急性早幼粒细胞白血病

null急性早幼粒细胞白血病的治疗 中山大学肿瘤医院肿瘤内科 吕 跃急性早幼粒细胞白血病的治疗 中山大学肿瘤医院肿瘤内科 吕 跃背 景一背 景一急性早幼粒细胞白血病是最受关注的一型,其原因为： 1,治愈最高,5年生存率已达到70-80%。 2，具有独特的遗传学标志，即t（15；17）和PML/RARα融合基因，可作为确诊和微小残留病灶及复发的标记物。 3，阐明了APL的发病机制及耐药机制，成为其他类型白血病研究的典范。 4，ATRA的应用证实了分化治疗作为一种新的治疗策略可以达到很高的临床疗效。 nullnull背 景二背 景二肿瘤细胞在某种条件下是否可以转变为正常组织细胞? 如果可以,肿瘤的治疗是否会发生新的进展? 诱导分化疗法正是上述问题的具体实践。 诱导分化疗法使白血病开始变成可治疗之病。nullATRA治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）是诱导分化疗法的成功典范。ATRA的研究历史ATRA的研究历史一. 70年代以色列学者Leo Sachs等证明，白血病细胞在 一定条件下能分化成熟为型类似正常的细胞。 二. 1980年美国Breitman学者证明顺式维甲酸可以诱导白 血病细胞株HL-60分化成熟，但临床试验效果不佳。 三. 1986年上海王振义教授首次应用全反式维甲酸治疗早幼 粒细胞白血病获得成功。 APL以往化疗 APL以往化疗 七十年代： DA—CR 50-60% 八十年代： DA—CR 70-80% 治疗失败： 初期：出血 低细胞期： 感染 耐药： 10%患者 APL 初治：80%止凝血异常 化疗：止凝血异常加重 ATRA治疗APLATRA治疗APL优点： 缓解率高（初治、复发） 凝血异常快速改善 缺点： ATRA综合症（DA+DX） 耐药（单一ATRA 、ATRA+化疗维持）ATRA治疗APL的临床研究ATRA治疗APL的临床研究nullnullnullnullATRA治疗APL的基本原则ATRA治疗APL的基本原则1.诱导治疗 治疗方案：ARTR+化疗 1）ATRA 25-45mg/m2，tid，P.O 2）DNR 40mg/m2， d1—d3 Ara-c 100mg/m2，d1—d7 null2.巩固治疗：是必须的，但目前无 标准方案。 参考方案：1）DNR+Ara-C 2）DNR+Ara-C然后HiDAC 3）MD-Ara-C+ID 然后Mit+vp16+Ara-C+6-TG null3.维持治疗：仍在研究中。 参考方案 1）意大利：每3个月服用15天ATRA。 2）法国：每月服用5天ATRA。 ATRA的副作用ATRA的副作用维甲酸综合症： 发热，呼吸窘迫，心包与胸腔积液，低血压和肾功能衰竭。 发生率：23-50% 死亡率：30%以上。 治疗方法：1）立即停药 2）地塞米松 10mg iv，bid。 应用5天以上。 ATRA的副作用ATRA的副作用2.高颅压综合症：1）停药 2）对症治疗 3.高组织胺综合症：1）停药 2）组织胺拮抗剂 砷剂治疗APL是诱导分化疗法的又一成功典范砷剂治疗APL是诱导分化疗法的又一成功典范背 景背 景尽管ATRA治疗APL取得了重大进展,但仍然有一部分患者原发性耐药和治疗后复发。 砷剂治疗APL的成功提供了解决了这一问题的新的方法。砷剂治疗APL的历史？砷剂治疗APL的历史？砷剂治疗APL临床小结砷剂治疗APL临床小结年份 作者 砷复合物 疾病 n CR率% 1992 哈医大 癌灵一号 初，复 32 65.6 1995 黄世林 复方清黛片 初，复 60 98 1996 哈医大 As2O3 初 30 73.3 上海 As2O3 复 42 52.4 初 12 93.7 1999 NiuG As2O3 初 11 72.7 复 47 85.1 1999 Soignet As2O3 初,复 40 85 1999 北京 As4 S4 初 93 79 上海血液研究所 APL复治(As2O3)长期随访上海血液研究所 APL复治(As2O3)长期随访47例复治 CR 85.1% 一年无病生存率 63.6% 二年无病生存率 41.6% 中位无病生存期为 17m 砷剂随访资料一砷剂随访资料一张鹏等： 治疗方法—诱导治疗同既往报导 初治达CR后 A As2O3 2-3W/一疗程 1，2，3及3年后间隔分别1,2,3,4-6m B As2O3 +化疗交替 C A组+Ara-C 500mg/d 3-5d初治CR者复发初治CR者复发A组： 86例—23例复发 （CR后5-37m） (平均25.4±12.9m) B组: 21例—1例复发 (观察仅一年多) C组: 2例—近3年时 强化治疗后均复发 生存概率 随访136例: 生存概率 5年 92.02% 7年 76.69% 砷剂随访资料二砷剂随访资料二马军等： 386例复发APL- As2O3 7年随访生存概率 5年为 　79.26% 7年为　70.04% nullAPL的砷剂治疗方案APL的砷剂治疗方案成人：0.1%As2O3 10ml+5%GS 500ml d1—d28 iv，gd. 