2012年美国风湿病学会痛风治疗指南评析

·458 J InternMedConceptsPract2012，V01．7，No．6 ．指南与解读． 2012年美国风湿病学会痛风治疗指南评析 邹和建L3．姜林娣2,3 (1．复旦大学附属华山医院风湿科，上海200040；2．复旦大学附属中山医院风湿科，上海200040： 3．复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心，上海200040) 关键词：风湿病：痛风：治疗 中图分类号：R593．2文献识别码：A 文章编号：1673．6087(2012)06—0458—03 DOI：10，3969／j．issn．1673—6087．2012．06．016 随着生活水平的不断提高．饮食结构的改变．痛风已由 “帝王病”(king’Sdisease)转变为“病中之王”(kingofthedis— eases)。之前．包括欧洲、日本、中国等都先后发布了痛风治 疗指南．2012年10月．美国风湿病学会(AmericanCollegeof Rheumatology．ACR)正式发布了2012年ACR痛风治疗指南 (以下简称指南)。与之前其他国家、组织发布的指南相比， 该指南包含了许多新的内容．值得研究、思考。本文在介绍 2012年ACR痛风治疗指南的同时．对其内容作一评析。 指南分为两部分。第1部分主要针对降尿酸治疗和慢 性痛风石性痛风的治疗：第2部分针对镇痛治疗、抗炎治疗 和痛风性关节炎发作的抗炎药物预防岬】． 流行病学 目前美国成年人痛风患病率为3．9％．全美约有830万 痛风患者。痛风患者增多的原因主要与促发高尿酸血症的 合并症『高血压、肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、慢性肾功能 不全(CKD)1患病率增加，以及饮食习惯改变，噻嗪类利尿 剂、袢利尿剂使用增多有关。中国等发展中国家经济处于上 升期．生活水平不断提高和饮食结构改变是导致近年来痛 风和(或)高尿酸血症患病率不断上升的主要原因。美国等 西方发达国家经济水平发展到相对平稳阶段．饮食结构基 本上已经处于稳定状态．引发高尿酸血症的合并疾病以及 药物因素则可能是导致痛风患病率不断上升的主要因素． 患者宣教和合并症处理 对患者进行宣教，包括饮食指导、提倡良好的生活方 式、告知患者治疗的目标，同时积极治疗可导致高尿酸血症 的合并疾病是治疗的核心内容之一。 对患者进行积极有效的宣教是慢性疾病治疗的重要环 节．欧洲抗风湿联盟(EULAR)会议上流行病学调查数据显 示：痛风患者在疾病认识上广泛存在误区，缺乏降尿酸 治疗的知识，而且患者用药依从性较差。家庭医师及非风湿 基金项目：上海市优秀学术带头人项目编号： (1IXDl401100)；上海市科委基础研究重大项目 (项目编号：11DJl400100) 科专科医师亦缺乏规范治疗的概念。因此，指南特别强调宣 教的重要性。指南同时提出积极控制可导致高尿酸血症的 合并疾病是预防、治疗痛风的重要环节．值得重视。 降尿酸治疗 黄嘌呤氧化酶抑制剂(xanthineoxidaSeinhibitor．XOI)别 嘌醇和非布索坦(febuxostat)是首选的降尿酸药物。降尿酸 治疗应使症状、体征得到有效的、持续的改善，尿酸水平至 少应降至<357p,mol／L(6m列L)．一般应<297．5弘mol／L(5mg／ dL)．或者说对所有痛风患者降尿酸目标是血尿酸<357lxmol／ L．但对于有痛风石的患者，应该降至297．5nm01九以下。 别嘌醇的起始剂量不应超过100mg／d．中、重度CKD患 者应从更d,N量(50珈∥d)开始，然后逐渐增加剂量，找到适 合的维持剂量。维持剂量可超过300mg／d．甚至在CKD患者 中也可超过此剂量。对于服用剂量大于300m州的患者．应 该注意瘙痒、皮疹和肝酶增高．可尽早发现严重药疹。 对于特定的人群．如韩国裔．同时有3级以上CKD．及所 有中国汉族人、泰国裔．因为人类白细胞抗原(HLA)．B'5801 阳性率高．发生别嘌醇相关的严重过敏性药疹危险性增高． 