null混 悬 剂混 悬 剂混悬液:
混悬液:
难溶性小分子固体化合物以多分子聚集体的形式(微粒状态)分散在液体分散介质中,并且分散质点大小在100nm以上的非均相分散体系null*
微粒分散体系(非均相,分散相-固体多分子聚集体)
热力学不稳定系统(有相界面)
动力学不稳定系统(无布朗运动)
质点大小(一般500nm10m)1 nm (10-9m)100 nm (10-7m)100,000 nm (10-4m)真溶液胶体分散体系粗分散体系(溶液)(高分子溶液、溶胶)(乳浊液、混悬液)500 nm混合物(分层或沉淀)10,000 nm分散系统性质混悬剂制备目的+条件:* 混悬剂制备目的+条件:产生速效作用(相对于固体制剂)
难溶性药物、用药剂超过溶解度的可溶性药物
产生缓释作用(相对于溶液剂)
通过改变分散介质来改变药物的溶解性
毒剧药或剂量小的药物不应该制备成混悬剂混悬剂质量要求:* 混悬剂质量要求:制剂在使用和贮存期间含量不变
微粒大小应该满足给药途径
粒子的沉降速度要慢,沉降后不应有结块想象,轻摇后应迅速均匀分散
外用混悬剂应容易涂布 混悬剂制备的重点:增加物理稳定性
以延长分层时间
防止聚集成块* 混悬剂制备的重点:混悬剂物理稳定性影响因素 混悬剂物理稳定性影响因素 粒子的荷电及水化 --- ? ?
微粒的沉降--- ? ?
微粒的成长与晶型转变--- ? ?
絮凝与反絮凝--- ? ?
分散相的浓度与温度--- ? ? null本身解离或吸附溶剂电荷
电解质
双电层结构及水化膜
混悬剂稳定混悬粒子微粒的荷电及水化 结 论:
荷电和水化膜的存在是稳定的前提
荷电越多,越稳定
疏水药物受电解质影响更强
null
Stokes定律:沉降速度微粒半径微粒密度介质密度介质粘度高分子 助悬剂微粒的沉降null概 念:
增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或者增加微粒亲水性的附加剂
作 用:
增加介质的粘度
改变介质的密度
形成机械性或电性保护膜
通过触变胶防止粒子聚沉
种 类:
低分子助悬剂:甘油、糖浆
高分子助悬剂:天然(阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶)、合成半合成(纤维素类)、硅皂土、触变胶(单硬脂酸铝)助 悬 剂 null1、微粒的成长
条件:微粒大小不均匀 稳定性下降
小微粒 更小 ?
大微粒 更大 ?
2、晶型转变稳定型亚稳定型无定型快速转换缓慢转换微粒的成长与晶型转变null絮 凝:
在分散系中加入电解质(絮凝剂),使电位降低(20-25mV),微粒聚成絮状的疏松结构,振摇可分散均匀
反絮凝:
在分散系中加入电解质(反絮凝剂),使电位升高(50-66mV),可阻碍微粒间的聚集絮凝与反絮凝 null絮凝剂
向混悬剂中加入适量的无机电解质,使混悬剂微粒的电位降低至一定程度(控制在20-25mV)使混悬剂产生絮凝,加入的电解质称为絮凝剂
反絮凝剂
加入电解质使ζ-电位增加,防止发生絮凝,起这种作用的电解质称为反絮凝剂絮凝剂与反絮凝剂 null絮凝剂与反絮凝剂 null絮凝剂与反絮凝剂 混悬剂中粒子间吸引与排斥位能曲线null絮凝与反絮凝
通过加入电解质改变电位势 垒絮凝剂与反絮凝剂 null制备混悬剂时常需加入絮凝剂,使混悬剂处于絮凝状态,以增加混悬剂的稳定性。
同一种电解质因用量不同,在混悬剂中可以作絮凝剂,也可以作反絮凝剂。
常用的絮凝剂或反絮凝剂有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物(AlCl3)等。
絮凝剂或反絮凝剂的使用有时较复杂,其种类、性能、用量、混悬剂所带电荷以及其他附加剂等均对它们的使用有很大的影响,应在试验的基础上加以选择。絮凝剂与反絮凝剂的性质null
分散相浓度 稳定性降低
温度改变溶解度、沉降速度、絮凝速度分散相的浓度和温度null1、助悬剂
2、絮凝剂和反絮凝剂
3、pH调节剂
4、润湿剂
面活性剂类
溶剂类混悬剂特有附加剂null混悬剂特有附加剂-表面活性剂作用机械力直接放置表面 活性剂聚集
