宣威肺癌高发区室内PM10对肺泡上皮细胞凋亡的影响

中国环境科学2010，30(7)：1004-1008 ChinaEnvironmentalScience 宣威肺癌高发区室内PMlo对肺泡上皮细胞凋亡的影响 周 林，邵龙义’，支0君霞，宋晓焱(中国矿业大学(北京)地球科学与测绘学院，煤炭资源与安全开采国家重点 实验室，北京100083) 摘要：采集云南宣威市肺癌高发区虎头村和肺癌低发区宁家湾村冬季室内PMlo样品，利用肺上皮细胞A549建立颗粒物染毒模型，以 A妯exifIV．FITC，PI双染色流式细胞分析法(FcM)检测PMlo染毒后的细胞凋亡情况．AnnexinV—FITC／PI流式细胞分析结果显示，在相同浓 度PMlo作用下虎头村组肺泡上皮细胞凋亡率、死亡率均比宁家湾组高．宣威肺癌高发区虎头村组室内PMlo对人肺泡上皮细胞凋亡的影响 大于对照点宁家湾村． 关键词：PMIo；肺癌：细胞凋亡；流式细胞术：宣威 中图分类号：503．1 文献标识码：A 文章编号：1000—6923(2010)07—1004-05 AffectsofindoorPMIoinXuanweiORlungcellapoptosis．ZHOULin，SHAOLong—yi’，LIUJun—xia,SONG Xiao-yan(StateKeyLaboratoryofCoalResourcesandSafeMining，CollegeofGoescienceandSurveying Engineering，ChinaUniversityofMiningandTechnology(Beijing)，Beijing100083，China)．ChinaEnvironmental Science，2010，30(7)：1004-1008 Abstract：IndoorPMxoWSScollectedfromHutouvillage(highincidenceareaoflungcancer)andNingjiawanvillage (10wincidenceareaoflungcancer)respectivelyinXuanweiTown；themodelofcellapoptosiswassetupbyexposingthe lungepithelialcellsA549toPMl0，thendetectthecellapoptosisbyAnnexin·VFITC／PIflowcytometry(FCM)． ComparisonofthetwogroupssuggestedthatthetotalapoptosisratesandthemortalityratesofHutouGroupincreased significantly．TheimpactonlungcellapoptosisofindoorPMlocollectedformHutouvillageWaslargerthanthatfrom Ninjiawangvillage． Keywords：PMl0；lungcancer；cellapoptosis；flowcytometry；Xuanwei 云南省宣威地区农村的肺癌发病率居全国 之首，其中尤以女性肺癌发病率高，在世界女性肺 癌死亡率水平中亦属前列【l。2J．目前，国内外学者 对宣威肺癌高发原因及影响因素进行了一系列 的研究，发现宣威农村肺癌的高发病率与家庭使 用烟煤高度相关：吸烟并不能解释宣威肺癌特殊 的流行病学特征，吸烟者肺癌发病率和死亡率在 肺癌高发区和地发区、男女之间的差异无统计学 意义：以烟煤和木柴为生活燃料的家庭室内可吸 入颗粒物浓度高，宣威肺癌高发地区长期燃烧煤 烟造成室内以苯并芘(Bap)为主的多环芳烃类物 (PAH)污染是宣威肺癌高发的主要原因之一：基 因检测研究明，宣威肺癌患者中存在肺癌易感 基因：宣威肺癌的产生可能与所使用的烟煤及其 产物中所含的微纤维状石英有关p11|． 肺泡上皮细胞(AEC)是颗粒物接触和沉积 的最初靶细胞，是肺组织最有可能受到颗粒物的 毒性损害的细胞，同时AEC在肺癌的发生中具有 重要的作用Il2|．目前宣威肺癌的研究尚未有直接 针对肺泡上皮细胞的研究，尤其是PM，o对肺泡 上皮细胞的毒性损害研究，对于进一步研究肺癌 发病机制具有重要意义． 