在使用别嘌醇前，应该进行HLA—B'5801快速PCR检测。 如果单一的XOI在增加到适当剂量后仍不能达到治疗 目标(达标)．可以联合使用～种促进尿酸排泄药物(utico— suric)。这些药物包括丙磺舒、非诺贝特(非适应证用药)、氯 沙坦(非适应证用药)．但不包括磺毗酮和苯溴马隆。 在痛风急性发作期．如果已经使用抗炎药物．则可以开 始降尿酸治疗。 在指南中强调了达标治疗的理念．明确提出了降尿酸 治疗的目标值．对于治疗效果的评判以及保证患者病情长 期稳定具有非常重要的意义．对伴有痛风石的患者制定更 为严格的治疗目标．有利于痛风石的吸收． 降尿酸药物首选XOI别嘌醇和非布索坦．而在中国广 泛使用的苯溴马隆未被推荐。主要原冈是美国曾发现服用 苯溴马隆后导致肝功能衰竭．因此该药被美国食品药品管 理局(FDA)禁止使用．目前美国市场已无供应．另外一个原 因是美国人群中HLA—B'5801阳性率明显低于一些亚裔人 群．存亚裔人群中易发生的别嘌醇相关的严重药疹并不多 万方数据 内科理论与实践2012年第7卷第6期 见．因此有条件将别嘌醇作为首选药物。非布索坦是近年上 市的新型XOI．其降尿酸作用与别嘌醇相当或略优．研究表 明该药物导致的药疹明显低于别嘌醇．因此有广阔的市场 前景。但目前非布索坦在中国尚未上市．即便在美国和欧洲各 国．药价依然非常昂贵，该药和别嘌醇同时被选为首选降尿酸 药物．显然只是出于I临床疗效的考虑．并未考虑药物经济学因 素。这一点在指南中也坦承告知。由于我国别嘌醇引起的严重 药疹发生率相对较高．苯溴马隆引起的严重肝功能损害相对 少见。另外非布索坦目前未在我国上市．在降尿酸药物的选择 上应考虑与ACR指南的差异。 别嘌醇相关的严重药疹与HLA—B'5801密切相关已经得 到肯定。在部分亚裔人群中，由于该基因的阳性率较高，因此 一直为亚裔痛风患者用药顾虑。早在2008年．中国台湾地方 行政部门就已经发布指令．在服用别嘌醇前必须进行HLA． B'580检测。但是在亚裔患者中．该基因检测并未广泛开展。 此次指南特别强调了HLA．B'5801检测的重要性．我们的研 究小组】年前成功研发了HLA—B'5801快速PCR检测方法． 并且申报了发明专利．目前已经在向产品转化中．相信不远的 将来．该项检测将成为可能． 别嘌醇的使用应该从小剂量开始．主要是出于以下考 虑：小剂量开始可以减少诱发痛风发作的可能：别嘌醇相关 的严重药疹与药物剂量相关．2010年版中国痛风诊疗指南 也提出应从100mg／d剂量起始．但是在实际工作中．尤其在 基层医院和非专科医师中常被忽视． 对于使用足量XOI后仍不能达标的患者．可以合并使 用促进尿酸排泄的药物，在国内，该观点也较早被接收。但 是合并哪种药物．什么时候开始合并用药仍值得注意．何为 足量?我们认为应该是药物说明书所载的最大允许剂量．但 是应该充分考虑最大剂量时可能出现的不良反应．对于。肾 功能不全的患者更应谨慎一 非诺贝特、氯沙坦等药物原本并非用于降尿酸治疗，但 在使用中发现这几种药物有利于促进肾脏尿酸的排泌．因 此高尿酸血症患者在选择降脂药、降压药时，应优先选择这 些药物．但是在痛风患者中．不推荐单独采用这些药物来进 行降尿酸治疗．而可与XOI合并使用．以提高降尿酸治疗效果。 国际上一些痛风治疗指南(包括中国指南)大多认为： 降尿酸治疗均应在急性发作平息至少2周后方可开始．理 由是急性痛风发作期采用降尿酸治疗可能会加重痛风的症 状。指南首次提出，在有效抗炎药物“保护”下．降尿酸治疗 并非禁忌．这一新观点值得在以后的临床实践中加以验证。 促尿酸排泄药物 如果采用单药治疗．丙磺舒是促尿酸排泄药物的首选： 非诺贝特、氯沙坦具有治疗性降尿酸作用：有尿路结石病史 者禁用促尿酸排泄药作为单药治疗：在使用促尿酸排泄药 物前，应该测定尿尿酸水平，在治疗过程中也应该随访：在 治疗中应保证足量水分摄人，碱化尿液，检测尿pH值。 指南未将促尿酸药物作为首选．这符合从源头着手的 459· 思想．但是也有部分患者对XOI无效或者不能耐受，仍有机 会采用促尿酸排泄的药物。冈为前述原冈，未推荐使用苯溴 马隆。强调促尿酸排泄药物使用中碱化尿液的重要性，因为 药物使用过程中有更多的尿酸从肾脏排出．