慢性心力衰竭的非药物治疗策略

慢性心力衰竭的非药物治疗策略 周玉杰 ,胡 　宾 首都医科大学附属北京安贞医院 北京 100029 　　关键词 　心力衰竭 ;心脏再同步化治疗 ;心脏机械辅助装置 ;心脏移植 ;干细胞移植 　　心力衰竭 (心衰 )是各种心脏病发展到严重阶 段的一种临床症状群 ,其发病率高 ,预后差。据国外 统计 ,人群中心衰的患病率约为 1. 5% ～2. 0% , 65 岁以上可达 6% ～10% ,且在过去的 40年中 ,心衰 导致的死亡增加了 6倍。我国对 35～74岁城乡居 民共 15 518人随机抽样调查的结果显示 :心衰患病 率为 0. 9% ,按此计算 ,我国大约有 400万心衰患 者 [ 1 ]。目前 ,慢性心衰的 5年病死率是 50%左右 , 与恶性肿瘤相近。最近 ,冠心病和高血压的病死率 正在下降 ,但心衰的患病率和病死率却呈增加趋势 , 已成为 21世纪心血管病领域的热点问题和亟待解 决的难题之一。 近年来循证医学已经证实 ,血管紧张素转换酶 抑制剂 (ACE I)和血管紧张素受体拮抗剂 (ARB )、β2 受体阻滞剂等药物治疗可以明显改善慢性心衰患者 的预后 ,但仍有很多患者治疗效果不佳。非药物治 疗为慢性心衰患者提供了新的选择 ,目前干细胞移 植、基因治疗心衰尚处于初期试验阶段 ,而心脏再同 步化治疗 ( cardiac resynchronization therapy, CRT)、 埋藏式心律转复除颤器治疗 ( imp lantable cardiovert2 er defibrillator, ICD)、心脏机械辅助装置治疗、心脏 移植治疗和血液净化治疗已应用于临床 ,上述治疗 方案可改善慢性心衰患者的临床症状 ,提高其生活 质量 ,降低病残率和病死率。 1　心衰的一般治疗 慢性心衰的一般治疗包括健康教育、生活饮食 指导等 ,而健康教育包括疾病宣教、功能锻炼、保持 情绪稳定、保持大便通畅、预防感染等。生活饮食指 导包括控制每日盐摄入总量 (钠盐应该限制到什么 水平尚无定论 ) ,一般认为 ,食盐量以 2～5 g/d为 宜 ;严重心衰患者应避免摄入过多液体 ;戒烟、避免 过度饮酒 ;肥胖患者应减轻体重。运动指导指对急 性心衰和失代偿性心衰患者 ,建议休息 ;对一般心衰 患者可适度运动 ,以不引起症状为准 ,提高患者的运 动耐受量 ,改善生活质量。 2　心衰的 CRT治疗 近 30%的晚期心衰患者伴有心脏电传导异常 , 这些电传导异常反过来又引起心脏机械功能的异 常 ,进而加重心衰。而 CRT在传统右心房、右心室 双心腔起搏的基础上增加心室起搏 ,按照一定的房 室间期和室间间期顺序发放刺激 ,从而实现正常的 心房、心室电激动传导 ,以改善心衰患者心脏不协调 运动 ,恢复房室、左右心室和左室室内运动的同 步性。 已有多项大规模、多中心临床研究 [ 224 ] 证实 CRT治疗慢性心衰的安全性和有效性。在一项前 瞻性、随机和多中心的心力衰竭同步化治疗研究 ( cardiac resynchronization in heart failure study, CARE2HF) [ 5 ]中共选取 813名心衰伴心室内传导延 迟患者 ,分为药物治疗组和药物治疗加用 CRT组 , 平均随访 29. 4月 ,结果提示 , CRT不仅可以缓解慢 性心衰和心脏失同步化患者的症状 ,提高生活质量 , 而且可以显著减少患者所有原因引起的病死率和因 心衰的再入院率。L inde等 [ 6 ]报道 , CRT联合优化 的药物治疗可以降低轻中度慢性心衰患者的住院 率 ,改善其心功能。Ypenburg等 [ 7 ]研究显示 ,成功 植入 CRT的模型慢性心衰患者 ,即使已经逆转了左 心室重构 ,中止 CRT治疗仍可加重左心室功能障 碍 ,出现心脏失同步化。 CRT改善伴心室失同步慢性心衰患者左室功 能的机制目前不完全清楚 ,可能与其纠正心脏电 2机 械活动的不同步、改善神经内分泌紊乱及逆转左室 重构有关。 2005年 5月和 8月 ,欧洲心脏病学会 ( ESC)和 美国心脏病学会 /美国心脏学会 (ACC /AHA )新修 订的 CHF诊断与治疗指南均将 CRT列入心衰伴心 室收缩不同步患者的 Ⅰa类适应证 ,入选为 :左 室射血分数 (LVEF) < 0. 35,窦性心律 ,尽管使用了 指南推荐的最佳的药物治疗 ,美国纽约心脏病学会 (NYHA )心功能分级仍然为 Ⅲ～Ⅳ级 ,心脏不同步 , ·164·Journal of Zhengzhou University(Medical Sciences) 　May　2009　Vol. 44　No. 3 QRS > 120 m s。ESC和 ACC /AHA所制定的适应证 基本一致 ,只是后者的适应证中强调了窦性心律 ,而 ESC未提及心脏节律。 