不锈钢管式微滤膜技术在大观霉素过滤工艺中的应用

研究简报 文章编号 :100128689 (2003) 0520308203 不锈钢管式微滤膜技术在大观霉素过滤工艺中的应用 Application of stainless steel tube micro2f iltration membrane technology in f iltration of spectinomycin fermentation l iquor 戚振 　朱忠湖 　王宏斌 　徐莉 　胡传坤 　谷允廷 Qi Zhen , 　Zhu Zhong2hu , 　Wang Hong2bin , 　Xu Li , Hu Chuan2kun 　and 　Gu Yun2ting (山东鲁抗医药股份有限公司 , 　济宁 272021) (Shandong Lukang Pharmaceutical Co. , Ltd , 　Jining 272021) 　　摘要 : 　目的 　考察不锈钢管式微滤膜过滤器替代真空转鼓过滤机用于大观霉素发酵液的收率及滤液 内在质量。方法 　大观霉素发酵液经草酸酸化至 p H316～410 ,加适量絮凝剂、甲醛后 ,泵入 L40021 型不锈钢 管式微滤膜过滤器 ,压力 015～016MPa ,过滤精度 50～100nm ,残留菌渣水洗 ,合并滤液计算收率。结果 　实 验 6 批次 ,以滤液计算收率 10216 % ,同时以生产对照实验 6 批次 ,收率 93135 % ,收率相对提高 9125 %。滤液 澄清 ,后单元操作收率平均提高 1164 %。结论 　大观霉素发酵液经钢管式微滤膜过滤 ,操作简单 ,易控制 ,省 能源 ,过滤收率可提高 9 %左右 ,总收率可提高 3 %。 关键词 : 　大观霉素 ; 　管式微滤膜 ; 　微孔过滤 中图分类号 : TQ456 　　　文献标识码 : A 收稿日期 :2002210217 　　修回日期 :2002212218 作者简介 :戚振 ,男 ,生于 1969 年 ,学士 ,高级工程师。 　　膜分离技术在医药工业生产中包括空气过滤、制 水、料液浓缩、废料回收等环节中的应用已日趋广泛。 在发酵液过滤中 ,膜技术先后有超滤板式膜系统以及 管式陶瓷膜在发酵液过滤中相继得到应用 ,不锈钢管 式微滤膜过滤系统采用错流过滤方式 ,可在极宽的化 学条件、压力和温度范围内对料液进行处理 ,该系统显 示的强度高、质量好、收率高等优势预示着该膜在发酵 液过滤工艺中良好的应用前景。 大观 霉 素 ( spectinomycin ) 是 由 S t reptom yces spectabilis 菌株产生的氨基糖苷类抗生素 ,对革兰氏阳 性菌和革兰氏阴性菌有广谱活性 ,对淋球菌有较强的 抗菌活性 ,临床上主要用于由奈瑟氏淋球菌引起的各 种急性淋病 (尿道炎、前列腺炎、宫颈阴道炎等) 。1955 年美国 Upjoin 公司首先研制开发并获独家专利 ,于 20 世纪 60 年代投产。我公司 1991 年从美国引进该项技 术 ,目前有 30 吨的生产规模。本文报道利用不锈钢管 式微滤膜替代传统的真空转鼓过滤机工艺的试验方 法、过程和结果。 1 　试验部分 1 . 1 　试验设备和仪器 1 . 1 . 1 　防爆型中试设备 　高压泵、SS316 外壳、柱塞 泵、压力表、阀门、料液贮罐等。 1 . 1 . 2 　L40021 不锈钢管式微滤膜 　膜型号 :L40021 ; 过滤精度 :50～100nm ,操作压力 :015～016MPa ;最高 操作压力 :619MPa ;温度适用范围 : 10100 ℃;p H 适用 范围 :0～14 ;膜面积 :016m2 ;膜材质 :SS316 型不锈钢。 1 . 2 　试验方法及设备 取一定量的大观霉素发酵液计量体积于系统贮料 罐中 ,草酸酸化调节 p H 为 316～410 ,加适量絮凝剂、 甲醛 ,按流程进行操作 ,记录时间、测效价、温度、压力、 流速 ,计算膜通量。停机后用少量水顶洗滤膜 ,将残留 于菌渣内的大观霉素洗出 ,计量滤液体积 ,测效价 ,计 算收率。用草酸水、无盐水清洗膜 ,恢复膜通量后待 用。设备流程图如图 1。 1 . 3 　料液情况与分析方法 大观霉素发酵液含固量 40 % ,相对效价 1100～ 1300μg/ ml ,p H510710。 检测方法 　大观霉素的效价采用药典规定的生物 效价测定法管碟法检测生物效价 ,测定菌为肺炎克雷 ·803· 中国抗生素杂志 2003 年 5 月第 28 卷第 5 期 © 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 图 1 　　设备流程图 伯氏菌 (菌号 46117 # ) 。 