风湿病的血液学改变

null风湿免疫病的血液学变化 及治疗进展风湿免疫病的血液学变化 及治疗进展null 免疫风湿病是一种具有免疫学异常、血管炎症及系统性损害的疾病。如RA、SLE、AS、PAN、SD、和PM/DM等风湿病、在血液系统的改变甚为多见。早在1966年，cartwright 首先将结缔组织病、慢性感染及恶性肿瘤引起的贫血归纳为慢性疾病性贫血。null 近年来，对风湿病的血液学改变有了更深入的研究，随着发病机制的揭示也促进治疗学的进展。现就免疫风湿病的血液学改变及治疗进展分两部分讲述如下。 null第一部分：免疫风湿病的血液学改变null 作者回顾河北医大第三医院2000年1月至今，不完全统计共收治各种免疫风湿病383例，主要为强直性脊柱炎（AS）175例，类风湿关节炎(RA)104例，系统性红斑狼疮（SLE）73例，多发性硬化（MS）8例，硬皮病（SD）2例，结节性多动脉炎（PAN）1例。null常见风湿病的血液学改变的发生情况注：RA:类风湿关节炎，JRA:幼年类风湿关节炎SLE:系统性红斑狼疮，PAN:多发性结节性多动脉炎，PM/DM:多发性肌炎/皮肌炎，SD:硬皮病 null一、SLE的血液学变化 SLE患者常常有血液学的异常。可表现为贫血、白细胞减少、血小板减少等。 null 胡喜梅等报道（中国实验血液学杂志,2004 Apri, 12(2):170-3）58例SLE，有血液学异常的为50例（86.2%），41例贫血（70.7%），34例患者血小板减少(58.7%),37例患者白细胞减少（63.8%）。2系或3系异常41例（70.7%）。在30例进行了骨髓检查，显示23例为骨髓增生活跃及7例为增生低下。在25例通过B超发现有脾肿大（65.8%）,行Coombs试验有3例为阳性（12.0%）。在16/22例的血小板减少的患者有PAIg增加（72.7%）。作者最后指出：在SLE患者经常有血液学的异常，当骨髓显示增生活跃时，在外周血常有两系或多系减少。null 我院73例SLE患者检出有血液学异常者有44例（60%），主要是并发贫血24例（32%），白细胞减少（11例（15%），血小板减少9例（12%）。病情活动期更为多见。血液系统异常也常常是SLE的首发临床表现。null（一）贫血 1、发生率：50~98% 2000年汕头大学第二附院205例SLE有146例（71.2%）出现一种或一种以上血液学的改变，依次为： 贫血（61.9%）：肾性贫血、上消化道出血所致的失血性贫血、狼疮性贫血 WBC↓（33.2%） BPC↓（25.9%） 全血细胞↓（14.1%）null2、发病机制： 非免疫性：贫血多为正细胞正色素性贫血。网织红计数偏低。 （1）肠道铁吸收率↑，但吸收的铁未参与合成Hb，而储存 于肝脾 （2）铁利用率↓ （3）血浆铁转率↑ （4） 骨髓细胞活性↓ （5） RBC寿命↓ （6） 合并肾病变，促红素↓ （7） RBC生成抑制因子与造血前体细胞结合使之破坏 （8）药物治疗致急性胃肠道出血或月经过多 （9）并发铁幼粒红细胞性贫血 （10）并发镰状细胞性贫血null 免疫性：表现有Ret↑，血清结合球蛋白水平↓，Coomb`s（+），脾肿大 （1） RBC表面的Ig和补体，（AIHA多为温抗体IgG型，亦有IgM和IgA），SLE和并溶血性贫血主要与淋巴细胞介导的免疫反应产生相应的抗体（如抗造血祖细胞抗体，抗红细胞生成素抗体等）有关。 （2）经抗体包被的RBC与具有Fc段受体的脾脏巨噬细胞及补体结合而被破坏，导致贫血。null（二） 白细胞异常 50~60%有WBC↓，仅次于贫血。 与风湿的活动、药物治疗、自身抗体 及骨髓功能↓有关。 有人报道SLE血循环中存在有抑制粒细胞生成的因子。 