本研究通过肺上皮细胞A549建立PMlo体 外染毒模型，应用Annexin帅I双染色FCM研究 宣威肺癌高发地区室内PMlo对人肺泡上皮细胞 A549的凋亡的影响． 收稿Et期：2010一O卜13 基金项目：国家自然科学基金资助项H(40672103)；教育部科技创新 工程重大项目培育资金资助项H(705022) ‘责任作者．教授，ShaoL@cttmtb．edu．en 万方数据 7期 周林等：宣威肺癌商发区室内PMlo对肺泡上皮细胞凋亡的影响 1005 1材料与方法 1．1 材料 硫酸亚铁DMEM培养液(Gibco，USA)，胎牛 血清(天津TBD公司)，青链霉素(invitrogen，USA)， 胰蛋白酶(mnlresco，USA)，台盼蓝(Sigma分 装，USA)，四甲基偶氮锉蓝(MTTAmresco，USA)， AnnexinV-FITC／PI试剂盒(北京宝赛公司)，二甲 基亚砜(DMSO加Ilresco，USA)等．实验所用的人 肺泡上皮细胞由北京大学医学部提供．用含10％ 的胎牛血清和青链霉素双抗DMEM养液， 37℃，5％C02，饱和湿度条件下培养，细胞融合 80％时，分别用0．5％和0．25％的胰蛋白酶消化，传 代用于实验． 1．2采样地点 采样地点之一的肺癌高发区虎头村位宣威 市近郊的来宾镇，海拔1859．8m，位于虎头山的北 坡，背南风，空气不流通，主导风向为西南风，附近 有长征煤矿、燕塘煤矿等5家较大的煤矿，以品 质较低的烟煤为主．虎头村村委会下辖9个自然 村，约4000多人，2007年有20多人死于肺癌，其中 虎头村最为严重，约10人左右死于肺癌．在虎头 村随机选取3户有肺癌患者家庭采样，这3户人 家主要生活燃料是来自于附近煤矿的烟煤，日常 做饭、取暖均使用采用开放式“火塘”，“火塘” 没有烟囱和炉桥，上口与地面平行．由于缺乏通风 装置，室内烟尘浓度很高，在～些家庭堂屋内监测 到总悬浮颗粒物浓度可达20mg／m’． 作为对照的采样点位于西泽乡宁家湾村，属 于肺癌低发区域，距离宣威市区30km左右，附近 无煤矿及其他污染企业，村民生活燃料普遍以木 柴为主，少量使用无烟煤，采样家庭有独立厨房， 有通向室外的烟囱．宁家湾村民呼吸系统疾病患 病率低，2000年以来无肺癌患者． 1．3样品的采集及处理 采样时间为2008年12月25日-2009年1 月28日．其中虎头村采样22d'宁家湾村采样7d． 采样仪器：KB80-E型采样泵(青岛崂山电子)，粒 度切割器(Negretti，UK)以及孔径为0．671am，直径 为47mm的聚碳酸酯滤膜(Millipore，usA)．在客 厅距地面120cm放置采样仪．采样流量为 30L／rain，12h连续采集室内PMlo样品，同时记录 采样点温度、气压、湿度、室内生活状况等要素． 温度和湿度由温度／湿度监测器(OregonScien- tific，UK)测得．采集部分样品用于细胞染毒试验． 试验样品参数如表1所示． 表1实验样品参数 Table1 Parametersofsamples 堂曼垄兰 墨堡旦塑 墨壁堕囹!坐 登鱼堕墨!竖! 兰塑篁堡f壁尘 羔塑塑壁!羔2 塑盟堡堡!塑 堕量堕壁!＆￡堑2 N012282008．12．28 12 590 81．85 13．2 65．9 57．2 N01042009一01．04 13 570 81．67 15．5 76．8 57．6 N0105 2009-ol-0512 630 81．68 15．4 72．5 56．6 N01062009．01-06 12 650 81．68 13．5 76．3 57．5 N01072009．01-07 12 520 80．86 10．4 66．5 49．8 N01082009一Ol—08 12 650 81．65 13．5 66．2 58．3 HUOl09 2009-ol-0914 4420 80．08 9．4 53．7 156．3 HU01152009_01．13 12 3400 80．32 5．6 57．6 126．5 HU01162009．01．16 12 3500 80．18 】0．4 66．5 170．4 HU01182009-01．