CRT作为药物治疗的辅助和替代 ,是慢性心衰 治疗史上的又一里程碑 ,给心衰患者尤其是严重心 衰患者带来了新的希望。但目前还有许多问题如适 应证的范围是否有待扩展、评价手段的指标是否科 学、最佳电极位置和参数如何确定等有待研究和深 化 ,另外 ,该项治疗还有操作具有一定的风险和难 度、价格昂贵等因素有待进一步解决。 3　心衰的 ICD治疗 　　慢性心衰患者尤其是伴有左室功能减退的患 者 ,易发生室性心动过速和 (或 )心室颤动 ,从而出 现心源性猝死。 ICD可对自发性心室颤动做出有效 的反应 ,感知危及生命的恶性室性心律失常 ,并进行 有效地治疗 ,预防心源性猝死地发生。心肌梗死 (M I)后 1个月、LVEF≤30%的 1 232例患者入选了 MAD IT2Ⅱ试验 (multicenter automatic defibrillator im2 p lantation trial II) [ 8 ] ,平均随访 20个月 ,与常规药物 治疗相比 , ICD可减少 31%的死亡风险 ,提示植入 除颤器可以改善既往心肌梗死伴左心室功能不全患 者的生存率。2 521例中度心衰 (NYHA 心功能分 级为 Ⅱ～Ⅲ级 )患者入选 SCD2HeFT试验 ( sudden cardiac death in heart failure trial) [ 9 ] ,其中接受 ICD、 胺碘酮或安慰剂治疗各占 1 /3,结果显示 :接受 ICD 治疗的死亡率较未植入 ICD下降 23% ,而胺碘酮不 能改善患者的生存率。为了验证联用 ICD 与 CRT 治疗是否使病死率进一步下降 , 1 520例 NYHA心 功能为 Ⅲ或 Ⅳ级、QRS≥120 m s的心衰患者入选 COMPAN ION 试验 ( comparison of medical therapy, paciNg, and defibrillation in heart failure) [ 4 ] ,随机分 为药物治疗、CRT、CRT + ICD (CRT2D ) 3组 ,进行前 瞻性随访 ,结果显示 : CRT与 CRT2D均可降低联合 终点事件 (总病死率和心衰入院率 ) ; CRT治疗使病 死率呈下降趋势 (下降 24% ) ; CRT2D治疗使病死率 显著下降 36% ,降低了住院率。上述临床试验显示 ICD可以改善慢性心衰患者的生存率。 根据我国 2007 年慢性心衰诊断和治疗指 南 [ 10 ] , ICD治疗慢性心衰的适应证为 : ①心衰伴低 LVEF者 ,曾有心脏停搏、心室颤动或伴有血流动力 学不稳定的室性心动过速 ,推荐植入 ICD作为二级 预防以延长生存。②缺血性心脏病患者 ,M I后至少 40 d, LVEF≤30% ,长期优化药物治疗后 NYHA心 功能为 Ⅱ或 Ⅲ级 ,合理预期生存期超过 1 a且功能 良好 ,推荐植入 ICD作为一级预防 ,减少心脏性猝 死 ,从而降低总死亡率。③非缺血性心肌病患者 , LVEF≤30% ,长期最佳药物治疗后 NYHA心功能为 Ⅱ或 Ⅲ级 ,合理预期生存期超过 1 a且功能良好 ,推 荐植入 ICD作为一级预防减少心脏性猝死 ,从而降 低总病死率。④对于 NYHA心功能分级为 Ⅲ～Ⅳ 级、LVEF≤35%且 QRS > 120 m s的症状性心衰患 者 ,可植入 CRT2D,以改善发病率和病死率。 慢性心衰患者应根据病情和经济等具体情况考 虑是否需要植入 ICD;对于既是 CRT适应证 ,同时 又是猝死的高危人群 ,应该考虑植入 CRT2D。 4　心衰的心脏机械辅助装置治疗 心脏机械辅助装置是一种将血液由静脉系统或 心脏引出 ,直接泵入动脉系统 ,部分或全部代替心室 做功的人工机械装置。根据辅助部位的不同 ,可分 为左心室辅助装置、右心室辅助装置和全人工心脏 ( TAH)。最常用的是左心室辅助装置。1998年至 2001年 129患者 (61例药物治疗 , 68例左心辅助装 置治疗 )入选 REMATCH研究 [ 11 ] ,结果显示 ,与药物 治疗相比 ,左心辅助装置的死亡风险下降 48% ,药 物组与辅助装置组的 1 a生存率分别为 52%、25% ( P = 0. 02 ) ; 2 a 生存率分别为 23%、8% ( P = 0. 09) ,左心室辅助装置组的生活质量较药物治疗 组明显改善。Dang等 [ 12 ]等报道 ,左心室辅助装置 可用于心脏移植前的过渡治疗。 心脏辅助装置主要用于以下情况 : ①心功能恢 复前的辅助治疗 ,即心源性休克、心脏直视手术后不 能脱离体外循环或术后发生低心排综合征的患者。 ②慢性心衰患者移植前的过渡治疗。③终末替代治 疗。对于无法接受心脏移植、NYHA心功能为 IV级 的严重心衰的终末期患者 ,心室辅助装置作为替代 治疗可以明显改善患者的临床症状 ,提高生存率 ,效 果优于目前的常规药物治疗。 全人工心脏是一种原位心脏替代装置 ,植入患 者的心包腔内。