null（三） 血小板异常 25~50%并发轻度血小板↓，20~50% 有重度BPC↓。SLE并发血小板减少的发病机制复杂，涉及到药物因素，病毒感染，脾脏潴留和自身免疫等因素。重要原因是由于血小板抗体所致null 通过骨髓病理和涂片检查提示SLE的巨核细胞成熟障碍，可能发生在巨核细胞前体细胞以前，甚至在造血干细胞的阶段。据Masataka.K等〔Arthitis Rheum.2000.46:2148—2159〕报道SLE和并血小板减少的病人血清中可检测出抗血小板生成素受体抗体，这种抗体阻断血小板生成素（TPO）对造血干细胞向巨核细胞的诱导分化作用，从而在巨核细胞前体细胞的水平上抑制了SLE病人巨核细胞的生成。另外Hiroko S〔Blood. 2000,95:2187—2188〕等在SLE和并血小板减少病人的血清中检测到抗血小板生成素抗体，该抗体中和TPO，降低TPO的水平，从而使巨核细胞的生成明显减少。 血小板的粘附、聚集功能异常 null（四）全血细胞减少 全血细胞减少约7%。有些病例因全血细胞减少、伴高热，甚至骨髓中见到成熟组织细胞有吞噬现象，而易误诊为“恶组”。 1998年，Ikahara S.等提出自身免疫病是一“干细胞病”。 国内中山医大一院报告16例处于活动期的SLE造血干/祖细胞粒系（GM—CFu），红系（E—CFu）或巨核系（MK—CFu）均明显低于对照组。说明SLE的造血干/祖细胞的增生、分化功能有障碍，有造血干/祖细胞本身有缺陷，支持SLE有造血干细胞异常的论点，临床上通过造血干细胞移植也取得了近期较好的疗效。 null 继发性免疫相关性全血细胞减少症（IRP） 近年发现，某些所谓“再生障碍性贫血（AA）”经历数十年治疗无效，经骨髓Coombs试验，测得骨髓单个核细胞上结合有自身抗体，给予肾上腺皮质激素和/或大剂量丙种球蛋白，造血功能迅速恢复。这提示B淋巴细胞功能异常亢进时，有可能产生抗成熟红细胞的自身抗体，可引起自身免疫性溶血性贫血，如产生抗血小板的自身抗体，可引起自身免疫性血小板减少性紫癜，如产生这两种血细胞的抗体可引起Evans综合征。这类病属“自身免疫性疾病（B淋巴细胞功能异常亢进）”，称之为“免疫相关性全血细胞减少症（immunorelated pancytopenia,IRP）。 null 近年来我科发现3例SLE以全血细胞减少为首发症状，在院外误诊为“AA”,经骨髓像及骨髓活检和相关抗体检查诊断为SLE引起的继发性IRP。2例经高剂量甲强龙和静丙治疗后CR，1例经APBSCT后CR。 nullIRP诊断依据： ①两种或全血细胞减少，Ret和中性粒细胞比例不低。 ②骨髓中红系细胞比例正常或偏高，易见红细胞造血岛。 ③排除各种原发、继发血液系统疾病。 ④骨髓单个核细胞（BMMNC）Coombs试验阳性。 ⑤CD5+B淋巴细胞明显增高。 ⑥bcl-2高表达。 ⑦用泼尼松、大剂量静丙治疗有明显的疗效。 null（五）骨髓异常 常有骨髓增生低下 少见有合并骨髓纤维化 由于中性粒和巨噬细胞释放的胶原酶水平↓，使胶原代谢异常，成纤维细胞殖，胶原合成↑ ，与骨纤发生有关。null二、RA的血液学变化 null（一）贫血 贫血是RA的最常见关节外表现之一。其造血功能基本正常，骨髓大多数增生活跃或明显活跃，红、粒系以晚期细胞为主，可见核浆发育不平恒，幼巨核多见，三系细胞胞浆有大小不等的空泡。我院104例RA并发贫血40例（38%），多为中、轻度贫血；白细胞减少9例（8.6%）,血小板减少2例（1.9%）。 null1、发病率： 以贫血为多见，一般发病率为15~70% ，其次为不同程度的出血 20~30%。