3.24 局部外用他克莫司治疗皮肤病

局部外用他克莫司治疗皮肤病 他克莫司（tacrolimus）原名FK506，是1984年由日本滕泽制药公司从土壤真菌（链霉菌）中所提取到的一种大环内酯类免疫抑制剂，其作用机制与环孢素相似。最早静注和口服用于肾移植和骨髓移植后预防排斥反应，以后在本科用于治疗严重顽固性银屑病、白塞病、坏疽性脓皮病和急性移植物抗宿主病等也显示有良好的效果，但可以引起高血压、肾脏毒性、精神障碍、高血脂症和免疫抑制（诱发淋巴瘤和增加感染的发生率）等不良反应。因他克莫司的分子量较环孢素为小（前者为804Da，后者为1203Da），局部外用较环孢素有更好的透皮性，为避免其毒副作用，在本科目前趋向于发展外用制剂。本文就目前外用他克莫司软膏（商品名protopic、普特彼）治疗各种皮肤病的情况作如下介绍。 1 作用机制：他克莫司和环孢素一样，是一种钙调磷酸酶抑制剂，它具有抑制免疫和炎症过程的作用，均能抑制T淋巴细胞的活性。它能穿过细胞膜，与细胞内的FK结合蛋白（FKBP）结合形成复合物，选择性地作用于钙离子依赖的信号转导途径，使钙调磷酸化酶失活，从而抑制依赖活化T细胞核因子的细胞因子基因的转录，包括T细胞激活所需的细胞因子如IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、TNF-α、TNF-γ和GM-CSF等。但他克莫司抑制上述细胞因子的强度是环孢素的10～100倍。 Paulis等证实，他克莫司还可抑制由IgE活化的皮肤肥大细胞的组胺释放，同时可破坏前列腺素D2的合成，通过抑制IL-3的活性，从而降低对IgE诱导的嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放组胺的作用，进而减轻由此所引起的皮肤瘙痒症状。此外。它还可抑制白三烯和5-羟色胺的生成。 体内外的实验均显示他克莫司可干扰细胞因子网络（TNF-α、IL-1、8）及使Th1/Th2失平衡，抑制INF-γ、IL-2、4mRNA的达。在银屑病中，它可降低角质形成细胞的IL-8及其受体水平，抑制炎症反应，体外可使P53增加，使cAMP水平下降，从而可抑制角质形成细胞分裂和抑制细胞过度增殖。对糖皮质激素性皮肤萎缩，他克莫司长期外用（12个月）可显著增加皮肤胶原前肽水平和皮肤厚度，故可逆转其萎缩。 2 药代动力学 2.1 透皮吸收：他克莫司的分子量比环孢素小，亲脂性相对较弱，它的透皮量较环孢素大，据对它的体外透皮吸收的研究发现，有13～23%存在于表皮，0.5～1.0%在真皮，另有1～4%透皮进入回收液。 2.2 代谢和清除：全身应用后主要通过细胞色素P450同功酶3A4代谢，代谢产物的主要成分为13-氧去甲基代谢物。其药理活性是他克莫司的6.4%。他克莫司以从胆汁排泄为主，但体外研究显示，皮肤并不参与他克莫司的代谢。 3 在皮肤科的应用 3.1 特应性皮炎（A D）：目前美国FDA已批准他克莫司软膏作为第二线药物用于治疗本病，并得到了广泛地应用。最早应用者为Nakagawa（1994），外用的浓度分别为0.03%、0.1%和0.3%，每周2次共3周，在应用3天后皮疹和瘙痒即获明显地减轻；第一个随机、双盲、对照研究是由欧洲他克莫司多中心研究组所进行，他们对215例中重度AD病人分别用0.3%、0.1%、0.03%的他克莫司软膏或赋形剂治疗3周，以湿疹面积与严重程度指数（EASI）评分为指标。