儿童： As2O3 6 mg/m2+ 5%GS 500ml d1—d28 iv，gd. 砷剂及ATRA协同作用(体外)砷剂及ATRA协同作用(体外)As2O3 ATRA —APL—CR (靶组织PML—RAR机制不一) As2O3 ATRA 单一治疗仅使PML-RAR等基因鼠延长生存2-3倍 As2O3 ATRA 合用, 经9mDFS, 使肿瘤清除 砷剂及ATRA协同作用(体外)砷剂及ATRA协同作用(体外)As2O3 —凋亡, 部分分化 ATRA —分化为主 最近　chen GQ etal APL腹水鼠连续使用ATRA+AS 　　　明显延长存活　（较单一使用）　nullnull典型病历介绍 砷剂及ATRA协同作用(临床)典型病历介绍 砷剂及ATRA协同作用(临床)郭XX，女，48岁， 2003年11月以发热10天为主诉入院。入院后经血常规，骨髓细胞学及基因检测诊断为急性早幼粒细胞白血病。经应用砷剂及ATRA治疗三周后获得完全缓解。急性髓性白血病2007年NCCN 治疗指南急性髓性白血病2007年NCCN 治疗指南急性早幼粒白血病治疗急性早幼粒白血病治疗目前APL的治疗策略已由维A酸类 (retinoids) 诱导分化代替了传统的阿糖胞苷-柔红霉素(cytarabine-daunorubicin，7+3)方案。null 急性早幼粒白血病治疗 急性 早幼 粒白 血病 化疗后5-6周复查骨髓完全 缓解诱导 失败全反式维A酸 联合以蒽环类 药物(去甲氧柔 红霉素或柔红 霉素）为主的 化疗 若t（15；17） 未证实，停用 全反式维A酸， 同其他AML相 同治疗M3形态学特征 有t（15；17） 细胞遗传学 或 分子水平证实 考虑到M3变 异型急性早幼粒白血病治疗急性早幼粒白血病治疗前面已述，目前APL的治疗策略已由维A酸类 (retinoids) 诱导分化代替了传统的阿糖胞苷-柔红霉素(cytarabine-daunorubicin，7+3)方案。 这一转变基于两项随机临床研究结果。 急性早幼粒白血病治疗研究（一）急性早幼粒白血病治疗研究（一）1，在美国进行的有关APL治疗研究中，患者随机接受全反式维A酸(ATRA)或常规阿糖胞苷-柔红霉素初始治疗。 2，之后，所有患者都给予2个疗程的巩固化疗。 3，随后再次随机分组：一组单用ATRA维持治疗，另一组行临床观察。 第一项研究第一项研究结果结果1,结果全反式维A酸(ATRA)或常规阿糖胞苷-柔红霉素化疗两组疗效类似，完全缓解率均在70%左右，诱导治疗中死亡率均为12%～14%； 2,但是，无论将ATRA用于诱导治疗还是维持治疗，无病生存率都高于相应的对照组； 3,接受ATRA治疗 (无论何时使用) 的患者，70%在随后2年半中未见复发，而从未接受过ATRA治疗的患者2年半中未复发者不到20%（80％复发）；在诱导治疗和维持治疗中都使用ATRA的患者，预后最好。 null全反式维A酸(ATRA)和常规阿糖胞苷-柔红霉素化疗两组无病生存率比较缓解后接受ATRA治疗和临床 观察的两组无病生存率比较缓解后接受ATRA治疗和临床 观察的两组无病生存率比较1,常规化疗+维甲酸 2,常规化疗+临床观察 3,维甲酸 +维甲酸 4,维甲酸+临床观察 无病生存率比较1,常规化疗+维甲酸 2,常规化疗+临床观察 3,维甲酸 +维甲酸 4,维甲酸+临床观察 无病生存率比较急性早幼粒白血病治疗研究（二）急性早幼粒白血病治疗研究（二）另一项在法国进行的有关APL治疗的研究，比较了ATRA治疗后再行化疗和ATRA治疗并于第3天开始化疗的果。 ATRA治疗 化疗 ATRA治疗 + 化疗 null结果一结果一1,结果提示，两者完全缓解率都为92%； 2,但是ATRA治疗同时行化疗者，2年复发率仅为6%，而ATRA治疗后再行化疗者，2年复发率达16%。 4年复发率4年复发率4年无病生存率4年无病生存率4年总生存率4年总生存率结果二结果二参与这一研究的所有患者还接受了2个疗程的巩固治疗 (阿糖胞苷-柔红霉素)，然后再随机分组： 临床观察或维持治疗组，维持治疗包括单用ATRA、单用小剂量化疗或ATRA加小剂量化疗。 结果提示，维持治疗中应用ATRA或化疗都有助于提高患者生存率。 3年复发率-A组3年复发率-A组3年复发率-B组3年复发率-B组3年复发率-C组3年复发率-C组null 至少接受2个疗程的以蒽环类药物为主的巩固化疗巩固治疗后证实分子生物学缓解，维持治疗选择ATRA+/-6-巯基嘌呤+米托蒽醌维持1-2年或临床研究临床研究或匹配的非血缘供体异基因骨髓移植或三氧化二砷第一次复发 见缓解后治疗急性早幼粒白血病治疗（续前）或匹配的同胞供体骨髓移植完全 缓解诱导 失败null 第一次 复发三氧化 二砷 第二次 缓解 （形态学）无缓解或临床试验临床试验或吉妥珠单抗奥唑米星或异基因骨髓移植自体骨髓移植 如果（PCR阴性）急性早幼粒缓解后治疗或异基因骨髓移植谢谢大家！谢谢大家！