临床主要用于严重全心衰患者或左 心功能衰竭合并左心室血栓、严重室性心律失常、主 动脉瓣关闭不全的患者。已用于临床的有气动式和 电动式 2种。 5　心衰的心脏移植治疗 　　1967年南非的 Barnard医师首次进行了心脏移 植术 , 这一创举开创了慢性心衰非药物治疗的新纪 元。但因排异反应及感染等原因致多数心脏移植患 者死亡 ,当时许多中心停止了这项工作。近年来由 ·264· 郑州大学学报 (医学版 ) 　2009年 5月 　第 44卷 　第 3期 于环孢素的问世及外科技术的改进 ,心脏移植手术 更加成熟 ,患者 1 a、5 a和 10 a的生存率分别达到 85%、70%和 60% ,最长存活病例已超过 30 a。 心脏移植术适应于下述患者 : ①经内科和其他 外科常规治疗无效的终末期心脏患者。②无不可逆 的重度肺动脉高压 ,或肺动脉压力 ≤8. 0 kPa。③其 他重要脏器的功能正常或可逆。④患者精神状态稳 定 ,对术后的继续继续治疗和积极的生活方式有充 分的信心。 心脏移植已取得较好的临床效果 , 被认为是临 床治疗终末期心脏病最为有效的方法。但由于心脏 供体来源限制、移植后出现再灌注损伤、移植手术难 度大、费用高及移植后排斥反应等因素 ,使心脏移植 术短期内难以大规模推广。 6　心衰的血液净化治疗 血液净化的目的是替代肾脏的部分功能 ,清除 代谢废物 ,调节水、电解质和酸碱平衡。顽固性心衰 患者、心衰合并肾功能不全及电解质紊乱的患者 ,肾 脏血流灌注不足 ,同时 ,心搏血量减少 ,神经内分泌 激活 ,交感神经兴奋、肾素 2血管紧张素 2醛固酮系统 等激活 ,心脏前、后负荷增加 ,加重心衰 ,进一步使肾 脏功能受损 ,出现电解质紊乱。此时 ,常规的利尿等 药物治疗效果不佳 ,血液净化治疗可有效地清除体 内的水分和电解质 ,减轻患者心脏的负荷 ,增加射血 分数 ,改善心功能 ;减轻肾间质水肿 ,增加肾血流量 , 恢复肾小管对利尿剂的反应 ,改善肾功能 ;纠正电解 质紊乱和酸碱平衡 ,稳定内环境。 7　心衰的干细胞移植治疗 慢性心衰的根本原因是心肌细胞功能减退、死 亡和数量减少 ,干细胞移植治疗慢性心衰是直接用 分离的细胞或经体外纯化、培养和增殖后的细胞 ,通 过直接心肌注射、静脉注射或经冠状动脉导管注射 等途径移植至心脏的特定区域 ,移植后的细胞进一 步分化为心肌细胞 ,或通过其他途径 ,最终达到替代 和修复坏死或病态的心肌细胞 ,改善心功能 ,从而达 到治疗心衰的目的。 干细胞移植改善心功能的机制可能包括以下几 种 :分泌血管生成因子 ,促进心肌血管网络重建 ;分 化为新生的心肌细胞 ,并担负一定的收缩和舒张功 能 ;通过旁分泌途径促进心脏侧支的建立和有效的 血流灌注 ;抑制细胞凋亡等。但究竟是哪一种或哪 几种机制在起作用 ,作用程度如何 ,至今尚未明确。 在动物试验的基础上 ,多个医学中心进行了干 细胞移植治疗心衰的探索性研究 ,初步证实了其有 效性和安全性。REPA IR2AM I试验 ( reinfusion of en2 riched p rogenitor cells and infarct remodeling in acute myocardial infarction trial) [ 13 ]是迄今最大的多中心 随机对照试验 , 204例 AM I患者在再灌注治疗 3～7 d后 ,接受经冠状动脉自体骨髓单个核细胞或安慰 剂 (培养液 )治疗。4个月后 ,治疗组 LVEF显著提 高。1 a后 ,细胞治疗组的主要心血管事件 (死亡 率、再发心梗、任何血管重建事件 )明显减少。B iagi2 ni等 [ 14 ]对 10例植入自体骨骼肌细胞的缺血性心衰 患者随访 1 a,结果显示 :其心脏收缩功能明显改善。 Beeres等 [ 15 ]也报道 ,对于陈旧性 M I严重心衰的患 者 ,心肌内植入自体骨髓单核细胞可缓解症状 ,改善 心功能。但 D iederichsen等 [ 16 ]的研究显示 ,慢性缺 血型心衰患者经冠脉植入骨髓细胞并不改善其心功 能。目前国外正开展一项大规模干细胞临床应用治 疗心肌梗死的严格随机对照研究 (REPA IR2AM I2) , 将在今年底启动 ,试验将纳入 1 200例 M I后 EF < 45%的患者 ,预计 2009年底将会公布临床循证实验 的结果 ,我们将拭目以待该研究结果将会为干细胞 的临床应用带来什么样的影响。 干细胞移植治疗慢性心衰也存在一定的问题 : ①采用何种干细胞、干细胞的剂量以及采用何种移 植途径 ? ②长期疗效如何 ? ③如何在体示踪植入的 干细胞 ? ④干细胞应用的副作用 ? ⑤干细胞在心衰 治疗的地位如何 ? ⑥社会道德和伦理问题等。这些 问题尚待多中心、大规模、随机双盲对照的临床试验 以明确。 