2 　结果 2 . 1 　大观霉素发酵液膜过滤 共进行 6 批次 ,结果见表 1。 2 . 2 　膜通量 2 . 2 . 1 　平均膜通量 　结果见表 2。 2 . 2 . 2 　膜通量随时间变化趋势 　见图 2。 2 . 2 . 3 　膜的清洗及水通量变化 　清洗分为冲洗、浓度 　　表 1 　　　　大观霉素发酵液过滤 批　号 1 2 3 4 5 6 平均 进料 (L) 90 110 80 80 80 80 87 进料效价 (μg/ ml) 986 1155 1155 1108 1226 1180 1135 滤液 (L) 184. 41 255. 63 163. 84 166. 61 160. 69 176. 68 184. 64 滤液效价 (μg/ ml) 512 538 580 548 534 575 547. 83 菌渣体积 (L) 35 40 25 30 24 28 30. 33 菌渣效价 (μg/ ml) 133 125 113 151 116 110 124. 67 菌渣中含量 ( %) 5. 28 3. 93 3. 04 5. 19 2. 83 3. 32 3. 93 以菌渣计算收率 ( %) 94. 72 96. 07 96. 96 94. 81 97. 17 96. 68 96. 07 以滤液计算收率 ( %) 106. 40 108. 25 102. 84 103. 00 87. 49 107. 62 102. 6 生产对照收率 ( %) 97. 30 91. 70 95. 92 100. 64 80. 61 93. 96 93. 35 试验与生产收率对照 ( %) + 9. 10 + 16. 55 + 6. 92 + 2. 36 + 6. 88 + 13. 66 + 9. 24 　　(1)以滤液计算收率 = 滤液效价×滤液体积进料液效价×进料液体积 ×100 % ; 　(2) 以菌渣计算收率 = 1 - 菌渣效价×菌渣体积 进料液效价×进料液体积 ×100 % ; (3)平均值为算术平均值。 　　表 2 　　平均膜通量[L/ (m2·h) ] 批　号 1 2 3 4 5 6 平均 开始即时通量 134 194 166 191 200 220 - 顶水前即时通量 75 65 130 85 82 95 - 结束即时通量 120 151 132 142 180 172 - 平均膜通量 98 152 159 162 148 180 149. 8 　　　(1)膜通量与料液温度有关 ,一般来说料液温度越高 , 膜通量越高 ; (2)料液具有的足够的流速可将被膜截留的固体颗粒 从膜表面剥离 ,阻止固体颗粒在膜上的聚集 ,使膜 的污染降至最小限度 ,对膜通量的影响不至太大。 图 2 　　膜通量随时间变化曲线 　　表 3 　　清洗前后水通量[L/ (m2·h) ] 批　号 1 2 3 4 5 6 使用前水通量 480 487 502 477 511 501 试验结束时水通量 329 382 374 356 310 345 清洗后水通量 490 500 487 511 498 478 为 015 %～110 %的草酸水循环清洗、再冲洗三个过 程。清洗过程中仅消耗少量的草酸和水 ,整个清洗过 程需 1h 左右。清洗前后水通量见表 3。 从表 3 可以看出 ,清洗后水通量能迅速恢复 ,且基 本稳定在 500L/ (m2·h)左右 , 说明这种膜重复使用性 能良好 ,可适用于大生产。 3 　讨论 3 . 1 　滤膜的选择 利用膜技术进行大观霉素发酵液的过滤 ,选择合 适的膜及膜的形式 ,是至关重要的。膜的形式分为卷 式膜、板式膜及管式膜。卷式膜适于较纯净的料液 ,一 般含固量高的料液可选用板式或管式膜。板式超滤由 于过滤材质的原因 ,其使用寿命一般在半年左右 ,就需 ·903·不锈钢管式微滤膜技术在大观霉素过滤工艺中的应用 　戚振等 © 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 全部更换 ,使用成本较高。 膜清洗的好坏直接影响膜通量的恢复。微滤是靠 压力驱动的 ,料液在高压膜中反复循环 ,长时间会有温 度升高现象 ,料液稳定性差的应在贮罐中加降温盘管。 3 . 2 　滤液质量 经过对后续工艺试验验证 ,与转鼓过滤滤液相比 较 ,不锈钢管式膜过滤滤液质量有所改善 ,主要表现在 料液较清以及后续工序的收率略有提高 ,经 6 批膜过 滤滤液与生产滤液进行对比试验 ,后单元操作收率平 均提高 1164 %。 3 . 