2000年血研所总结30例RA伴发贫血17例（56.7%）血小板减少7例（23.3%），白细胞减少2例（6.7%） null2、发病机制： RA的贫血归属为慢性病贫血（ACD），其发病机制有如下几方面： null （1） 铁代谢异常 骨髓铁在单核—巨噬细胞系统（MMS）过度阻留，骨髓对贫血的代偿不足。用放射性核素59Fe标记RBC.注入慢性炎症的动物核型，证实59Fe在含MMS的组织器官内滞留。同样注入RA患者体内，也得到同样的结果。铁在MMS过度阻留，铁再利用障碍。 另外RA患者IL—1分泌↑，刺激中性粒细胞释放乳铁蛋白，并和转铁蛋白竞争性与铁相结合。 ACD可能同时伴IDA，可能与消化道慢性失血及铁吸收减少有关。null （2）细胞因子的作用 大量研究结果表明，细胞因子是引起ACD的关键，细胞因子通过下述环节起作用，从而导致贫血。 肿瘤坏死因子（TNF）对红系爆式集落形成单位（Bfu—E）直接抑制作用，对红系集落形成单位（CFu—E）间接抑制作用。 IL—12在淋巴细胞产生的干扰素（IFN—γ）介导下，IL—1能抑制骨髓Bfu—E和CFu—E，转化生长因子（TGF—β）可抑制Bfu—E。IL—1、TNF—α和TGF—β均可抑制肿瘤细胞系产生红细胞生长素（EPO）。最近的研究证明IFN—γ能下调造血细 胞的干细胞因子受体和EPO受体表达，并能通过Fas及其配体导致红系祖细胞的凋亡。 null （3）骨髓对贫血的代偿不足 RA的骨髓对贫血的代偿能力差，这不仅与上述细胞因子对造血的直接和间接抑制有关，而且与细胞因子对EPO产生的抑制及下调EPO受体表达有关。 （4）红细胞寿命缩短：有人观察到输入正常人体内的RA患者的RBC寿命正常，而正常人的RBC输入RA患者体内后寿命缩短，提示RBC以外因素导致红细胞寿命缩短，但其机制尚不清。 null （5）长期应用强的松和/或非甾体抗炎药及免疫抑制剂等可造成营养代谢紊乱，导致T4 转化为T3↓，引起甲减而发生贫血。 null（二）出血 1、RA的出血机制较复杂，长期应用强的松和/或非甾体抗炎药是引起消化道出血的重要因素之一，多伴有IDA表现。 2、部分病人血清中出现抗血小板抗体（pAb）同时伴有补体（PAC3）和CiC的增加，激活的淋巴因子诱导吞噬细胞，吞噬破坏血小板，使血小板数量减少。 3、Green报告RA患者存在有狼疮抗体物质，Ballard报道血清中存在Ⅷ因子抑制物。null（三）白细胞减少 RA在Felty综合证时，出现中性粒细胞明显减少，发病机制不明。可能与外周血内出现抗粒细胞抗体有关。null三、其他风湿病的血液学变化null（一）结节性多动脉炎（PAN） 发生贫血多为继发于肾功衰竭或胃肠道出血。可见白细胞增多及嗜酸粒细胞增多。 （二）系统性硬化症（SD） 我科收治2例SD皆并发贫血（100%）。资料报道有11.1%患者发生贫血。其发病机制多与铁代谢障碍有关，少数因肠道毛细血管扩张引起出血或因小肠硬化性病变影响吸收而致IDA。也可因VitB12吸收减退。 null（三）PM/DM 有15%患者有贫血，多为继发其他病变。 （四）强直性脊柱炎（AS） 我院175例AS,并发贫血为46例（26%），多为轻中度贫血，血小板减少2例（1.1%）。 （五）干燥综合征（SS） 我院8例SS,并发贫血4例（50%），白细胞减少2例（25%）。 null第二部分：治疗进展 null 对风湿病相关血液学的异常的治疗应治疗原发病为根本，同时针对出现血液学的不同变化给予适当的治疗。 一、原发病治疗 正确合理使用糖皮质激素和非甾体类抗炎药物 对有胃肠道出血的现象及血清铁蛋白＜60μg/L，应适当补充铁剂 合理应用抗生素防治感染 null二、贫血的治疗 1、铁剂治疗 当风湿病确定有缺铁证据应急时补充铁剂，如速力蜚、力蜚能等，但剂量要比原发性缺铁性贫血小。 2、rhEPO 对慢性疾病性贫血疗效较为肯定应用范围宽，剂量应个体化。