地中海贫血的临床用药

TOPIC 儿科疾病治疗 172005.2.NO.35中国处方药 地中海贫血（Thalassemia）是一组单基因遗传性慢性溶 血性疾病，是由于一种或一种以上珠蛋白基因突变或缺失造 成血红蛋白珠蛋白肽链合成受抑制导致肽链失平衡而引起的 慢性溶血性疾病。该病广泛流行于地中海沿岸、中东至东南 亚地区。我国地贫的地区主要分布在长江流域以南的各省 （区），如四川、云南、贵州、湖南、江西、浙江、福建、台 湾、广东、广西、海南及香港、澳门等。其中两广、云贵及海 南等是高发区。上世纪80年代对各省（市）自治区近100万 人口普查的资料统计显示，异常血红蛋白病携带率为0.33%， α地贫为2.64%，β地贫为0.66%，但高发地区发生率更高， 广东省α地贫为6%～7.3%，β地贫为1.83%～3.36%，合计近 10%，广西省α地贫近15%，β地贫为5%。广东省每年重型β 地贫婴儿出生率（按平均3%的β地贫携带率计算）约500名， 10年累计约5 000例。广西重型α地贫（胎儿水肿综合征）占 围产期死亡率的26.3%。该病严重影响我国南方人口素质，因 此对该病的预防和治疗极为迫切。该病预防是关键，逐步阻 断地贫基因遗传是消灭本病的最佳措施。轻型地中海贫血不 需治疗。中间型α地中海贫血（HbH病）与蚕豆病一样应避免 感染和使用氧化性药物，中度贫血伴脾肿大者可予切脾手术; 中间型β地贫一般不输血，但在感染、应激、手术等情况下， 可适当给予浓缩红细胞输注。重型β地贫，高量输血联合去 铁治疗是基本的治疗措施，造血干细胞移植（包括骨髓、外 周血、脐血）是目前根治本病的唯一治疗，本文主要介 绍地中海贫血的临床用药。 铁螯合剂 重症β地中海贫血必须中或高量输血（浓缩红细 胞）和去铁联合治疗，二者缺一不可。高量输注浓缩红细胞 的作用:①纠正机体缺氧;②减少肠道吸收铁;③抑制脾肿大; ④纠正患儿生长发育缓慢状态。其方法是先反复输浓缩红细 胞，使患儿血红蛋白含量达到120～140 g/L，然后每隔3～ 4周，当Hb≤80～90 g/L时输注浓缩红细胞10～15 mg/kg， 使Hb含量维持在100 g/L以上。但长期高量输血，骨髓“无 效红细胞生成”以及胃肠道铁吸收的增加，常导致体内铁超 地中海贫血的临床用药 中山大学附属第二医院儿科 黄绍良教授 [摘 要] HLA相胞供体的造血干细胞移植是根治重症β地中海贫血（简称“地贫”）的有效方法。 基因治疗仍在实验研究阶段，有些开启γ或β链合成的药物如羟基脲、丁酸盐等对某些β地贫基因突变型 （如-28，－654-2）等重型或中间型地中海贫血有效，可提高血红蛋白水平20～40 g/L，改善贫血症状。正 规高量输血与去铁联合治疗是重症β地贫的基本辅助治疗，目前用于临床有效的去铁螯合剂有静脉/皮下输注 的去铁胺，口服的去铁酮（L1）及ILC670（正进入Ⅲ期临床试验）。 [关键词] 地中海贫血;药物治疗;铁螯合剂 [中图分类号] R556.6+1 [文献码] A [文章编号]1671-945(2005)02-0017-04 聚焦｜ FOCUS 18 2005.2.NO.35中国处方药 负荷，易合并血色病，损害心肝、肾及 内分泌器官功能，最终导致死亡，其中 60%死于心力衰竭。当患者体内的铁累 计达到20 g以上时，则可出现明显的中 毒表现，故应予铁螯合剂治疗。 1. 去铁胺(Desferrioxamine, DFO) 1960年发现DFO，它是由一种链霉菌 产生的可携铁的化合物（siderophore）， 其在血浆中有两种成分，半衰期分别为 0.3和3小时，并以1:1比例与铁原子结 合（约1 g DFO可结合93 mgFe3+），形 成 大 分 子 的 稳 定 铁 胺 复 合 物 （Ferrioxamine），分别从胆汁→大便 （占50%）及肾→尿中排泄。