药学-促胃肠动力药物探析

药学-促胃肠动力药物探析 【摘要】 促胃肠动力药物是目前国内外治疗FD研究较多、运用较广泛的一类药，也是目前治疗功能性消化不良的主要药物，主要包括多巴胺受体拮抗剂、外周多巴胺受体拮抗剂、节前神经元5-羟色胺受体(5-HT)、兴奋剂及具有多巴胺D 2受体拮抗剂和抑制乙酰胆碱酯酶活性双重作用的新型促胃肠动力药物。本文主要介绍其中的几类促胃肠动力药物。 【关键词】促胃肠动力药物;多巴胺受体拮抗剂;伊托必利 1 多巴胺受体拮抗剂 胃肠道有较多的多巴胺受体表达，多巴胺能够降低食管下括约肌的节律和胃内压力，影响胃窦、十二指肠运动的协调性，多巴胺这些影响效应是通过激活多巴胺能受体起作用，但也有学者认为是通过肾上腺素受体起作用，该学者进一步通过动物活体研究认为多巴胺能通过胃肠道外的受体(如激活中枢神经多巴胺受体)来影响胃肠道动力。 此类主要的代表药物包括甲氧氯普胺(商品名:胃复安、灭吐灵)和多潘立酮(商品名:吗叮琳)。胃复安是1964年合成的、临床上最早应用的促胃肠动力药，是中枢与外周多巴胺受体拮抗剂。多潘立酮是20世纪90年代末第一个外周多巴胺受体拮抗剂，不易透过血脑屏障，中枢神经系统不良反应少，避免了甲氧氯普胺的中枢不良反应。甲氧氯普胺和多潘立酮作用于多巴胺Dz受体以阻断多巴胺对消化道平滑肌的抑制作用，尤其是对近端胃肠。Dz受体的兴奋与乙酞胆碱递质释放呈负反馈调节，甲氧氯普胺和多潘立酮除拮抗Dz受体兴奋引起的抑制作用外，也相对增强乙酰胆碱的兴奋平滑肌作用。这类药物可增加食管蠕动，促进胃的排空，同时作用于中枢化学感受器区而具有较强的抗呕吐作用。甲氧氯普胺还能兴奋5-羟色胺受体，有更明显的胃排空效应。多潘立酮还可以增加胃窦、十二指肠的运动，协调幽门收缩，促进胃排空，井宣维胃肠壁张力恢复正常。 尽管有关甲氧氯普胺的临床数据资料有限，在500等篇所做的系统中没有一篇随机对照试验符合其纳入，但一些非随机对照试验研究结果显示甲氧氯普胺可能对功能性消化不良患者有效。然而由于甲氧氯普胺易透过血脑屏障进入中枢神经系统，作用于中枢的Dz受体，大剂量长时间的使用可引起锥体外系反应，发生率约10%~20%，使其临床使用受到一定限制。由于胃复安有注射剂，并有止吐作用，临床上目前多作为止吐药临时使用。 多潘立酮为多巴胺受体拮抗剂，不易透过血脑屏障，中常规剂量应用时不良反应的发生率为2%~7%，主要有口干、头晕、溢乳、月经不规则等。在500等篇的系统评价中仅有一篇随机双盲安慰剂对照试验被纳入(包括40名患者)，该研究显示多潘立酮疗效优于安慰剂，但此试验的样本量偏小。多个Meta分析结果亦显示多潘立酮可改善功能性消化不良患者的临床症状。在德国由粉川开展的一项有关多潘立酮对功能性消化不良的多中心试验，共纳入7834例患者，与胃复安、抗酸剂、Hz受体阻滞剂比较，结果显示多潘立酮较其他对照组获得明显好评。 2 伊托必利 伊托必利是一种具有与现有药物作用机制不完全相同的促胃肠动力药，为胃肠道动力障碍引起的消化不良症状的治疗提供了一种新的选择。伊托必利是通过阻断多巴胺Dz受体和抑制乙酰胆碱酯酶活性两方面的机制，不仅能刺激乙酰胆碱的释放，还能抑制其降解，从而发挥促胃肠动力作用[1]。动物试验还发现，伊托必利还具有一定的抗呕吐作用。对多巴胺Dz受体激动剂阿扑吗啡诱导的狗呕吐反应模型的观察发现，口服伊托必利10~100 mg能延缓呕吐发生时间并减少呕吐次数。 