结果治疗各组有效率依次分别达到75%、83.3%和66.7%，而安慰剂组仅22.5%，治疗各组与对照组间有显著性差异，而治疗各组间疗效差别无统计学意义；在美国，Paller等（2001年）对351例中重度AD患儿（受累面积﹥10%）用0.03%或0.1%他克莫司及安慰剂治疗12周,结果治疗组获中度改善者分别为72.6%和78%，而安慰剂组仅26.7%，两种浓度的他克莫司治疗AD的疗效无明显区别。Won等（2004）报告了用0.03%他克莫司软膏治疗韩国180例年龄2～57岁的中重度特应性皮炎的开放性、无对照、多中心研究的结果，疗期共4周。疗效参数包括EASI、研究者的全面评价和患者对瘙痒及临床反应的评估，结果在疗程结束后，所有的疗效参数均改善，平均EASI从原有的19.7减少为8.0，研究者的全面评估为中度改善，患者的评估为瘙痒显著减轻和皮损轻、中度改善，常见的不良反应为应用局部的暂时性烧灼感和瘙痒。作者的结论为：0.03%他克莫司软膏外用治疗儿童和成人的特应性皮炎有效而安全。 对本病也可考虑与糖皮质激素联合用药，常用的方法是序贯给药即先外用糖皮质激素控制急性炎症，再外用他克莫司进行维持治疗。还可考虑其他联用的不同，如同时给药、间隙给药或轮替给药等。 在英国，国立临床规范研究所（National Institute for Clinical Excellence）已批准使用他克莫司软膏治疗外用糖皮质激素不能控制的2岁以上的中重度特应性皮炎儿童。 Paller等（2005年）对165例成人和儿童病人的多中心随机试验证明，他克莫司软膏治疗AD比匹美克莫司软膏更有效，起效更快，而其安全性两者相似。 Fleischer等（2007年）对总的281例成人中重度AD用0.1%他克莫司软膏（n=141）和1%匹美克莫司霜（n=140）的随机、多中心、单盲的6周研究结果也表明前者在成功率和改善程度上明显比后者好，对瘙痒的改善两者相似，局部不良反应（烧灼感和瘙痒等）两者相似，故作者认为成人中重度AD，他克莫司软膏比匹美克莫司霜更好（后者可用于轻中度AD）。 3.2 银屑病：口服他克莫司治疗本病有效已获肯定,被认为是治疗顽固性严重银屑病的有效方法,且耐受性好。但早期小规模的研究认为外用治疗慢性斑块状皮损无效，认为它难以渗透入本病肥厚的角化过度性皮损，但如在前一晚先外用，水杨酸软膏除去鳞屑后，再用3%他克莫司软膏封包连续14天，则有效，且比外用0.005%卡泊三醇软膏要好。但它对渗透力较好的部位，如面部皮损有效，因此处皮损较薄，更易于渗透，无红斑及色素沉着等不良反应，且由于它不会增加眼压，故用于眼周是安全的。 Lebwohl等（2004年）报告了对167例16岁以上的面部或间擦部位的银屑病患者用0.1%他克莫司软膏随机、双盲、安慰剂对照（按2︰1比例）共8周的多中心研究的结果，在用药8天后，治疗组即比对照组有明显的改善（24.8%比5.8%），至8周治疗结束时，治疗组的65.2%和对照组的31.5%获痊愈或基愈（P﹤0.0001），作者的结论为：对面部和间擦部位的皮损，糖皮质激素外用的副作用明显增大，而他克莫司软膏无糖皮质激素外用致萎缩或其他局部副作用，故是上述部位银屑病一种有效的治疗方法。 Steele等(2005年)报告对13例儿童期的皱襞部银屑病患儿用0.1%他克莫司软膏治疗,结果在2周内有12例患儿皮损获得缓解。 3.3 口腔扁平苔藓：（LP）：Vente等（1999年）报告用0.1%他克莫司软膏治疗6例口腔糜烂型LP，结果3例痊愈，3例好转。Rozgchi等（2002年）指出：口腔LP治疗困难，常有疼痛和刺激症状，他们对13例口腔LP患者外用0.03%、0.1%和0.3%他克莫司软膏，结果11例有效，2例无效，在有效的11例中，3例痊愈（均为用0.3%浓度者），8例皮损部分好转；有6例症状在1周内减轻，5例在1月内减轻；11例中7例皮损未见复发，余4例在停药后不久复发。