从1962年开 始用于临床，可减少体内（如心、肝等） 的铁蓄积，增加尿铁，形成铁负平衡，延 长病人寿命。DFO是获得美国FDA批准的 唯一治疗输血性铁负荷的一线用药，现 已广泛用于临床。由于DFO口服吸收差， 在血浆中半衰期短，因此只能采用持续 皮下或静脉输注，一般持续8～12小时。 剂量一般为20～50 mg·kg－1·d－1， 亦可用血清铁蛋白（SF）含量来确定 每天的平均量。SF<2 000ng/L，DFO为 25 mg·kg－1·d－1;2 000～3 000 ng/L， 为35 mg·kg－1·d－1;>3 000 ng/L，为 55 mg·kg－1·d－1。一般正规去铁治疗 应每月20天，每周为5～6天，因此实 际用量可按以下计算:（每天剂量× 7天）/5天。溶于注射用水或生理盐水， 用便携式输液泵每晚腹壁皮下输注8～ 12小时，每周连用5～6天，用药过程 应作SF、尿铁的监测。DFO开始治疗的 时机，一般是输血10～20次，检测运铁 蛋白完全饱和。当SF>1 000 ng/L时必 须要去铁治疗，若年龄≤3岁开始者应 减少DFO的剂量，并监测其体格生长情 况。若发生如下情况:①继发于铁负荷 的心脏病;②早期心肌病;③女性病人计 划怀孕，SF≥2 500 ng/L;④造血干细 胞移植前SF>2 500 ng/L;⑤不能皮下输 注给药。此时可予持续24小时静脉滴 注，剂量为50～70 mg/kg，5～6天/周。 有些因素可影响DFO螯合Fe3+的效果: ①一定的DFO剂量;②机体内贮铁状况， 铁负荷越重，排铁越多;③持续皮下或 静脉给药，排铁多;④病人维生素C状 况，铁负荷者VitC缺乏，可减少DFO结 合Fe3+。使用DFO时可加用口服VitC以 增加尿铁排出（1倍），由于VitC可将 铁从蓄积部位动员出来，可发生氧化代 谢从而影响心肌细胞。故有重度铁负荷 时不宜应用大剂量VitC，一般10岁以 下为50 mg/d，>10岁为100 mg/d，停用 DFO时忌用VitC。DFO的毒副作用:一般 无明显毒副作用，偶有严重过敏反应， 皮下注射可出现局部反应，疼痛或皮 疹。铁负荷轻者使用大剂量DFO可出现 白内障、夜盲、视力下降、视野缩小、 听力丧失、长骨生长障碍及骨骼病损 （短躯干、膝外翻、假性佝偻病）等。 Johon等对47例地贫患者接受DFO治疗 的毒副作用研究发现，DFO大剂量与SF < 2 000 ng/L是引起DFO毒性的两大危 险因素，提出治疗指数[TI，即TI＝平 均每天DFO剂量（mg/kg）/血清铁蛋白 浓度（μg/L）]，可指导临床给药，当TI <0.025时一般无毒副作用。通过高量输 血和正规除铁治疗可维持患者正常生长 发育，在一定时间内可达到常人的生活 质量及寿命。但正规除铁治疗的依从性 与病人存活明显相关，以依从指数评 估，依从指数（CI）＝（实际使用DFO 天数/年）/（推荐应用DFO天数/年）， 若CI>0.6，病人生存时间明显延长。病 者需终生承受经济及心理负担，皮下或 静脉应用DFO有一定困难，许多病人不 方便或不能应用DFO，依从性极差，在 英国有50%使用DFO者在35岁前死亡。 2.去铁酮(Deferprone，L1) L1是一种小分子螯合剂（1,2- dimethyl-3-hydroxypyridin-4-one）， 以3:1比例结合Fe3+。可口服吸收，是 目前第一个口服去铁剂。半衰期为 2～3小时，主要从肾脏排泄。对去除 心脏铁负荷比DFO更有效。剂量为 75mg·kg－1·d－1，分三次口服，可单 独或与DFO联合使用，有相加排铁作用。 L175 mg·kg－1·d－1＋DFO 50 mg·kg－1·d－1 ×3/周（皮下/静滴）或L1每周服4天 加DFO 3天，据国外应用结果显示，接 受治疗者均达铁负平衡，SF明显下降， 肝铁浓度降低，心脏铁负荷明显改善。 