临床试验中，在日本一项为期2周的多中心、双盲、对照、平行研究[2]，伊托必利与西沙必利治疗FD的总体症状改善率为79(3%和71(9%，两者无统计学差异。国内4项多中心随机双盲对照试验，对照组均为多潘立酮，结果均提示伊托必利可使FD患者诸多的消化道症状消失或得到明显改善，其疗效与多潘立酮相似。但对胃排空的改善率伊托必利是否优于多 潘立酮仍有争论。印度学者在印度进行了一项为期4周的随机单盲试验，其结果显示伊托必利可明显缓解FD患者的临床症状。 在伊托必利安全性方面，动物试验中发现，伊托必利因具有多巴胺受体阻滞和乙酰胆碱酯酶抑制作用，对中枢神经系统、自主神经系统和平滑肌有一定影响，但是各项最小效应剂量均高于促胃肠动力作用的效应剂量。与甲氧氯普胺和多潘立酮相比，伊托必利较少进入脑内。在临床试验中，锥体外系症状等中枢神经系统不良反应和血催乳素水平增高极少见。10项分别进行的临床试验中，受试者对伊托必利耐受良好，未报告有严重不良反应。572例患者中有14例报告出现19项不良药物反应，发生率为24%，且均为轻度不良反应，这些不良反应包括腹泻、头痛、腹痛和感觉麻木、眩晕、易激惹、睡眠障碍、厄逆、唾液分泌增多、口干、烧心、便秘、胸背痛及疲乏感，未发现锥体外系反应、溢乳或男性乳房发育等中枢神经系统多巴胺Dz受体阻断所导致的不良反应。总之，目前的临床研究中，伊托必利治疗功能性消化不良症状改善率较高，并且没有严重药物不良反应和实验室异常的发现。 3 其他药物 胆囊收缩素(CCK-A)受体拮抗剂有随机双盲对照试验显示其对FD的疗效明显优于安慰剂，但关于CCK-A受体拮抗剂研究较少，仍需进一步的临床疗效研究。 胃动素受体激动剂也能作为促胃肠动力药物，己知红霉素及其衍生物是非常有效的胃动素受体激动剂，它通过与胃肠道平滑肌和神经受体作用促进胃动力。但近来报道胃动素受体粼AB-T229不能缓解消化不良症状，和安慰剂效果相近;而且还有研究发现其能增加健康志愿者禁食和餐后的胃节律，降低胃扩张导致不适感觉的压力和容量，说明红霉素对胃容受性具有不利影响，具有潜在加重消化不良症状的可能性，由于有较明显的不良反应，即限制了其临床应用，目前一般仅推荐红霉素静脉用药治疗胃食管反流和胃轻瘫。红霉素的衍生物EM523、EM574等，有很强的促胃肠动力作用，抗菌活性少或无，但此类药物仍在研究开发中，还有待临床试验的进一步研究。 参考文献 ,1, 康信强，刘之武，谢蓓，等.天津市部分居民功能性消化不良的发病情况.中华消化杂志，2007,22(3):19-192. ,2, 陈晏湖，钟智慧，李初校，等.广东城镇居民消化不良的流行病学调查.中华内科杂志，2007,37:312-314. 文 - 汉语汉字 编辑词条 文，wen，从玄从爻。天地万物的信息产生出来的现象、纹路、轨迹，描绘出了阴阳二气在事物中的运行轨迹和原理。 故文即为符。上古之时，符文一体。 古者伏羲氏之王天下也，始画八卦，造书契，以代结绳(爻)之政，由是文籍生焉。--《尚书序》 依类象形，故谓之文。其后形声相益，即谓之字。--《说文》序》 仓颉造书，形立谓之文，声具谓之字。--《古今通论》 (1) 象形。甲骨文此字象纹理纵横交错形。"文"是汉字的一个部首。本义:花纹;纹理。 (2) 同本义 [figure;veins] 文，念为:text、article等，从字面意思上就可以理解为文章、文字，与古今中外的各个文学著作中出现的各种文字字形密不可分。古有甲骨文、金文、小篆等，今有宋体、楷体等，都在这一方面突出了"文"的重要性。