同年Kaliakatsou等用0.1%他克莫司软膏治疗17例顽固性溃疡性口腔LP，疗程8周，停药后随访22周，结果在开始治疗1周内，疼痛和不适症状就明显改善，经8周治疗平均溃疡面积减少73.3%，其中有13例在停药后2～15周内复发。局部刺激（35%）是最常见的不良反应。Thomson等（2004年）回顾性分析了1999～2003年间对23例口腔糜烂型LP患者的治疗效果，其中21例（91.3%）在治疗6周内获得改善，内有6例（26.1%）停药后无症状再出现，15例（65.2%）需要维持治疗以防止复发。 3.4 坏疽性脓皮病（PG）：Lyon等（2000年）用0.3%他克莫司软膏治疗5例病人，结果4例在应用8周内治愈，1例获部分改善，认为其疗效与他克莫司可抑制前炎症细胞因子如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子或IL-8及其受体而导致中性粒细胞趋化性减少有关；Petering（2001）指出：他克莫司是局部应用治疗PG的一种强效及副作用很少的免疫抑制剂，其应用指证为：⑴孤立和分散的PG；⑵对系统应用免疫抑制剂有禁忌证；⑶为了不影响其他系统疾病（（如炎性肠病）的进一步诊断和治疗；⑷对临床上怀疑PG者可用作诊断性治疗；⑸在外用第一天即能迅速减轻疼痛者。 3.5 面部糖皮质激素依赖性皮炎:鉴于他克莫司有确切的抗炎作用，且有促进皮肤胶原合成和皮肤屏障恢复的作用，故它不仅能代替激素的抗炎作用，避免长期外用激素引起的皮肤萎缩和毛细血管扩张，且可改善因长期引用激素所致的皮肤屏障受损。郝飞等（2007年）观察发现外用他克莫司1周大多数患者即获得明显而肯定的疗效，持续用1个月其疗效稳定，所有患者均对激素失去依赖，一般对红斑和脱屑治疗反应好，而对炎症性丘疹和脓疱，特别是后者疗效较差。 3．6 酒渣鼻样皮炎：2001年Goldman等报告用0.075%他克莫司软膏外用治疗3例因长期外用糖皮质激素而导致的酒渣样皮炎，表现为红斑、瘙痒和疼痛，经外用他克莫司软膏每日2次治疗，7～10天就达到明显改善，停药后有轻度反复，再改用林可霉素、磺胺醋酰钠或硫磺洗剂外用治疗后均获痊愈，唯一的副作用为一过性烧灼感。作者认为本方法较既往常规的治疗方法（如抗生素）疗期要短。 3.7 酒渣鼻：2004年Bamford等报告外用0.1%他克莫司软膏治疗24例红斑毛细血管扩张型或丘疹脓疱型酒渣鼻，疗程为12周，结果红斑获明显改善，而丘疹、脓疱损害未见减少。作者认为目前他克莫司软膏直接对血管的作用尚不清楚，但因观察到对治疗红斑损害有效，故认为可能在酒渣鼻的发病机制中T细胞功能障碍和肥大细胞脱颗粒起一定作用，其对酒渣鼻的疗效值得进一步评价。 3.8 女阴硬化性苔藓（LS）：本病治疗困难，外用超强效糖皮质激素是最有效的治疗，但有致皮肤萎缩的危险。2003年Assmann报告1例老年妇女，外阴皮损10余年，伴顽固性瘙痒和疼痛，曾外用丙酸氯倍他索治疗初期有效，但久之已无反应，经改用0.1%他克莫司软膏，每日2次，6周后大阴唇白色蜡样斑块完全消失，瘙痒和疼痛不再持续存在，组织病理学检查显示硬化性苔藓的病理特征消失。作者认为：本药不影响胶原合成和表皮生长，长期使用无皮肤萎缩的危险，故可以成为糖皮质激素的替代治疗。Hengge等（2006年）治疗84例LS，其中79例有肛门生殖器损害，外用他克莫司软膏共16周，24周时观察有435里窗痊愈，34%改善。 