降低表
面积混悬剂稳定剂总结* 混悬剂稳定剂总结混悬剂 不稳定性沉降聚结介质粘度介质密度电位界面张力表面自由能双电层保护膜 (亲水胶体膜、 水化膜、 双电层等)助悬剂湿润剂絮凝剂 反絮凝剂混悬剂制备混悬剂制备1、混悬剂的制备原则:
首先将药物微粒润湿,然后将其在介质中分散均匀;采取下列三条之一防止微粒沉降结块。
对于含有大量亲水性药物或含疏水性药物的混悬液体,应加入助悬剂
加入适量的絮凝剂使成絮凝混悬液
在絮凝混悬液再加入助悬剂混悬剂制备混悬剂制备2、制备
分散法:
将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂要求的微粒,分散于分散介质中制成混悬剂的方法
凝聚法
通过物理或化学过程,使分子或离子状态的药物凝聚成不溶性的微粒,再制成混悬剂混悬剂的制备-分散法* 混悬剂的制备-分散法分散法:直接粉碎成微粒再分散到分散介质中研磨小量:乳钵
大量:乳匀机、胶体磨药物粉碎粗粉液体液体混悬剂全量适宜分散度操作注意:
1、质重、硬度大的药物:
“水飞法”
2、疏水性大药物:
加润湿剂
(乙醇、甘油、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、泊洛沙姆)null
物理凝聚法:
将分子或离子分散状态的药物溶液,用物理方法(如调节溶剂极性)使其凝聚成适宜大小的药物微粒
化学凝聚法:
两种或两种以上的药物分子通过化学反应生成难溶性的药物微粒凝 聚 法null[处 方]
沉降硫磺 30g 硫酸锌 30g
樟脑醑 250ml 甘油 100ml
羧甲基纤维素钠 5g 蒸馏水适量
共制成 1000ml
[制 法]
取沉降硫磺置乳钵中,加入甘油研磨成细腻糊
状;另将羧甲基纤维素钠溶于200ml蒸馏水中,
在不断搅拌下缓缓加入乳钵内研匀,移入量器
中,慢慢加入硫酸锌溶液(溶于200ml蒸馏水
中),搅匀,在搅拌下以细流加入樟脑醑,加蒸
馏水至全量,搅匀,即得。复方硫磺洗剂null[处 方]
磺胺嘧啶100g 氢氧化钠 16g 枸橼酸钠 50g 枸橼酸 29g 单糖浆 400ml 4%尼泊金乙酯乙醇液 10ml 蒸馏水 适量 共制成1000ml
[制 法]
将磺胺嘧啶混悬于200ml蒸馏水中,将氢氧化钠加适量蒸馏水溶解,将氢氧化钠溶液缓缓加入磺胺嘧啶混悬液中,边加边搅拌,使磺胺嘧啶成钠盐溶解,另将枸橼酸钠与枸橼酸加适量蒸馏水溶解,过滤,滤液慢慢加入上述钠盐溶液中,不断搅拌,析出细微磺胺嘧啶。最后加入单糖浆和尼泊金乙酯乙醇液,并加蒸馏水至1000ml,摇匀即得。磺胺嘧啶混悬剂五、混悬剂的质量评定五、混悬剂的质量评定(一)微粒大小测定
(二)沉降体积比测定
(三)絮凝度测定
(四)重新分散实验
(一)微粒大小测定(一)微粒大小测定混悬剂中微粒大小及其分布不仅关系到混悬剂的质量和稳定性,也会影响混悬剂的药效和生物利用度,所以测定混悬剂中微粒大小及其分布,是评定混悬剂质量的重要指标。
隔一定时间测定粒子大小以
粒径及粒度分布的变化,可大概预测混悬剂的稳定性。
常用于测定混悬剂粒子大小的方法有显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法、漫反射法等。(二)沉降体积比测定(二)沉降体积比测定沉降体积比(sedimentation ratio)是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比
测定方法:除另有规定外,用具塞量筒量盛供试品50ml,密塞,用力振摇1分钟,记下混悬物的开始高度H0,静置3小时,记下混悬物的最终高度H,沉降体积比用F表示。null式中,H0----混悬物的开始高度;
H----混悬物的最终高度。
F值在0~1之间,F值愈大,表示沉降物的高度愈接近混悬剂高度,混悬剂愈稳定。
口服混悬剂(包括干混悬剂)沉降体积比应不低于0.90(05版药典规定)。
沉降体积比沉降曲线沉降曲线将一组混悬剂置相同直径的量器中,定时测定沉降物的高度H,以H/H0 对测定时间作图,得沉降曲线.