古今中外，人们对于"文"都有自己不同的认知，从大的方面来讲，它可以用于表示一个民族的文化历史，从小的方面来说它可用于用于表示单独的一个"文"字，可用于表示一段话，也可用于人物的姓氏。 折叠编辑本段基本字义 1(事物错综所造成的纹理或形象:灿若,锦。 2.刺画花纹:,身。 3(语言的符号:,字。,盲。以,害辞。 4(用文字记下来以及与之有关的:,凭。,艺。,体。,典。,苑。,献(指有历史价值和参考价值的图书资料)。,采(a(文辞、文艺方面的才华;b(错杂艳丽的色彩)。 5(人类劳动成果的总结:,化。,物。 6(自然界的某些现象:天,。水,。 7(旧时指礼节仪式:虚,。繁,缛节(过多的礼节仪式)。 8(文华辞采，与“质”、“情”相对:,质彬彬。 9(温和:,火。,静。,雅。 10(指非军事的:,职。,治武功(指礼乐教化和军事功绩)。 11(指以古汉语为基础的书面语:552,言。,白间杂。 12(专指社会科学:,科。 13(掩饰:,过饰非。 14(量词，指旧时小铜钱:一,不名。 15(姓。 16( 皇帝谥号，经纬天地曰文;道德博闻曰文;慈惠爱民曰文;愍民惠礼曰文;赐民爵位曰文;勤学好问曰文;博闻多见曰文;忠信接礼曰文;能定典礼曰文;经邦定誉曰文;敏而好学曰文;施而中礼曰文;修德来远曰文;刚柔相济曰文;修治班制曰文;德美才秀曰文;万邦为宪、帝德运广曰文;坚强不暴曰文;徽柔懿恭曰文;圣谟丕显曰文;化成天下曰文;纯穆不已曰文;克嗣徽音曰文;敬直慈惠曰文;与贤同升曰文;绍修圣绪曰文;声教四讫曰文。 如汉文帝。 折叠编辑本段字源字形 字源演变与字形比较 折叠编辑本段详细字义 〈名〉 1(右图是 “文”字的甲骨文图片，资料来源:徐无闻主编:《甲金篆隶大字典》，四川辞书出版社。1991年7月第一版。 “文”字的甲骨文字绘画的像一个正面的“大人”，寓意“大象有形”、“象形”;特别放大了胸部，并在胸部画了“心”，含义是“外界客体在心里面的整体影像、整体写真、整体素描、整体速写”。 许慎《说文解字》把“文”解释为“错画也”，意思是“对事物形象进行整体素描，笔画交错，相联相络，不可解构”，这与他说的独体为文、合体为字的话的意思是一致的。“说文解字”这个书名就表示了“文”只能“说”，而“字”则可“解”的意思。“文”是客观事物外在形象的速写，是人类进一步了解事物内在性质的基础，所以它是“字”的父母，“字”是“文”的孩子。“文”生“字”举例(以“哲”为例):先对人手摩画，其文为“手”;又对斧子摩画，其文为“斤”。以手、斤为父母，结合、生子，其子就是“折”(手和斤各代表父母的基因)。这个“折”就是许慎所谓的“字”。“字”从宀从子，“宀”表示“独立的房子”，子在其中，有“自立门户”的意思。故“字”还能与“文”或其他“字”结合，生出新“字”来。在本例，作为字的“折”与作为文的“口”结合，就生出了新的字“哲”。 2( 同本义 [figure;veins] 文，错画也。象交文。今字作纹。——东汉?许慎《说文》 五章以奉五色。——春秋?左丘明《左传?昭公二十五年》。注:“青与赤谓之文，赤与白谓之章，白与黑谓之黼，黑与青谓之黻。” 美于黼黼文章。——《荀子?非相》 茵席雕文。——《韩非子?十过》 织文鸟章，白旆央央。——《诗?小雅?六月》 斑文小鱼。——明? 刘基《诚意伯刘文成公文集》 3(又如:文驾(彩车);文斑(杂色的斑纹);文旆(有文彩的旗帜);文绣(绣有彩色花纹的丝织品;刺花图案);文织(有彩色花纹的丝织品);文鳞(鱼鳞形花纹)。 