碱化尿酸可增 加尿酸的溶解量．可防止尿酸盐晶体在肾脏的沉积或者形 成结石。尿尿酸的测定对于选择该类药物以及评价治疗效 果具有重要的作用。正常人尿尿酸一般<600m∥d，尿尿酸水 平不高者适合采用促尿酸排泄药物．但尿尿酸明显增高时 则不宜采用该类药物治疗。 尿酸酶和合并用药 对于严重痛风患者．如果对传统降尿酸治疗耐药或者不 能耐受，可以使用尿酸酶普瑞凯希(peglotiease)治疗，但是对 用药周期多长．目前缺乏共识。在痛风患者中．为了预防心血 管疾病危害而服用小剂量阿司匹林者．不要求停止服用。 尿酸酶可以直接分解体内过多的尿酸．是痛风降尿酸 治疗的新选择。该药为生物制剂，价格昂贵．其可能导致的 过敏、耐药是生物制剂的共同特点．因此被推荐为二线药 物．小剂量阿司匹林可以抑制肾小管对尿酸的排泌．被认为 是引起高尿酸血症的重要诱因．之前．对于痛风但需服用阿 司匹林者．医师往往建议患者服用其他抗凝药物作为替代。 指南提出．对于已经发生痛风的患者．阿司匹林所起的负面 作用是可以忽略的．因此不必中止用药或换药。这一新观点 对于以后的临床实践具有指导意义。 肾功能不全者降尿酸治疗 对于2。5级CKD或者终末期肾病患者．如果有过痛风 发作、目前有高尿酸血症，就应该进行降尿酸治疗：对于肾 功能不全的评估，内生肌酐清除率(Ccr)比血肌酐更为重 要：由于没有非布素坦对4级或4级以上CKD患者用药安 全性的资料，可以用丙磺舒作为一线药物：对于Ccr<50mIJ min者．不推荐单独采用丙磺舒作为一线药物． 一方面肾功能不全可以是长期痛风的并发症．另一方 面各种肾病或者系统疾病引起的肾功能不全也可以导致继 发性痛风发生。肾功能不全患者降尿酸治疗一直是棘手的 问题。指南对于肾功能不全患者用药的提示显得非常重要。 血尿酸监测 血尿酸监测对于痛风治疗是必需的。在调整降尿酸药 物过程中每2～5周测定1次。在达标后(血尿酸<357“moⅣ L)也要每6个月测定1次。尿酸测定是调整药物剂量的依 据，也有利于判断患者对治疗药物的依从性． 痛风患者治疗过程中血尿酸监测的重要性已得到普遍 认同f3l。但监测时间间隔没有明确规定。指南明确提出了血 尿酸监测周期，尤其是在降尿酸药物使用过程中每2。5周检 测1次．与推荐的每2～5周进行1次药物剂量的调整相吻合． 万方数据 460 非药物治疗 非药物治疗包括肥胖者减肥．尽量恢复正常体质量指 数(BMI)．提倡健康饮食，适当运动，戒烟，保证充足的水分 摄人。多食(饮)：①低脂或者脱脂奶制品(B级循证医学证 据)；②蔬菜(c级)。少食(饮)：①牛、羊、猪肉，高嘌呤海鲜 (沙丁鱼、贝类)(B级)；②天然甜味的果汁，糖、甜饮料、甜点 (C级)；⑧饮酒(主要是啤酒，也包括葡萄酒和烈酒)(B级)． 禁食(饮)：①高嘌呤内脏，如胰腺、肝脏、肾脏；②高果糖、玉 米糖浆调味的苏打水、其他饮料或食物(C级)：③过度饮 酒(男性每天2份，女性每天1份)(B级)，任意量的酒(病 情进展、控制不佳、反复发作者)(C级)。 痛风非药物治疗的重要性已被熟知．但既往认为酒类 中红葡萄酒可以适当饮用．甚至有研究认为红葡萄酒对痛 风患者有益，但该指南将葡萄酒列入少食(饮)的范围。对于 乳制品，以往并未强调低脂、脱脂，但是在指南中被提出．应 该是出于对肥胖等合并疾病的考虑，指南未对东方人饮食 习惯中的豆制品、豆浆提出建议． 急性痛风的处理 急性痛风发病后24h内应给予药物治疗：急性发作期 已使用的降尿酸药可继续使用；非甾类抗炎药(NSAIDs)、糖 皮质激素、秋水仙碱是急性关节炎发作的一线治疗药物． 秋水仙碱应该在痛风发作36h内开始使用，如果使用 的是1．2mg／片制剂，则开始负荷剂量为1．21139，lh后服用 0．6mg。12h后按照0．6mg，l～2次／d服用；对于lmg／片制 剂，开始负荷剂量为1．0mg，1h后服用0．5mg，12h后最 多可用到0．5mg．3次／d、 糖皮质激素推荐的剂量为泼尼松0．5。g／kg．连续用药 5～10d停药。或者0．5mg／kg开始，用药2～5d，7-10d内逐 渐减量．停药。 在NSAIDs选择上，选用环氧合酶2(COX一2)抑制剂，推 荐选用依托考昔(etorieoxib)．