干细胞移植治疗慢性心衰的初步疗效已明确 , 其在让我们看到激动人心的前景的同时 ,也让我们 了解到尚存在相当多的挑战需要不断探索。 8　心衰的基因治疗 从现代分子生物学的角度而言 ,慢性心衰是基 因异常表达的结果 ,所谓基因治疗慢性心衰 ,就是用 一定的方法和技术将目的基因以一定的手段导入体 内 ,通过修复或补充失去正常功能的心肌基因及表 达产物 ,或抑制其某些基因的过度表达 ,从而达到治 疗心衰的方法。目前已经可以通过基因转移技术调 节心肌肥大基因的表达 ,增加抑制细胞凋亡的心肌 基因的表达和心肌细胞β受体的表达 ,增强心肌肌 浆网 Ca2 + 2ATP酶表达 , 改变 G蛋白耦联受体激酶 的活性和心肌收缩的 Ca2 +环境 ,经基因转染改构非 心肌细胞为具有收缩功能的细胞等方法治疗心衰。 基因治疗为慢性心衰治疗提供了新的方法和策略。 ·364·Journal of Zhengzhou University(Medical Sciences) 　May　2009　Vol. 44　No. 3 如今 ,一些基因治疗慢性心衰动物模型的试验已经 证实了其安全、有效性 ,人体基因治疗的初期结果良 好 ,显示出较好的前景 ,但同时也必须考虑其长期效 果的评价。从基础研究到临床基因治疗的研究仍然 任重道远。 总之 ,近几年来 ,非药物治疗慢性心衰取得重要 的进展 ,具有药物治疗不可取代的作用 ,虽然由于各 方面条件的限制 ,心衰的非药物治疗尚未在临床上 常规应用 ,但相信随着社会的进步和技术的发展 ,其 将在慢性心衰治疗中发挥更重要的作用。 参考文献 [ 1 ] 顾东风 ,黄广勇 ,何江 ,等. 中国心力衰竭流行病学调查 及其患病率 [ J ]. 中华心血管病杂志 , 2003, 31 (1) : 3 [ 2 ] Young J, Abraham W T, Sm ith AL, et al. Combined cardia resynchronization therapy and imp lantable cardioversion de2 fibrillation in patients with advanced chrom ic heart failure [ J ]. JAMA, 2003, 289 (20) : 2 685 [ 3 ] Thackray S, Coletta A, Jones P, et al. Clinical trials up2 date: H ighlists of the Scientific Sessions of Heart Failure 2001, a meeting of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology[ J ]. Eur J Heart Fail, 2001, 3 (4) : 491 [ 4 ] B ristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al. Cardiac2resyn2 chronization therapy with orwithout an imp lantable defibril2 lator in advanced chronic heart failure [ J ]. N Engl J Med, 2004, 350 (21) : 2 140 [ 5 ] Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure[ J ]. N Engl J Med, 2005, 352 (15) : 1 539 [ 6 ] L inde C, Abraham W T, Gold MR, et al. Random ized trial of cardiac resynchronization in m ildly symp tomatic heart failure patients and in asymp tomatic patients with left ven2 tricular dysfunction and p revious heart failure symp tom s [ J ]. J Am Coll Cardiol, 2008, 52 (23) : 1 834 [ 7 ] Ypenburg C, Van Bommel RJ, Marsan NA, et al. Effects of interrup tion of long2term cardiac resynchronization thera2 py on left ventricular function and dyssynchrony[ J ]. Am J Cardiol, 2008, 102 (6) : 718 [ 8 ] Goldenberg