3.9 皮肌炎（DM）的面部红斑：DM是一种主要累及横纹肌和皮肤的炎症性疾病，其肌肉病变往往对系统应用糖皮质激素治疗有良好的反应，但皮疹对全身和局部治疗都很抵抗。Hollar等（2004年）对6例（5例成人和1例儿童）伴有顽固皮损的皮肌炎患者外用0.1%他克莫司软膏，每日2次治疗，疗程6～8周，依据其红斑、鳞屑和瘙痒减轻的程度来评判疗效，结果有2例获显效（改善度﹥90%），1例有中效（改善度40～90%），3例有轻度改善（改善度20～40%）。作者认为该药对成人和儿童DM皮损是一种有用的辅助治疗方法。 3.10 红斑性狼疮：Yoshimasu等（2002年）证实外用他克莫司软膏治疗慢性皮肤型红斑狼疮有效；Kanekura等（2003年）证明用于系统性红斑狼疮的颧部皮损也同样有效；Drüke等（2004年）报告1例亚急性红斑狼疮的妇女经用羟氯喹、硫唑嘌呤、小剂量泼尼松龙等治疗皮损（暴光部位的丘疹鳞屑损害）未能被控制，后加0.1%他克莫司软膏，每日2次外用，在8周内皮损几乎完全消失。作者认为在红斑狼疮皮损内存在Th细胞因子如IL-5和IFN-y，且在发病中起重要作用，故用包括他克莫司在内的免疫抑制剂治疗是有效的，但全身应用他克莫司有包括肾毒性在内的许多副作用，而外用则可避免这些不良反应。 3.11 白癜风：本病可能与由体液和细胞介导的免疫异常所致，而他克莫司能抑制T细胞的活化，以阻止原炎症性细胞因子的产生和释放。Grimer等（2002年）首先报告6例病人，经0.1%他克莫司软膏治疗后，有5例达到中度→最好的（50～100%）色素再生，另1例有25%～50%的色素再生；2004年他们又报告了对19例泛发性白癜风病人用0.1%他克莫司软膏治疗24周的结果；有17例（89%）达到不同程度的色素再生，其中的13例（68%）面部和/或颈部色素再生﹥75%；Lepe等(2003年)对20例儿童患者采用随机双盲法比较0.1%他克莫司和0.05%氯倍他索治疗本病的疗效,，用药2个月后，二者的有效率分别为41.3%和49.3%，疗效无明显差异。Silverberg等（2004年）回顾分析了用0.1%他克莫司软膏（至少用药3个月）治疗57例儿童白癜风的结果：疗后在头部和颈部至少部分有色素再生者占89%，在躯干和四肢有色素再生者为63%，其中以对颜面部节段型白癜风的疗效最好，仅2例在外用后有局部烧灼感。 3.12嗜酸性脓疱性毛囊炎 ：2004年Kawaguchi等报告2例病人，例1，女，15岁，先用消炎痛和米诺环素治疗无效后，加外用0.1%他克莫司软膏，每日2次，经2周治疗皮疹明显改善直至痊愈，以后逐渐停用上述个种药物，经4个月随访未见复发；例2为38岁的妇女，仅外用0.1%他克莫司软膏，每日2次，2周后皮损明显改善，3月后获愈，偶有新疹时，外用该药即可消失。作者认为其疗效与他克莫司抑制Th2型细胞因子的活性和抑制肥大细胞的作用有关。 3.13 鱼鳞病：Suga等（2000年）报告用0.1%他克莫司软膏治疗1例迂回性线状鱼鳞病，经外用2周后病情明显改善，随访一年未见复发；此外，他克莫司软膏对具有上述皮肤表现的常染色体隐性遗传病Netherton综合征也可用以作对症治疗用。 3.14 移植物抗宿主病：本病是一种由T细胞介导的疾病。Choi等（2001年）报告治疗18例，结果﹥70%的病人在外用0.1%他克莫司软膏后红斑和瘙痒迅速减轻。但所有病人均需同时接受体外光化学疗法或PUVA等治疗 3.15 过敏性性接触性皮炎 ：人体试验证实，预防性的外用他克莫司软膏，可以防止由二硝基氯苯所诱发的过敏性接触性皮炎。