1B 12 3360 80．15 10．3 57．5 126．8 HUOll92009．0l-19 14 4830 80．33 10．5 72．5 176．3 HUOl2l2009—0卜2l 13 6110 80．49 lO．3 58．4 172．5 注：N为宁家湾样品,ttU为虎头村样品 将样品干燥，用干净消毒的手术剪称重后的 滤膜剪碎，置于15mL的洁净离心管中，加入5mL HPLC级水(Fisher化学公司，tJK)，封口膜封121，放 在涡旋振荡器(ScientificIndus—tries，VortexGenie 万方数据 1006 中国环境科学 30卷 2)上轻轻振荡6h，然后移出溶液，在滤膜中重新加 入5mLHPLC级水，再一次振荡6h，使颗粒物尽可 能地从滤膜一12分离开来，并将2次振荡的溶液移 到一个离心管中；取出滤膜，在通风橱内自然冷干 后称重，通过差减法得到振荡下来的颗粒物的量： 加入适量的HPLC级水颗粒物配成溶液，部分液 体置于1．5mL的离心管中，在涡旋振荡器上轻轻 振荡16h后，再超声振荡2min，以使样品中的水溶 部分充分溶解后即为颗粒物水溶液，4℃保存备 用．分别配制成0，25，50，100，200}-tg／mL5个浓度 的全样溶液进行肺泡上皮细胞染毒试验． 1．4细胞凋亡试验 从液氮罐中取出冻存的人肺上皮细胞A549， 进行细胞复苏培养，经过细胞传代，接种，计数并 调整细胞浓度，将生长良好的指数生长期的 A549细胞制成l×105的细胞悬液2mL，接种于6 孔培养板，置于37℃，5％C02培养箱(Forma3110 系列，USA)培养24h后，弃上清液，用D-Hanks液 洗3次，加入含双抗、不含小牛血清的DMEM培 养液，每组样品设3个平行，培养20h．分别加入5 个浓度等级的PMlo溶液进行染毒，培养20h，收集 细胞培养液，用PBS洗2次，胰酶消化，细胞与原细 胞培养液合并，4℃，1000r／min离心12min，细胞用 PBS重新悬浮，1000r／min离心Imin，倒掉上清液， 用200p．Lbindingbuffer悬浮细胞，过200目筛，加 6pL的Annexin—V避光静置15min，加3此的碘 化丙啶(PI)，上流式细胞仪进行分析． 1．5细胞计数与统计分析 采用流式细胞仪进行细胞计数分析． ATlIlexinV—FITC／PI双染检测法是目前较为理想 的检测细胞凋亡的方法1131．未发生凋亡细胞的 膜结构及功能完整，胞膜没有被染上绿色荧光 (FITC一)，细胞核完整且未被染上红色荧光(PI一)； 早期凋亡的细胞膜结构完整，但是因为“膜翻 转”而被染上红色荧光(FITC+)；但因为膜结构完 整，细胞核未被染上红色荧光(PI一)；晚期凋亡细 胞膜完整性破坏，PI通过细胞膜进入细胞，细胞 膜“翻转”不完整的胞膜被染上绿色荧光，胞核 被染上红色荧光(FITC+／PI+)．在本试验中，由于 颗粒物的毒性损伤，导致早期细胞膜丧失不对 称性，细胞膜上的磷脂酰丝氨酸(PS)#I-露，早于 DNA断裂【l4|，通过膜联蛋白(Annexin-V)与PS 特异性结合、PI与坏死细胞结合可区分凋亡细 胞与坏死细胞． 采用One—way—ANOVA进行凋亡率的计算， 凋亡率=(凋亡细胞数／10000)x100％．数据采用 SPSSl6．0统计软件的一般线性模型的 Multivariate过程进行多元方差分析． 2结果 表2是通过流式细胞仪检测并计数得到的 肺泡上皮细胞的凋亡率． 表2 PMlo颗粒物悬浮液作用下A549总凋亡率(％) Table2 ApoptosisrateinducedbyPMmsolution(％) PMio浓g{(og／mL)虎头村 宁家湾村 0 5．375士1．754 5．350士1．750 25 l 1．703士3．013 6．752士2．750 50 19．91l士4．680 7．467+2．460 100 32．534．1-5．53617．192土3．798 200 47．097士10．350 24．660士6．523 注：数据表示为平均值土差；n=18；P<0．Ol 方差齐性检验表明，虎头村与宁家湾村2组 PMlo样本的Levene统计量为225．486(P<0．