3.9 雷公藤在皮肤科的应用

雷公藤在皮肤科的应用 雷公藤为卫茅科雷公藤属植物，为祖国传统的中草药，分布于我国东南省份，以福建产为最佳，其同属亚种有昆明山海棠、火把花根（昆明山海棠去皮后之根心）、苍山雷公藤和黑蔓，分别产于我国西南各省和东北地区，它们的本质基本相同，化学成分有生物碱、卫茅醇、二萜类化合物、三萜类化合物、甙类化合物、半倍萜化合物及有机酸等，目前共发现有160多种单体化学成分，其中生物碱、二萜、三萜、及甙类化合物，或强或弱都具有抗炎和免疫抑制活性，临床上目前常用的雷公藤制剂多为由其根木质部分提取的复合物。 1、 其有效成分简介如下： （一）雷Ⅰ（TⅠ）是雷公藤醋酸乙酯的提取物，代表药是湖北黄石制药厂生产的雷公藤片，有效成分主要是二萜类，以含量多少排列如下： 1，雷公藤内酯醇，即甲素，具抗炎、抑制免疫、抗生育作用，毒性大。 2，雷公藤内酯三醇，具抗炎作用。 3，16-羟基内酯醇，有强的抗炎作用，还有抑制免疫、抗男性生育作用，毒性小。 4，雷公藤内酯酮：具抗炎、抑制免疫、抗男性生育，毒性最大。 5，雷公藤内酯乙素：具有抗炎、免疫抑制、男性抗生育作用。 6，雷公藤氢内酯酮：即T4，有强大的抗炎、抑制免疫和雄性抗生育作用，是目前最有希望的药物。 （二）雷Ⅱ（TⅡ）：系TⅠ去掉1（甲素）和4（内酯酮），以泰州制药厂生产的雷公藤多甙片为代表，用雷公藤乙素含量作为质量标准。抗炎活性比TⅠ强，免疫抑制作用相对弱一些。 2、 药理作用： （一）抗炎：能降低炎症部位的毛细血管通透性，减少渗出引起的水肿，减少炎症介质的产生和释放，故对慢性炎症、炎症增殖期的肉芽组织增生有抑制作用。对免疫性皮肤病的抗炎效果可与皮质激素媲美；TⅡ 可抑制类风湿性关节炎患者周围的单一核细胞在体外产生PG2 。其抗炎机制可能与其抗炎症介质、抗氧自由基和增强肾上腺皮质等功能有关。 （二）免疫抑制作用：对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用（对T和B细胞活化均有抑制作用），抑制白介素-1的分泌，抑制分裂原及抗原刺激的T细胞分裂和繁殖。 （三）免疫调节作用：T4 单体小剂量可增加NK细胞的百分率，而大剂量时可降低其百分率，可见它呈剂量依赖性双向调节作用。 （四）抗肿瘤作用：二萜类环氧化合物有抗癌作用。 （五）抗生育作用：男性抑制生精，女性抑制排卵（闭经），故生育年龄最好不用。 此外，还有抗菌作用和活血化瘀作用等。 毒理学研究表明，其免疫抑制作用与细胞毒类药相似，直接抑制卵巢功能与环磷酰胺相似，雷公藤甲素有致“突变”作用。 3、 药代动力学： 雷公藤甲素在大鼠体内的吸收、分布和排泄的研究表明，经静脉注射和口服后，药物在体内的分布和消除速率大致相似，均以肝脏中浓度为最高，依次为脾、肺、肾、肠、心和脑。口服吸收不完全，因此口服后分布到各脏器的浓度相对比静脉注射低。口服和静脉注射的消除半衰期分别为58.6小时和46.5小时。口服后药物以肠道排泄为主，口服吸收和静脉注射后均以尿排泄为主。大剂量时可见分布容积曲线下面积增大，半衰期延长，消除缓慢。