4(字，文字(“文”，在先秦时期就有文字的意思，“字”，到了秦朝才有此意。分别讲，“文”指独体字;“字”指合体字。笼统地说，都泛指文字。) [character] 饰以篆文。——南朝宋?范晔《后汉书?张衡传》 分文析字。——东汉?班固《汉书?刘歆传》 夫文，止戈为武。——《左传?宣公十二年》 距洞数百步，有碑仆道，其文漫灭。——王安石《游褒禅山记》 文曰“天启壬戌秋日”。——明? 魏学洢《核舟记》 文曰“初平山尺”。 5(又如:甲骨文;金文;汉文;英文;文迹(文字所记载的事迹);爻(有关文字、文凭之类的卦象);文异(文字相异);文轨(文字和车轨);文狱(文字狱);文钱(钱。因钱有文字，故称);文状(字据，军令状);文引(通行证;路凭);文定(定婚)。 6(文章(遣造的词句叫做“文”，结构段落叫做 “章”。) [literary composition] 故说诗者不以文害辞。——《孟子?万章上》 好古文。——唐? 韩愈《师说》 属予作文以记之。——宋? 范仲淹《岳阳楼记》 能述以文。——宋? 欧阳修《醉翁亭记》 摘其诗文。——清? 纪昀《阅微草堂笔记》 7(又如:文价(文章的声誉);文魔(书呆子);文会(旧时读书人为了准备应试，在一起写文章、互相观摩的集会);文移(旧时官府文书的代称);文雄(擅长写文章的大作家);文意(文章的旨趣);文义(文章的义理);文情(文章的词句和情思);本文(所指的这篇文章);作文(写文章;学习练习所写的文章);文魁(文章魁首);文价(文章的声价);文什(文章与诗篇)。 8(美德;文德 [virtue] 圣云继之神，神乃用文治。——杜牧《感怀诗一首》 9(又如:文丈(对才高德韶的老者的敬称);文母(文德之母);文武(文德与武功);文命(文德教命);文惠(文德恩惠);文德(写文章的道德);文薄(谓文德浅薄);文昭(文德昭著)。 10.文才;才华。亦谓有文才，有才华 [literary talent] 而文采不表于后世也。——汉? 司马迁《报任安书》 11(又如:文业(才学);文英(文才出众的人);文采风流(横溢的才华与潇洒的风度);文郎(有才华的青少年);文彦(有文才德行的人);文通残锦(比喻剩下不多的才华)。 12(文献，经典;韵文 [document;classics;verse] 儒以文乱法。——《韩非子?五蠹》 言必遵修旧文而不穿凿。——《说文解字?叙》 13(辞词句。亦指文字记载 [writings;record]。如:文几(旧时书信中开头常用的套语。意为将书信呈献于几前);文倒(文句颠倒);文过其实(文辞浮夸，不切实际);文义(文辞);文辞(言词动听的辞令);文绣(辞藻华丽)。 14(自然界的某些现象 [natural phenomenon] 经纬天地曰文。——《左传?昭公二十八年》 15(又如:天文;地文;水文;文象(日月星辰变化的迹象);文曜(指日月星辰;文星);文昌(星座名)。 16(文治;文事;文职。与“武”相对。 [achievements in culture and education;civilian post] 文能取胜。——《史记?平原君虞卿列传》 文不能取胜。 文武并用。——唐? 魏征《谏太宗十思疏》 精神折冲于千里，文武为宪于万邦。