曲线的斜率愈大,其沉降速度愈快;曲线的斜率接近于零,其沉降速度最小,混悬剂稳定。
该方法可用于筛选混悬剂的处方或评价混悬剂中稳定剂的效果。
(三)絮凝度测定(三)絮凝度测定絮凝度是评价混悬剂絮凝程度的重要参数。其定义为絮凝混悬剂的沉降容积比(F)与去絮凝混悬剂沉降容积比(F∞)的比值。式中,F----絮凝混悬剂的沉降容积比;
F∞----去絮凝混悬剂沉降容积比。
β表示由絮凝引起的沉降物容积增加的倍数,β值愈大,说明混悬剂絮凝效果好,混悬剂愈稳定。
(四)重新分散试验(四)重新分散试验优良的混悬剂经过贮存后再振摇,沉降物应能很快重新分散,这样才能保证服用时的均匀性和分剂量的准确性。
试验方法:将混悬剂置于带塞的试管或量筒内,静置沉降,然后用人工或机械的方法振摇,使沉降物重新分散。再分散性好的混悬剂,所需振摇的次数少或振摇时间短。
乳 剂乳 剂乳剂的概念:乳剂的概念:乳浊液:由两种不相混溶液体组分组成,其中一组份以多分子聚集体的形式(小液滴)分散在另一组份中,并且分散质点在100nm以上的非均相分散体系分散非均相一种另一种乳剂+乳剂分散系统性质 乳剂分散系统性质
液体微粒分散体系(非均相,分散相-小液滴)
热力学不稳定系统(有相界面)
动力学不稳定系统(无布朗运动)
质点大小(>100nm)1 nm (10-9m)100 nm (10-7m)100,000 nm (10-4m)真溶液胶体分散体系粗分散体系(溶液)(高分子溶液、溶胶)(乳浊液、混悬液)500 nm混合物(分层或沉淀)1000 nm微乳(纳米乳)亚微乳乳剂的特点 ① 乳剂中液滴的分散度很大,有利于药物的吸收和药效的发挥,提高生物利用度;
② 油性药物制成乳剂能保证剂量准确,而且服用方便
③ 水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味,也可加入矫味剂;
④ 外用乳剂可改善药物对皮肤、粘膜的渗透性,减少刺激性;
⑤ 静脉注射乳剂注射后分布较快,药效高,有靶向性。
乳剂的特点 null乳剂的组成:
水相
乳剂 + 乳化剂(防止油水分层的稳定剂)
油相
乳剂的种类
水包油乳剂(O/W) 乳化剂的种类
油包水乳剂(W/O) 乳化剂的性质
复合型 相体积比(φ)
乳剂的组成+种类null不同类型乳剂的鉴别null
机械力-外力做功
降低界面张力
适宜乳化剂
形成乳化膜,阻止液滴合并
适当的相比:25%-50%
乳剂的形成过程:分散过程、稳定过程乳 剂 形 成 条 件null 乳剂形成——界面张力学说机械力直接放置表面 活性剂聚集
降低表
面积null
乳化剂定向、整齐地排列在小液滴的周围形成乳化剂膜,称为乳化膜
乳化膜作用--维持乳剂稳定性 乳剂形成——乳化膜学说 nullWOOWWOW/OO/W乳化膜学说——乳剂类型的微观解释WO亲水力
Fa亲油力
Fb乳化剂WO非乳剂null单分子乳化膜:乳化剂为单分子的表面活性剂(肥皂、司盘、吐温)
多分子乳化膜:乳化剂为具有“两亲性”的高分子物质(明胶、阿拉伯胶)
固体微粒乳化膜:乳化剂为具有“两亲性”的固体微粒(SiO2、Mg(OH)2)乳化膜学说——乳化膜类型乳剂常用乳化剂乳剂常用乳化剂天然乳化剂(高分子化合物)-多分子乳化膜
阿拉伯胶、明胶、西黄芪胶、豆磷酯、卵黄等
合成乳化剂(低分子表面活性剂)-单分子乳化膜
阴离子型、阳离子型、两性离子型、非离子型
固体粉末乳化剂-固体微粒乳化膜
SiO2、Mg(OH)2、Al(OH)3等
辅助乳化剂-增加粘度及乳化膜强度
⑴增加水相粘度的:HPC、MC、CMC-Na、海藻酸
钠、阿拉伯胶、黄原胶、果胶
⑵增加油相粘度的:鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘
油酯、硬脂酸、硬脂醇
例题豆油 (ρ=0.91) 13m1
阿拉伯胶 (细粉)3.1g
蒸馏水 适量
共制成 50ml豆油 (ρ=0.91) 13m1
聚山梨酯-80 3m1
蒸馏水 适量
共制成 50ml例题1、上述分别为何种类型的乳剂?用什么方法鉴别?
2、每一种乳剂稳定的原理是什么?