动物实验结果表明雷公藤属于半衰期较长、体内代谢较为缓慢的一类药物，大剂量时的药物代谢可能出现非线性动力学性质，提示临床应用时应严格控制计量，防止蓄积中毒。 4、 适应证： （一）结缔组织病 包括系统性红斑狼疮（SLE）、盘状红斑狼疮（DLE）、亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）、混合结缔组织病（MCTD）、皮肌炎、重叠综合征、干燥综合征、类风湿性关节炎和风湿热等，以对类风湿性关节炎的效果为最好，对属于皮肤科的各种结缔组织病，除DLE外，一般均应先用糖皮质激素治疗，以后再可合用雷公藤。雷公藤对这组病人是最佳适应证。 对LE的皮损和关节痛效果较好（DLE有效率100%，SLE78.9%），缺点为停药后易复发，再用仍有效，其效果可能是通过调节免疫紊乱和改善微循环而取得。 对皮肌炎的轻、中型，糖皮质激素合用雷公藤后可使皮疹消退，肌无力改善，近断肌肉疼痛消失，肌酶和尿肌酸水平降低。 对狼疮肾炎来讲，以对肾病型的疗效最好，对高血压，尤其伴有肾功能不全时疗效较差，可使蛋白尿减少或消失，尿量增多，水肿也随之消退或减轻，并能帮助抽减糖皮质激素用量，其机制与消除基底膜免疫复合物、改善微循环、增加肾血流量、降低肾小球毛细血管通透性、减少蛋白漏出有关，但雷公藤本身有肾毒，应予注意。 对MCTD和干燥综合征有效率均在90%以上，对Still病也有显效（体温下降、关节痛减轻、皮疹消退）。 对类风湿性关节炎总有效率高达97%，见效虽慢（属第二线慢作用药），但疗效持久稳定，要坚持6~12个月。 雷公藤对早期水肿期的硬皮病疗效较好，而对中期的硬化期疗效一般，对晚期的萎缩期则疗效不满意。 对嗜酸性筋膜炎，雷公藤单用或与糖皮质激素、碘化钾溶液联用均可使挛缩的手指功能恢复。 雷公藤治疗干燥综合征效果显著，表现在眼干、口干好转，关节疼痛减轻或消失，饮水量减少，皮疹消退，腮腺炎好转，免疫指标改善等，合并用的糖皮质激素得以递减甚至停用。故可作为本病治疗的首选药物。 此外，对播散性嗜酸粒细胞胶原病也有一定的疗效（与糖皮质激素联用）。 （二）湿疹皮炎类：对泛发性湿疹、自家敏感性皮炎、特应性皮炎、重型接触性皮炎、脂溢性湿疹等效果最好，如与小剂量糖皮质激素合用效果更好，它对Ⅳ型变态反应效果特佳。对夏季皮炎和泛发性神经性皮炎也有一定的疗效。 （三）血管炎：包括变应性血管炎、结节性红斑、结节性血管炎、过敏性紫癜、亚急性结节性游走性脂膜炎、荨麻疹性血管炎、Sweet综合征、白色萎缩、急性痘疮样苔藓样糠疹、高丙球蛋白血症性紫癜等均可应用，如与感染因素有关应同时加用抗菌药物；对坏疽性脓皮病可以雷公藤替代糖皮质激素（与氨苯砜联用）；对恶性萎缩性丘疹病，与阿司匹林、潘生丁联合应用有效。 （四）紫癜类：对紫癜性色素性皮病有明显的效果，可减少毛细血管通透性，促进炎症吸收，一般2周左右见效，共用1~3月左右如配合用丹参、维生素E、C，则可提高疗效，对特发性血小板减少性紫癜也有效。 （五）白塞病：见效常在1周内，损害逐渐消失，停药1~2月后又可复发，再用仍有效。