其副作用为轻度胃肠反应（恶心、厌食、 呕吐等），关节病及可逆性粒细胞缺乏 症，少见鼠疫耶尔森菌感染等。 3．ILC670(Deferasirox) ILC670是一种新的低分子量口服去 铁剂，化学名称为N-substituted bis- hydroxyphenyl-triazole），口服高吸 收，2小时即达血浆峰值，与剂量成比 例，3天后血药浓度达稳定状态，半衰 TOPIC 儿科疾病治疗 192005.2.NO.35中国处方药 期（T1/2）为12～16小时，对铁具有高亲和性，以2:1比例 螯合Fe3+，螯合铁主要从粪便排出（<10%从尿排泄）。不诱发 铜、锌排出，去铁比（DFO/L1）更有效。对生长、生殖无影 响，无诱变及致畸作用。ILC670I～Ⅱ期临床试验评价有望替 代目前的静脉或口服铁螯合剂。剂量为20 mg·kg－1·d－1， 每天一次，口服，预防时每月可输红细胞12～15 mL/kg （≈0.3～0.5 mgFe3+·kg－1·d－1），最大耐受量为40 mg·kg－1·d－1， 其疗效与DFO相当或更优。以肝铁浓度（LIC）变化为指标，比 较ILC670（20 mg·kg－1·d－1）与DFO（40 mg·kg－1·d－1） 分别应用12个月，结果LIC分别减少了2.1 mg/kg和2.0 mg/kg， 且毒副作用少，耐受性极好，常见不良反应为恶心腹泻等胃 肠症状、皮疹（1～2天消失）及背痛，无骨髓抑制和临床相 关器官毒性。现正进入Ⅲ期临床试验，可望在1～2年内正式 进入临床应用。 基因治疗 从分子水平上纠正致病基因的表达，即基因治疗。地贫 作为一种单基因缺陷的遗传病，理论上是基因治疗的理想模 型，但由于珠蛋白基因在胚胎至成人发育过程中表达调控的 复杂性，真正的转基因治疗仍处于动物实验阶段。应用药物 干预珠蛋白基因表达已获得一定效果。 1．正常的β珠蛋白基因导入患者的造血干细胞，以纠 正β地贫的遗传缺陷。必须解决以下三个难题: ①转移的外 源珠蛋白基因能在细胞和整体达到高度表达; ②必须分离、 纯化获得用于基因传导的人类造血干细胞; ③α基因与β基 因之间表达协同一致性。此外，转导的外源性基因必需随珠 蛋白基因系统在个体发育过程中适时表达。应用功能基因同 源重组纠正缺失基因治疗Hb病，美国May C等（2002年）首 次报道应用病毒（lentivieral）载体编码的人β珠蛋白基因 转导的骨髓细胞（造血干细胞）植入小鼠中间型β地贫模型 成嵌合体（人β/鼠α），可长期有效地改善地贫症状，Hb增 加了3～4 g/dL，无效造血逐步减轻，铁沉积明显减少等，为 重症β地贫转基因治疗提供了实验依据[Blood,2002,15;99 (6):1902-1908]。已知β珠蛋白基因50kb上游位点控制区 （LCR）是功能基因，其缺失可引起人β地贫。用敲除胚胎干 细胞（ESC）的LCR（HS-1～4）18.5kb，可建立小鼠β地贫模 型，以此模型为实验对象，采用以下方法进行基因治疗:①1. 9kb人Hb珠蛋白LCR-HS-3插入缺失区，即可完全纠正地贫; ②以Lentiviral为载体，用含2.3kb人β珠蛋白基因和3. 2kbLCR(HS-2,3,4)重组修饰β地贫的ES细胞，将该种细胞注 入四倍体胚泡，产生转基因小鼠，测定其β珠蛋白肽链达 25%～78%，完全纠正贫血。 2．采用某些药物调节珠蛋白基因的表达，改善α链和 非α链合成率的不平衡状态。以平衡α、β珠蛋白的肽链水 平。目前临床应用于调节珠蛋白基因表达的药物有马利兰、 基羟脲（HU）、丁酸盐、5-氮杂胞苷、促红细胞生成素和雷 米封等。其中羟基脲（HU）应用及实验研究较多。HU低毒， 可有效增加γ珠蛋白链和β珠蛋白链合成，从而导致血液 学和临床症状明显改善。