不能、肌张力障碍、锥体外系反应、 帕金森综合征、头痛、心动过速和失眠等。据报道 , 帕利哌酮一次剂量后有超过 5%的患者出现了静坐 不能和锥体外系综合征 , 这个比例至少是使用安慰 剂患者的 2倍。由于不良反应而中断治疗的比例帕 利哌酮组与安慰剂组均为 5%。帕利哌酮等非典型 抗精神病药会增加痴呆相关精神病老年患者的死亡 风险 , 该药的说明书中也加了黑框予以说明。帕利 哌酮也可能与恶性综合征、Q - Tc间期延长、迟发 性运动障碍、糖代谢障碍、体重增加、高泌乳素血 症等有关 , 但需要临床进一步观察。由于帕利哌酮 会延长 Q - Tc间期 , 所以建议有 Q - Tc间期延长、 心律失常病史的患者不要使用帕利哌酮 , 也不要与 ·121·国际精神病学杂志 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 能延长 Q - Tc间期的其他药物同时使用 [ 10 - 15 ]。 总的来讲 , 新的非典型抗精神病药帕利哌酮并 没有特别优于其他非典型抗精神病药 , 但对某些特 殊人群可能会显示其优势。帕利哌酮对于同时有肝 脏疾病的患者有优势 , 因为 P450抑制或者诱导作 用丧失会使帕利哌酮的代谢减慢。据有关研究 , 对 于有轻到中度肝脏损伤的患者来说并没有必要调整 帕利哌酮的剂量。 参 考 文 献 l1 B ishara D, Taylor D. Upcom ing agents for the treatment of schizophrenia: mechanism of action, efficacy and tolerability. D rugs, 2008; 68 (16) : 2269 - 2292. 21 Fowler JA, Bettinger TL, A rgo TR. Paliperidone extended - release tablets for the acute and maintenance treatment of schizophrenia. Clin Ther. 2008; 30 (2) : 231 - 248. 31新药介绍 : 抗精神病药帕潘立酮缓释片。药学进展 , 2008; 30 (2) : 231 - 248. 41 L ieberman JA. Dopam ine partial agonists: a new class of an2 tip sychotic. CNS D rugs, 2004; 18 (4) : 251 - 267. 51 Citrome L. Palipcridone: quo vadis? Int J Clin Pract. 2007; 61 (4) : 653 - 662. 61 Thyssen A, Crauwels H, Clcton A, et al. 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