目前趋向于与小剂量糖皮质激素、氨苯砜、沙利度胺等联合用药；对于与本病类似的急性女阴溃疡用雷公藤也有效。 （六）麻风反应：对II型麻风反应效果最佳，对I型麻风反应也有一定的效果。 （七）银屑病：主要对脓疱型、关节炎型和红皮病型有效，对寻常型也有一定的疗效（主要在急性点滴状银屑病进行期或有发展成红皮病趋向时最好，慢性损害无效，停药可复发）。此外用雷公藤内酯醇软膏外用治疗银屑病有效，虽局部刺激作用发生率较高，但均能耐受。 （八）无菌性脓疱病：用雷公藤有效，且疗效比氨苯砜好。 1，掌跖脓疱病（严重时加用氨苯砜、四环素、阿维A等）。 2，对脓疱性银屑病（轻型）和IgA大疱性皮病，用雷公藤+氨苯砜+抗生素（四环素、红霉素、氯霉素等）联合治疗有效。 3，角层下脓疱病：轻者用氨苯砜，重者加用雷公藤。 4，对泛发型脓疱性银屑病、疱疹样脓疱病和连续性肢端皮炎均有效，无糖皮质激素的不良反应，无反跳，此点优于糖皮质激素，但停药后仍可复发。 （九）红皮病：其疗效与其基础疾病密切相关，治愈率最高的是继发于湿疹类疾病患者；对银屑病性红皮病，如由地蒽酚、汞剂等所致者疗效也好，在早期较好。而对原因不明的红皮病效果较差。 （十）癣菌疹：对水疱型好，对合并感染者应加抗生素。 （十一）大疱性皮病：以糖皮质激素治疗为主，如不能控制，可加用甲氨喋呤、环磷酰胺等免疫抑制剂，仍无效时可考虑用雷公藤，有时可很快见效。 （十二）带状疱疹及后遗神经痛：具有良好的抗炎止痛及调节免疫功能的作用。有效率90%以上。 （十三）多形红斑和和寒冷性多形红斑：用雷公藤有效，但不特别理想，易复发。 （十四）外源性日光感性皮炎和多形性日光疹：为雷公藤的最佳适应证之一，合用糖皮质激素最好。一般2~3天开始见效，5~6天可望痊愈。对光线性类网织细胞增生症、种痘样水疱病等也有效。 （十五）颜面播散性粟粒性狼疮：用雷公藤+四环素+氨苯砜，有一定的疗效 （十六）其他的适应证有玫瑰糠疹、扁平苔藓、副银屑病（尤其是痘疮样型）、日光性唇炎、肉芽肿性唇炎、面部肉芽肿、毛囊性粘蛋白病、结节性痒疹（合用糖皮质激素）、结节性脂膜炎、结节病、嗜酸性脓疱性毛囊炎、斑秃、混合型皮肤淀粉样变、嗜酸性蜂窝织炎、环状肉芽肿、慢性荨麻疹、Reiter综合征等。 据统计，在皮肤科的适应证共有40多种以上。 其他各科的适应证包括有肾脏疾病（慢性肾炎、肾病综合征）、呼吸系统疾病（支气管哮喘、毛细支气管炎）、内分泌疾病（月经过多）、慢性乳腺病（纤维腺瘤）、子宫肌瘤、阳萎、宫血、甲亢等及疼痛性疾病（对各种躯体神经性疼痛有镇痛作用）。此外，对重症肝炎（有糖皮质激素应用禁忌证时）和慢性活动性肝炎也有效；并可用于治疗眼科疾病（虹膜炎、脉络膜炎、全葡萄膜炎、巩膜炎、视网膜血管炎、角膜实质炎、青睫综合征等），可作为糖皮质激素的替代药物。 5、 制剂和用法： （一）水煎剂：去皮根木质部碎片15~25克，加水400ml文火久煎至150ml，倾上清液至另一容器后再加水200ml，并煎至100ml，每日分2~3次饭后服。 （二）酊剂：120g+46%酒精1000ml，浸2周，每日量为15~30ml，分2~3次饭后服。 （三）糖浆剂：1g/ml，用10ml每日3次，相当于30g/d生药。 （四）片剂： 1， 醇提取片剂：2g/片，每日2~3次，每次1~2片，成人＜6#/d。 2， 雷I，即乙醇—乙酸乙酯提取药，总甙20mg/片，用量为每日3~4次，每次2片，总量为6~8片（即513片）。 3， 雷II，即多甙片，每25g生药约含1mg多甙，用量为60~90mg/d。 （五）软膏：为雷公藤内酯醇软膏 应当指出：各种制剂各地制备的含量不一，可能与所用药材的产地、收获季节和提取制备工艺的不同所致。 6、 毒副作用 雷公藤根、茎、皮、叶和花均有毒，雷公藤的不同种类、不同部位、不同制剂、不同成分的毒性程度不同。比较如下：不同种类毒性：雷公藤＞昆明山海棠＞黑蔓；不同部位毒性：叶＞根、皮＞根芯；不同制剂毒性T1＞T2；成分毒性：二萜类＞生物碱类，二萜类中，甲素毒性最大。 对雷公藤毒性较敏感的靶器官和组织是胃肠道、皮肤粘膜、生殖细胞和骨髓。熊希光报告100例患者服药后出现的副反应如下： 食欲不振 15 口干 4 月经少 12 呕吐 2 恶心 8 闭经 5 腹痛 2 腹泻 4 秃发 1 白细胞减少 3 谷丙转氨酶升高 1 此外尚有头晕、疲倦、嗜睡、食道烧灼感、便秘、面部黄褐斑、唇和口腔糜烂、房室传导阻滞、肾毒性、精子减少、尿崩症等 7、 使用时注意事项 服药的头几周应勤查血象，如白细胞＜3×109 /L 可停2~4周后再间断用，雷公藤对红细胞系统无影响。长期用药无蓄积作用，可骤然停药，重新使用仍有效。孕妇禁用，哺乳期妇女慎用。阳萎者慎用。对有器质性心脏病、肝肾损害、幼儿和老年患者也应慎用。 8、 中毒症状和解救 误服大量的雷公藤制剂可引起急性中毒，主要表现为剧吐、腹绞痛、腹泻、血压下降、低体温、尿少、浮肿、尿液异常、肝肾功能异常、休克、心音弱而快、ECG异常等 ，可因急性肝肾功能衰竭及循环衰竭而死亡。一般鲜品较干品、根皮较根芯、醇制品（酊剂）较其他制剂（片剂、糖浆）、粗制品较精制品、老弱妇儿较男性青壮年的不良反应为大。 解救方法为 （一）彻底洗胃，及时导泻，减少吸收； （二）确诊后立即行解毒： 1，氟美松5~10mg、甲泼尼龙40mg或琥珀氢考100~200mg+5%葡萄糖水中静滴；继而用氟美松5mg+5%葡萄糖水中静滴或口服泼尼松30mg/d或氟美松1.5mg，日3次； 2，新鲜羊血或鹅血200~300ml口服，1~2次/d； 3，鲜萝卜125g或莱服子250g炖服； 4，绿豆125g、甘草50g，水煎服； （三）维持水、电介质和酸碱平衡，对症支持治疗； （四）对急性肾衰、尿毒症患者，应尽快进行透析治疗； （五）抗感染、止血，必要时输血。 结束语 总之，由于雷公藤具有抗炎和免疫抑制作用，其特点是见效快、作用强，不良反应相对较小，可誉为中草药激素。可以骤停应用，无反跳、无戒断症状，再用时绝大多数仍可获效等优点，故该药在国内外已越来越受到重视，随着雷公藤有效单体的发现，必将使雷公藤制剂朝着人工合成的大批量生产的方向发展，将出现高效、廉价、不良反应更小、应用方便和治疗指数大的新药。故雷公藤类药物具有广阔的发展前景。 PAGE 4