3、那个处方不能形成稳定的乳剂?豆油 (ρ=0.91) 45m1
聚山梨酯-80 3m1
蒸馏水 适量
共制成 50ml乳化剂的选用根据待制备乳剂的类型选择:
O/W型乳剂应选择O/W型乳化剂,
W/O型乳剂应选择W/O型乳化剂。乳化剂的选用null口 服:
要求无毒、无刺激性,首选高分子溶液乳化剂(非离子型-腹泻)
注 射:
要求无毒、无溶血性,肌注首选吐温-80,静注首选卵磷脂、豆磷脂
外 用:
要求无刺激性,常用肥皂类(高分子溶液易干后结膜)根据乳剂的用途选择 根据乳化剂的性能选择应选择乳化性能强、性质稳定、受外界因素(如酸碱、盐、pH值等)的影响小、无毒无刺激性的乳化剂。根据乳化剂的性能选择乳化剂的配伍乳化剂的配伍好处:
稳定性(界面膜强度)
调节稠度、柔润性、涂展性
原则:
阴、阳离子型不能相互配伍
非离子型可以和其他乳化剂配伍
可加辅助乳化剂五、乳剂——稳定性五、乳剂——稳定性 乳剂的不稳定现象正常乳剂絮凝破裂分层转相酸败受外界(光、热、氧、微生物)的影响使油相或乳化剂变质可逆不可逆钠肥皂(O/W)+CaCl钙肥皂(W/O)影响稳定性的因素影响稳定性的因素
乳化剂的乳化能力及用量
离子型乳化能力较强
一般用量:0.5%-10%
分散相的比例及乳滴形态
最佳比例:50%(<25%及>74%不稳定)
乳滴小、均一稳定性
黏度与温度
黏度稳定性
最佳乳化温度50-70C乳剂的制备乳剂的制备 干胶法
湿胶法
手工法
新生皂法
两相交替加入法
机械法五、乳剂——制备五、乳剂——制备干胶法(油中乳化剂法) 湿胶法(水中乳化剂法) 胶水溶解搅拌油初乳稀释全量乳剂水胶油研均研磨水初乳稀释全量乳剂水胶:乳化剂,阿拉伯胶或阿拉伯胶与西黄蓍胶五、乳剂——制备五、乳剂——制备油水胶干胶法及湿胶法中对初乳中油水胶比例的要求null 处方:鱼肝油 500ml 阿拉伯胶(细粉) 125g
西黄蓍胶 7g 挥发杏仁油 1ml
糖精钠 0.1g 尼泊金乙酯 0.5g
蒸馏水 适量
全量 1000ml
制备方法:将阿拉伯胶与鱼肝油研匀,一次加入蒸馏水250ml,研磨制成初乳,加糖精钠水溶液、挥发杏仁油、尼泊金乙酯醇液,再缓缓加入西黄蓍胶胶浆,加蒸馏水至1000ml,搅匀,即得。
鱼肝油乳的制备五、乳剂——制备五、乳剂——制备新生皂法油水化合物混合乳剂植物油
(含硬脂酸、油酸等)NaOH
Ca(OH)2
三乙醇胺 通过化学反应生成乳化剂
例:游离脂肪酸+Ca(OH)2酯肪酸钙石灰搽剂的制备
功效:收敛、消炎。用于治疗烫伤
处方:氢氧化钙溶液 500ml,
花生油500ml
制法:将氢氧化钙溶液与花生油(先加热至160
度灭菌,冷却)混合,经振摇混匀即得
(1)该处方的设计原理是什么?
(2)该剂型属于何种类型的乳剂?石灰搽剂的制备
五、乳剂——制备五、乳剂——制备两相交替加入法
水和油少量、交替加入乳化剂中,搅拌
适用:乳化剂量较多
机械法
油、水、乳化剂混合后直接用乳化机械乳化
适用:操作
简单,需要机械提供强大能量,适于大生产乳剂的质量评定乳剂的质量评定测定乳剂的粒径大小
分层现象观察
测定乳剂的粒径大小乳滴粒径大小是衡量乳剂质量重要指标。
乳剂粒径的测定方法:
(1)显微镜测定法:0.2 ~ 100 m
(2)库尔特计数器:0.6 ~ 150 m
(3)激光散射光谱(PCS)法:0.01 ~ 2 m
(4)透射电镜(TEM)法:0.01 ~ 20 m
测定乳剂的粒径大小分层现象观察乳剂经长时间放置,粒径变大,进而产生分层现象。这一过程的快慢是衡量乳剂稳定性的重要指标。
为了在短时间内观察乳剂的分层,可用离心法加速其分层,以4000r/min离心15分钟,如不分层可认为乳剂质量稳定。
此法可用于筛选处方或比较不同乳剂的稳定性。
另外,将乳剂放在半径为10cm的离心管中以3750r/min速度离心5小时,可相当于放置1年因密度不同产生的分层,絮凝或合并的结果。分层现象观察