它对面部的接触性皮炎特别有用，因它不会产生外用糖皮质激素所致的萎缩。 3.16 掌部汗疱性湿疹:Schnopp等（2002年）对16例患者的随机、单盲对照研究（治疗组为0.1%他克莫司软膏，对照组为糠酸莫米松霜）中发现，两种药的效果相等，作者认为他克莫司软膏可替代糖皮质激素软膏，两者可交替应用，以减少长期使用后者所造成的毒副作用。 3.17 副肿瘤性天疱疮（PNP）的复发性糜烂性口炎：Vecchietti等（2003年）对CD20+滤疱型非霍奇金淋巴瘤PNP口炎患者给予0.03%他克莫司口服液嗽口，每日3次，每次持续5分钟，结果2周后口炎明显改善，6周后痊愈，以后每次复发都能用同样方法，控制住损害。 3.18 白色糠疹：Rigopoulous（2006年）报告用0.1%他克莫司软膏治疗26例白色糠疹，疗程4周，结果比对照组在色素减退、瘙痒和鳞屑改善上比对照组（有防晒功能的润肤霜）有显著差异。 3.19 Zoon龟头炎：又称浆细胞性龟头炎，Hague等（2006年）报告1例病人，病期20年，外用激素无效，经用0.03%他克莫司软膏治疗4周内获得改善，以后间歇应用病情才控制。 3.20 慢性苔藓样糠疹：Simon等（2004年）报告用0.03%软膏外用，每日2次，分别用药14周和18周，完全治愈2例患者。 3.21 慢性单纯性苔藓:Aschoff等（2007年）报道外用0.1%他克莫司软膏，每日2次治疗，1例13岁男孩双颞部的皮损，2周内瘙痒明显减轻，在近2月内皮损完全消退，其后该微微每日1次维持治疗至5个月，经3年随访未见皮损复发。 3.22 脂溢性皮炎：谢红付等（2007年）用0.1%他克莫司软膏治疗60例病人，结果有41例（68.3%）达到皮损完全消除，且起效快，大部分患者能在用药后的前3天起效、缓解甚至清除。 3.23 稽留性肢端皮炎：2004年Ruzicka报道一老妇左拇指皮损1年，伴顽固性疼痛，经去除甲板外用0.1%他克莫司封包，3月后红斑、脓疱和疼痛明显减轻，5个月后甲板恢复。作者认为，对局限性皮损，本药是一种有希望的治疗方法。 3.24 面部肉芽肿：2004年Mitchell报道一名男病人用外科治疗后复发，皮损内局注曲安奈德治疗无效的患者，改用他克莫司软膏治疗有效；2003年Ludwig 等报告1例罹患面部肉芽肿的64岁妇女外用他克莫司软膏2月痊愈。 3.25 慢性光化性皮炎（CAD）：2005年Baldo 等报告1例58岁的男性患者，应用全身和局部糖皮质激素、口服环孢素和PUVA治疗无效，改为外用0.1%他克莫司软膏每日1次，经20天后湿疹样皮损和瘙痒明显改善，故认为他克莫司可外用治疗CAD是有效的；2002年Uetsu 等也报道6例男性老年CAD患者精0.1%他克莫司软膏治疗2周后获中度改善，4周内获极大好转。 3.25 其他皮肤病：对斑秃、皮肤淀粉样变苔藓、类风湿性关节炎相关的下肢溃疡、口腔和外阴Crohn病、皮肤淋巴细胞浸润症、皮肤浆细胞增生症的面部损害、增殖性脓性口炎、类脂质渐进性坏死、Reiter’s综合征的糜烂性环状龟头炎、线状苔藓、局限性硬皮病、外阴瘙痒症、肛周湿疹、持续性发疹性环状毛细血管扩张症和Hailey-Hailey病等皮肤病也有试用有效的报道或正在试用中，其适应症还在不断扩大中。 4 不良反应： 4．1 局部不良反应：烧灼感是最常见的不良反应，0.03%浓度的他克莫司软膏发生率为33～45%、0.1%的他克莫司软膏约31～61%，一般随时间的推移而迅速下降。