一般用10000μiH，3/W×4~6W。（100-150μ/Kg/W） 3、细胞因子 可用mGM-CSF 150~300μg/d×7~14d 皮下注射null4、ALG＋CSA ALG：0.75mg/Kg/d×8d 或12 mg/Kg/d×5d 15 mg/Kg/d×5d CSA：2.5~5.0mg/Kg/d×12w 5~10mg/Kg/d×6wnull 5、HSCT 近年来，随着HSCT适应症的扩大，也可用于治疗严重自身免疫性疾病，国内外已有应用HSCT治疗SLE和RA患者获得较好疗效的报导。我国在2003年底据不完全统计用HSCT治疗的SLE已达71例（其中有2例为同基因移植）。我院为SLE行PBSCT已18例，其中有3例和并顽固性血小板减少，目前已CR。 null三、血液危象的治疗null（一）急性溶血性贫血 1、甲基强的松龙冲击加输血，以后用iv-CIX治疗 一般给药：1000mg/d×3~5d，静点，配合输血，以后用iv-CTX 200mg Qod静点。（现多采用中剂量甲强龙） 下台阶给药法： 30mg/Kg/d×3d ↓ 20 mg/Kg/d×3d ↓ 10 mg/Kg/d×3d ↓ 5 mg/Kg/d×3d ↓ 3 mg/Kg/d×3d ↓ 1 mg/Kg/d×3d po维持治疗 （British J of Halmatology 1998.103：1061~1063） null副作用： 类库兴综合征现象 上消化道出血 感染 骨质疏松 心动过速 高血糖 精神抑制 女性闭经 高血压 由于可出现上述副作用，应加强防治。null2、静点免疫球蛋白（ivIg） 作用机理： 封闭单核-巨噬细胞系统的Fc段受体，阻止其对血小板、红细胞的吞噬作用 通过调节免疫，减少自身抗体的合成 调节T、B淋巴细胞的功能及淋巴细胞亚群的比例 剂量用法： 0.4g/Kg/d×5d，输前30` iv地塞米松2mg预防副反应。null3、血浆置换配合免疫抑制剂 血浆置换对免疫风湿病引起的血液危象，即溶血危象，血小板减少性紫癜等有迅速的疗效。我科自1991年6月~2000年9月，共PE 421例，1591人次，治疗风湿病血液危象：溶血性贫血20例，血小板减少性紫癜16例，取得了较好的疗效。null作用机理： 清除抗体 清除抗原 清除CiC 去除网状内皮系统的阻滞作用 调节免疫功能null用法： 在PE前2周停用免疫抑制剂，前3天停用激素。PE以30-60ml/kg×3d,在第3次PE后6小时给CTX,按12mg/kg/d×3d,再给糖皮质激素，最后给静丙30g×2d,以后用CTX或pred维持。null（二）血小板减少性紫癜 1、甲强龙冲击 + 输血小板 2、 iv-Ig 3、 PE + 免疫抑制剂 4、 VCR 2mg ivgH 1/w×4null 5、You YN,Tefferi A and Nagorneg DM〔Ann Surg.2004 Aug;240(2):286-92〕报道对25例SLE并发血小板减少的患者行脾切除术，早期PR或CR为88%。以后中位数随访6.6年，16例（64%）病人维持CR或PR,没有复发。8例（32%）病人需要辅加药物治疗，而另外8例（32%）不需要辅加药物。剩下9例（36%）病人复发，但5/9例（20%）病人随之救助进一步治疗直至PR。脾切除与药物治疗联合治疗总的PR或CR是84%。所以SLE并发血小板减少患者采用脾切除是安全和有效的。其适应症是对难治性血小板减少（64%），对药物治疗有依赖性（20%）或不能耐受者（16%）。 null6、部分脾动脉灌注/ 栓塞 7、HSCTnull（三）粒细胞减少症 CTX + pzed + 粒细胞输入 rhG –CSF IVIg （用法用量同前）null