I, MossAJ, HallWJ, et al. Causes and conse2 quences of heart failure after p rophylactic imp lantation of a defibrillator in the multicenter automatic defibrillator im2 p lantation trial II[ J ]. Circulation, 2006, 113 (24) : 2 810 [ 9 ] M itchell JE, Hellkamp AS, Mark DB, et al. Outcome in African Americans and other m inorities in the Sudden Car2 diac Death in Heart Failure Trial ( SCD2HeFT) [ J ]. Am Heart J , 2008, 155 (3) : 501 [ 10 ]中华医学会心血管病分会 ,中华心血管病杂志编辑委 员会 .慢性心力衰竭诊断治疗指南 [ J ]. 中华心血管病 杂志 , 2007, 35 (12) : 1 076 [ 11 ]Rose EA, GelijnsAC, Moskowitz AJ, et al. Long2term me2 chanical left ventricular assistance for end2stage heart fail2 ure[ J ]. N Engl J Med, 2001, 345 (20) : 1 435 [ 12 ]Dang NC, Topkara VK, Kim BT, et al. Clinical outcomes in patients with chronic congestive heart failure who under2 go left ventricular assist device imp lantation [ J ]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2005, 130 (5) : 1 302 [ 13 ] Schachinger V, Erbs S, Elsasser A, et al. Imp roved clini2 cal outcome after intracoronary adm inistration of bone2mar2 row2derived p rogenitor cells in acute myocardial infarction: final 12year results of the REPA IR2AM I trial[ J ]. Eur Heart J, 2006, 27 (23) : 2 775 [ 14 ]B iagini E, Valgim igliM , Sm its PC, et al. Stress and tissue Dopp ler echocardiographic evidence of effectiveness of myoblast transp lantation in patients with ischaem ic heart failure[ J ]. Eur J Heart Fail, 2006, 8 (6) : 641 [ 15 ]Beeres SL , Bax JJ, D ibbets2Schneider P, et al. Intramyo2 cardial injection of autologous bone marrow mononuclear cells in patients with chronic myocardial infarction and se2 vere left ventricular dysfunction [ J ]. Am J Cardiol, 2007, 100 (7) : 1 094 [ 16 ]D iederichsen AC, Meller JE, Thayssen P, et al. Effect of repeated intracoronary injection of bone marrow cells in pa2 tients with ischaem ic heart failure the Danish stem cell study2congestive heart failure trial (DanCell2CHF) [ J ]. Eur J Heart Fail, 2008, 10 (7) : 661 (2009203201收稿 　责任编辑赵秋民 ) ·464· 郑州大学学报 (医学版 ) 　2009年 5月 　第 44卷 　第 3期