烧灼感多为轻中度，且有自限性，在0.1%他克莫司软膏中，90%烧灼感持续时间在2分钟→3小时之间（平均15分钟）；儿童长期用0.1%他克莫司软膏，每日2次，平均用279天，用药部位烧灼感25.9%、瘙痒23.1%、皮肤感染11.4%，个别患者用药后可以引起过敏性接触性皮炎和酒渣鼻样肉芽肿性发疹。现将Soter等报告的局部不良反应列表如下： 外用不同浓度他克莫司的不良反应发生率 _______________________________________________________________________ 不良反应种类 0.03%他克莫司软膏 0.1%他克莫司软膏 基 质 n=210 n=209 n=212 皮肤烧灼感 46% 58% 26% 皮肤麻刺感 3.4% 7.6% 2.4% 毛囊炎 6.2% 4.3% 0.5% 皮肤感染 12% 4.7% 11% 痤疮 4.3% 7.1% 1.8% 感觉过敏 3.0% 6.5% 0.5% 囊肿 1.1% 3.1% 0.0% _______________________________________________________________________ 最近（2005年3月），美国FDA根据动物实验的结果，病例报告和药物作用机制，认为用他克莫司可能与癌症的发生有关。已有极个别导致皮肤癌和淋巴瘤的报告，故应避免长期和大面积使用，这一观点值得关注。 为此，2006年1月19日FDA要求对他克莫司说明书添加有致癌危险的黑框警告，但同日，美国皮肤病学会发表声明，不同意FDA的做法，该会主席Cockerell认为这些资料不能证实外用该药是危险的 ，因与内服药不同，如正确使用，可使数百万湿疹病人恢复正常的生活。而加黑框警告将限制有适应证的病人应用它。 4．2 全身不良反应：他克莫司软膏外用后全身吸收很少，仅约0。5%的他克莫司发现于血液中，大多数患者外用后并不能测出它在血液中的水平，故引起全身不良反应的可能性很少。研究表明他克莫司外用不影响胶原蛋白合成，不会引起皮肤萎缩。但对Netherton综合征是一个例外（其皮损可表现为迂回性线状鱼鳞病），外用后经皮吸收较多，故应定期检测其血药浓度。在儿童中，仅推荐在2～15岁中应用0.03%的制剂，（2岁以下避免应用） 结 语 他克莫司软膏是第一个非糖皮质激素类的局部免疫抑制剂，它的问世被誉为继上世纪50年代初外用糖皮质激素后皮肤科治疗上最重要的突破之一，并开创了非激素治疗的新时代。近10余年来的临床应用已证明它对一些炎症性和免疫性皮肤病有良好的效果，不仅对特应性皮炎有效，还可以治疗许多与T细胞相关的慢性炎症性皮肤病。其疗效至少与中等强度的糖皮质激素相似，其免疫调节作用比激素更特异和更直接，由于无抗增殖作用，它非常安全。一般认为局部不良反应少而小。不会出现长期外用糖皮质激素后所致的皮肤萎缩和色素改变等副作用，反能逆转已引起的皮肤萎缩。也不会产生HPA轴受抑制和儿童生长缓慢等全身不良反应，其适应证正在不断扩大中，故不失为本科临床药物治疗中的一个新选择以及糖皮质激素外用制剂的一种更安全和良好的替代药。他克莫司也可与糖皮质激素联合外用或序贯使用，以发挥协同作用或可将各自的副作用减至最小，故应用前景广阔。但除了对特应性皮炎外，其治疗其他皮肤病的临床资料都是开放性和小规模的，有些是个例报告，甚至是轶事性的。故今后对以上多种皮肤病进行多中心、随机、双盲和对照试验是必要的。此外，有学者认为，他克莫司治疗炎性皮病也非尽善尽美，如Gambichler等（2006年）报告它对紫外线诱发的红斑并无预防和治疗作用。作为第二线的治疗药物，最好在一线药物治疗失败或不能耐受时才应用。 PAGE 1