HU治疗的剂量及方法:①5日疗法: 50 mg·kg－1·d－1×5天为1疗程;②10～30 mg·kg－1·d－1， 连用3周为1疗程，或25～50 mg·kg－1·d－1×5～7天为 1疗程;③作者等采用15～20 mg·kg－1·d－1连续用药方法。 主要对某些β地贫基因缺陷类型有效:①－28/654-2或 －28/41-42双重杂合子，β－28纯合子;②IVS-2-654C→ T突变中间型β地贫;③HbE/β-28双重杂合子。5～7天显 效，Hb上升水平约20～45 g/L。中间型效果明显，重症者一 般用药初期效果明显，随治疗时间延长，效果渐差。HU毒副 作用不大，应注意观察骨髓及肝毒性。近年Amgen公司出产 的新的红系刺激生长因子α－Darbepoeitin的半衰期比EPO 长3倍。剂量为4.5～6.75 mg/kg每周1次（最大量为9 mg/kg， 每次），皮下注射，4～12周，对中间型β地贫者可提高 Hb1.5～2.5 g/dL。 地中海贫血是一种典型的单基因遗传性疾病，前述的一 些药物应用仅仅是辅助治疗。在我国的重症β地贫患者能接 受治疗者恐怕不足1/10，但只要预防措施得当，是完全可以 “消灭”该病的。这在英国、希腊及赛浦路斯等西方发达国家 已有成功的经验，而且是事半功倍、造福长江以南大半中国 子民的伟业。 聚焦｜ FOCUS 20 2005.2.NO.35中国处方药 Medication of Thalassemia HUANG Shao-liang Department of Paediatric The 2nd Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University [ABSTRACT] Now the HLA-matched sibling donor-hematopoietic stem cell transplantation offers the poten- tial permanent cure in b thalassemia major.Gene therapy for thalassemia is many years away unless significant breakthroughs occur in the near future. Haemoglobin levels can be increased by a number of drugs without the need for genetic manipulation,but by reswitching on g or β-globin chain synthesis,which drugs is Hydroxurea and butyrate.Clinical effectiveness have been seen in some mutante examples as β-28 and-654-2,Haemoglobin levels have raised about 20～40 g/L;to improve anemia symptom.The combination of regular hyperinfusion and chelation is now the reference treatment for thalassemia major,the clinical effective iron chelation agent have subcutaneous/Ⅳ desferrioxamine and oral deferiprone(L1) and deferasirox(phase Ⅲ stading). [KEY WORDS] thalassemia;drug therapy;iron chelation agent