001)， 可以认为样本所在各总体的方差齐．对不同来 源、不同浓度的PMlo下肺泡上皮细胞单因素方 差分析，虎头村组室内PMlo样本对肺上皮细胞 凋亡的影响与宁家湾组差异显著(辟3124．522， P<0．001)，而且各组内不同浓度对肺上皮细胞凋 亡的影响差异显著(P0．01)；虎头村室内PMlo样本在 25，50昭／mL浓度下对肺泡上皮细胞凋亡率没有 差异(e--o．026，>o．01)；其余被归入不同亚组 (P<0．001)，表明对肺上皮细胞的死亡或凋亡有差 异．由表3可以看出，虎头村组室内PM。o作用下 肺上皮细胞死亡或凋亡率大于宁家湾组。2组样 本作用下细胞的凋亡率和死亡率，随着的室内 PMlo浓度增加而提高． 万方数据 7期 周林等：宣威肺癌高发区室内PMIo对肺泡上皮细胞凋亡的影响 1007 表3组别与浓度主效应交互作用结果 Table3 Analysisofthemaineffectsinteractionbetween groupsandconcentrations 样品来源项目 PM)o浓度均值标准误差—篓堑旦禁 。(pedmL)(％) (％) 下限(％)上限(％) O 2．3630．616 0．769 3．957 25 7．8240．311 7．018 8．629 死亡率 50 14．3300．232 1 3．73I 14．929 100 26．6980．170 26．24827．127 虎头村—————二竺L—-三生堡生—生坚生—立生望生—堑盟 O 6．3530．418 5．274 7．432 25 13．8740．277 13．15814．590 凋亡率 50 23．3240．216 22．76823．881 100 36．7340．17l 36．29137．176 ：塑 !!：塑! !：!兰! 丝：!!!!!：!墅 O 2．3630．554 0．924 3．803 25 3．886O．400 2．846 4．926 死亡率 50 4．113 0．400 3．073 5．153 100 12．7580．217 12．19313．323 宁家湾村—————j墅生——堑兰坚—旦』竺二—堑兰旦—』王塑L 25 8．0990．284 7．365 8．832 凋亡率 50 8．8970．270 8．198 9．595 100 20．0750．181 19．60720．5“ 200 29．0740．15】 28．68229．465 3讨论 正常凋亡是由多基因严格控制的、遵循自身 程序的主动、高度有序的过程，但如果细胞受到 外界因素的干扰，则会影响细胞的凋亡过程，表现 在细胞凋亡过程处于各周期细胞数量的变化．在 本研究中，室内PMlo的诱导是肺泡细胞上皮细 胞凋亡的病理条件，细胞计数分析显示，细胞凋亡 率随着浓度增加而增加，组间对比，同一浓度下 虎头村凋亡率大于宁家湾组，具有显著性差异 (P<0．001)．在宁家湾村组内比较，在较低浓度下(< 50pg／mL)PMlo对肺泡上皮细胞凋亡的影响没有 差异．但浓度较高时，随着浓度增加，细胞凋亡率 明显增加，这可能由于较高浓度下颗粒物的体 积、显微形貌、颗粒的聚集特性等理化性质对细 胞的凋亡有一定影响．PMlo生物活性研究表明， 虎头村的PMlo具有较强氧化性损伤能力115],颗 粒物自身的表面吸附的过渡金属金属等诱导细 胞产生自由基，尤其是活性氧(ROS)，它们会对细 胞DNA造成显著的伤害，引起DNA的单链或双 链断裂．细胞凋亡存在的3条途径：线粒体通路、 内质网通路和死亡受体通路均与ROS密切相 关‘16】，因此推断，较强氧化性损伤能力可能是虎 头村PM。o样品影响肺泡上皮细胞的凋亡主要原 因之一． 宣威肺癌产生机理至今尚不明确，室内PMlo 组成和来源非常复杂，是多种污染物的载体和催 化剂，包括多种PAHs及其衍生物、含氧杂环化合 物、金属元素及其化合物、硫酸盐、硝酸盐、各 种生物气溶胶等，致毒机理也并非一种机理能够 解释．PM。o影响肺组织细胞的凋亡，损害遗传物 质和干扰细胞正常分裂，而长期接触PMlo导致 上皮细胞和巨噬细胞内的细胞冈子增力II；PMlo污 染物作用于细胞产生的一些细胞因子如生长因 子，可能导致细胞周期失去正常调节，从而使细胞 分裂增加，进一步形成肺癌． 