――明《袁可立晋秩兵部右侍郎诰》 17(又如:文臣，文吏(文职官吏);文席(教书先生的几席);文品(文官的品阶);文帅(文 职官员出任或兼领统帅);文烈(文治显赫);文员(文职吏员);文阶(文职官阶);文道(文治之道);文业(文事);文僚(文职官吏)。 18(法令条文 [articles of decree] 而刀笔吏专深文巧诋，陷人于罪。——《史记?汲黯列传》 19(又如:文劾(根据律令弹劾);文法吏(通晓法令、执法严峻的官吏);文丈(规矩;制度);文移(官府文书);文牓(布告;文告);文宪(礼法;法制)。 20(文言。古代散文文体之一;别于白话的古汉语书面语 [literary language]。如:半文半白;文语;文白(文言文和白话文)。 21(文教;礼节仪式 [rites] 则修文德。——《论语?季氏》 22(又如:文丈(崇尚礼文仪节);文俗(拘守礼法而安于习俗);文致(指礼乐);文貌(礼文仪节);文绪(文教礼乐之事);文仪(礼节仪式) 23(指表现形式;外表 [form;appearance]。如:文服(表面服从);文榜(告示、布告之类);文诰(诰令) 24(指鼓乐，泛指曲调 [music;tune]。如:文曲(指乐曲);文始(舞乐名) 25(谥号，谥法:勤学好问叫文 [study deligently] 何以谓之文。——《论语》 是以谓之文。 26(姓 〈动〉 1(在肌肤上刺画花纹或图案 [tatto (the skin)] 被发文身。——《礼记?王制》。注:“谓其肌，以丹青涅之。” 文绣有恒。——《礼记?月令》 2(又如:文笔匠(在人身上刺花的艺人);文身断发(古代荆楚、南越一带的习俗。身刺花纹，截短头发，以为可避水中蛟龙的伤害。后常以指落后地区的民俗);文木(刻镂以文采之木) 3(修饰;文饰 [cover up] 身将隐，焉用文之?——《左传?僖公二十三年》 饰邪说，文奸言，以枭乱天下。——《荀子?非十二子》 4(又如:文过饰非;文致(粉饰;掩饰);文冢(埋葬文稿之处) 5(装饰 [decorate] 舍其文轩。——《墨子?公输》 此犹文奸。 文车二驷。——明? 归有光《项脊轩志》 文马四百匹。——《史记?宋世家》 若将比予文木邪。——《庄子?人间世》 6(又如:文巧(文饰巧辩);文竿(以翠羽为饰之竿);文舫(装饰华丽的游艇);文饰(彩饰);文榭(饰以彩画的台榭);文舟，文艘(装饰华丽的船);文剑(装饰华丽的剑);文舆(饰以彩绘的车) 7(撰写文章 [write]。如:文匠(写文章的大家);文祸(因写文章而招来的灾祸);文雄，文杰(指文豪) 〈形〉 1(有文采，华丽。与“质”或“野”相对 [magnificent;gorgeous] 其旨远，其辞文。——《易?系辞下》 晋公子广而俭，文而有礼。——《左传?僖公二十三年》 2(又如:文巧(华丽奇巧);文朴(文华与质朴);文服(华美的衣服);文砌(华美的石阶);文背(不文雅，粗俗);文轩(华美的车子);文质(文华与质朴) 3.柔和，不猛烈 [mild;gentle]。如:文烈(指火候温猛) 4(美，善 [fine;good]。如:文徽(华美);文鸳(即鸳鸯。以其羽毛华美，故称);文衣(华美的服装) 5(通“紊”。紊乱的 [disordered] 惇宗将礼，称秩元祀，咸秩无文。——《书?洛诰》 天子祭天下名山大川，怀柔百神，咸秩无文。——《汉书?郊祀志上》 王者报功，以次秩之，无有文也。——庆劭《风俗通义?山泽》 〈量〉 1(用于旧时的铜钱。如:一文钱 2(用于计算纺织物 五扶为一首，五首成一文。——《后汉书》