3 　菌渣处理 发酵液经不锈钢膜过滤后滤渣中抗生素含量 3 % 左右 (转鼓过滤滤渣抗生素含量 10 %以上) 仍需进一 步处理 ,用焚烧炉处理滤渣是个不错的选择 ,但无疑会 增加成本。 3 . 4 　动力及原料消耗 真空转鼓过滤机在过滤过程中 ,需消耗大量的电 力 ,需要预涂层 ,操作复杂而且容易发生跑料、走短路 等现象 ,对染菌等异常罐批的处理比较困难 ,生产周期 长 ,生产成本高。管式膜微滤操作简便 ,易控制 ,无需 经常更换滤布 ,清洁过程简单 ,清洗费用低 ,废水量少 ; 收率、质量显著提高 ,经济效益可观。 大观霉素管式微滤膜技术的应用过滤收率可提高 9 %左右 ,总收率可提高 3 %左右 ,社会效益、经济效益 非常可观。 参 考 文 献 [1 ] 朱长乐 ,刘茉娥主编. 膜科学技术 [ M ] . 杭州 :浙江大学出 版社 ,1992 :25 [2 ] 高以火亘 ,叶凌碧 ,编著. 膜分离技术基础 [ M ] . 北京 :科学 出版社 ,1989 :8 (上接第 279 页) ABSTRACT　Objective 　To investigate resistant rates of the Gram2negative bacilli in ICU and the situation of ESBLs2producing strains. Methods 　E2test was used to determine the minimal inhibition concentrations (M ICs) of 11 antibiotics against 400 of Gram2negative bacilli . Results 　The antibiotic2resistant rates of st rains to imipenem was the lowest , to cefoperazone/ sulbactam , amikacin , piperacillin/ tazobactam , cefepime and ceftazidime were 1610 %、 2010 %、2215 %、23 % and 2618 % , respectively. The resistant rates to other five antibiotics were in the range of 4218 to 4618 %. The drug2resistant rate of cefoperazone/ sulbactam increased from 11 % in 2000 to 26 % in 2001 , and ciprofloxacin2resistant rate of E. coli increased from 4512 % in 1998～1999 to 7916 % in 2000～2001 , while the other antibiotics showed only slight change in antimicrobial activitiy. 27 ESBLs2producing strains among E. coli and Klebsiella pneumoniae screened by CAZ/ CAZ + CA showed the highest susceptive rate to imipenem and the lower susceptibility rates to cefoperazone/ sulbactam and ticarcillin/ clavulanic acid. Conclusions　Imipenem had the best an2 tibacterial activity against all the isolates including ESBLs2producing strains. Due to the abuse of antibacterial agents , especial antibiotics containingβ2lactamase inhibitors , the drug2resistant rate rised. KEY WORDS　Gram2negative bacilli ; 　Drug resistance ; 　E2test ; 　ESBLs ·013· 中国抗生素杂志 2003 年 5 月第 28 卷第 5 期 © 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.