4结语 宣威肺癌高发区虎头村室内PMlo对人肺泡 上皮细胞凋亡的影响大于对照点肺癌低发区室 内PMlo，可能是虎头村肺癌高发的重要因素之一． 因此改善居民居住环境和生活条件，控制室内 PM。。的浓度，对降低虎头村肺癌发病率具有积极 作用． 参考文献： [11MumfordJ，HeX-Z，ChampmanReta1．LungcanP．xrandindoor andpollutioninXuanWei，China[J1．Science。1987：217—235． 【2】MarineolaF'JaffeeE，HicklinD，eta1．Escapeofhumansolid tumorsfromTcellrecognition：molecularmechanismsand functionalsignificance【J1．Adv．1mmun01．，2000，74：18卜273． 【3】何兴舟，蓝青，杨儒道．宣威肺癌危险因素研究概述IJl．卫生 研究，1995,24(4)：203—206． 【4l LanQ，Chertw．Riskfactorsforlungcancerinnon—smokersin XuanweiCountyofChina【J】．BiomedicalandEnvironmental Sciences。I993，6(2)：1I一28． 【5】何兴舟，杨儒道．室内燃煤空气污染与肺癌口川．昆明：云南科 4技出版社，1994：197． 【6】HunterT'PinesJ．Cyelimandcancel．11：CyelinDandCDK 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气候变化的土著生物的多样性，开发风电资源．根据国家可再生能源实验室报道，风电资源技术目前已经快速发展，并 遍及广阔的平原地区． 熊丽君译自{EnvironmentalHealthPerspectives))，February：64—65(2010) 万方数据 宣威肺癌高发区室内PM10对肺泡上皮细胞凋亡的影响 作者： 周林， 邵龙义， 刘君霞， 宋晓焱， ZHOU Lin， SHAO Long-yi， LIU Jun-xia， SONG Xiao-yan 作者单位： 中国矿业大学(北京)地球科学与测绘工程学院,煤炭资源与安全开采国家重点实验室,北京 100083 刊名： 中国环境科学 英文刊名： CHINA ENVIRONMENTAL SCIENCE 年，卷(期)： 2010,30(7) 被引用次数： 1次 参考文献(16条) 1.Mumford J;He X-Z;Champman R Lung cancer and indoor and pollution in Xuan Wei,China[外文期刊] 1987 2.Marineola F;Jaffee E;Hicklin D Escape of human solid tumors from T cell recognition:molecular mechanisms and functional significance[外文期刊] 2000 3.何兴舟;蓝青;杨儒道 宣威肺癌危险因素研究概述 1995(04) 4.Lan Q;Chen W Risk factors for lung cancer in non-smokers in Xuanwei County of China[期刊论文]- Biomedical and Environmental Sciences 1993(02) 5.何兴舟;杨儒道 室内燃煤空气污染与肺癌 1994 6.Hunter T;Pines J Cyclins and cancer.Ⅱ:Cyelin D and CDK inhibitors come of age[外文期刊] 1994(04) 7.Sherr C Gl phase progression:cycling on cue 1994(04) 8.Sherr C Mammalian Gl cyclim[外文期刊] 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