如使用塞来昔布．应该使用大 剂量，且风险／受益尚不确定：对于严重以及顽固病例．可以联 合使用糖皮质激素加秋水仙碱．或者NSAIDs加秋水仙碱。 指南推荐的一线药物在临床上已经被广泛接受。指南 进一步明确了秋水仙碱的服用方法。长期以来．很多痛风指 南(包括2010版中国指南)均建议首次剂量1．0mg．以后每 1～2h0．5mg，24h总量不超过6mg。本指南推荐的剂量则 明显减少．可以提高患者的耐受性．减少不良反应，『f|i疗效 并不受影响。指南中强调前2次服药后．12h开始用 药．主要是基于研究发现服药12h后．秋水仙碱的血药浓度 明显降低．因此12h后即应开始每天2次或3次规则服药。 在NSAIDs选择上．FDA已批准急性痛风是依托考昔的 适应证，因此依托考昔成为被推荐的特异性COX．2抑制剂。 值得强调的是在合并用药方面指南未推荐糖皮质激素 与NSAIDs的联合．主要是考虑这2种药物共同的消化道不 JInternMedConceptsPratt2012，V01．7，No．6 良反应，联合使用会增加消化性溃疡、出血的可能，应避免。 痛风的预防用药 口服秋水仙碱和小剂量NSAIDs是预防痛风发作的一 线药物。在开始降尿酸药物治疗时，首选秋水仙碱O．5mg， 1次，d或2次／d，或者服用小剂量萘普生250mg，2次／d．并 合用质子泵抑制剂。上述药物无效时．可以采用小剂量糖皮 质激素，泼尼松≤101119／d．对于有痛风活动征象者．用药 持续6个月。痛风活动征象包括：①体检发现痛风石：⑦近 期急性痛风发作；③慢性痛风性关节炎和(或)血尿酸水平 未达标。或者对于降尿酸治疗患者．持续用药至血尿酸达标 后3个月(无痛风石者)或6个月(有痛风石者)。 痛风的预防包括一次急性发作后再次发作的预防．以 前服用降尿酸药物过程中诱发的二次痛风的预防．尽管部 分痛风患者在急性发作期或者孤立的几次实验室检测中血 尿酸可以处在正常水平．但是其病程中一定有高尿酸血症 出现，“没有尿酸就没有痛风!”，因此降尿酸治疗对于大多 数痛风患者来说都是适用的，．冈此痛风发作的预防实际I： 就是降尿酸冶疗过程中痛风再次发作的预防． 以往临床上也都采用了七述预防药物．但是在疗程上 均明显不足。之所以将糖皮质激素列入二：线预防药物．主要 是考虑到长期使用糖皮质激素可能带来的多种不良反应． 本文对2012年ACR痛JxI治疗指南作了解读和评析．医 学发达国家在指南制定过程中有着严格的程序和规范．其 科学性更高．参考价值更大．值得我们存制定本国指南时参 考。在ACR指南中特别提到．由于缺乏随机对照研究的资 料．指南未对单纯高尿酸血症的治疗提f“建议．这充分显示 出指南制定过程中的客观和严谨．当然由于种族的差异、经 济水平的不同、可供药物的区别．美国指南可能并不完全适 合中国国情，其合理件、科学十牛有待今后临床实践检验。 [参考文献】 KhannaD，FitzgeraldJD．KhannaPP，eta1．2012 AmericanCollegeofRheumatologyguidelinesforman— agementofgout．Pan1：systematicnonpharmaeologic andpharmacologictherapeuticapproachesto hyper— urieemia[J]．ArthritisCareRes(Hoboken)，2012，64(1o)： 1431—1446． KhannaD，KhannaPP，FitzgeraldJD，eta1．2012 AmericanCollegeofRheumatologyguidelinesforman— agementofgout．Part2：therapyandantiinflammatory prophylaxisofacutegoutyarthritis[J]．ArthritisCareRes (Hoboken)，2012，64(10)：1447一i46I． 盂济明，邹和建．风湿病学发展的点滴思考[J]．内科理 论与实践，2011，6(5)：329—330． (收稿日期：2012一ll一03) (本文编辑：王朝晖) 万方数据