可致尿糖升高的降糖药_钠_葡萄糖协同转运体2抑制药

·药学进展· 可致尿糖升高的降糖药——— 钠-葡萄糖协同转运体 2 抑制药 金慧，杜妍，杜有功 (浙江省台州医院药剂科，317000) 摘 要 钠-葡萄糖协同转运体 2(SGLT2)在肾小管转运重吸收葡萄糖中起主要作用，抑制 SGLT2 可刺激尿糖排出， 降低血糖。SGLT2 为新型的降糖药物作用靶点，研究 SGLT2 抑制药可为糖尿病的治疗开辟新的途径。该文介绍了 SGLT2 的发现史、SGLT2 抑制药的作用机制、Dapagliflozin及其临床安全性等。 关键字 钠-葡萄糖协同转运体 2;糖尿病;降血糖药 中图分类号 R977． 15;R969 文献标识码 A 文章编号 1004－0781(2012)03－0339－03 目前用于糖尿病的治疗药物主要有增加葡萄糖利 用的双胍类药物如二甲双胍、促胰岛素分泌的磺脲类 药物如格列本脲、增强机体对胰岛素敏感性的噻唑烷 二酮类药物如吡格列酮等、葡萄糖酐酶抑制药阿卡波 糖、GLP-1 类似物艾森那肽、DDP-4 抑制药以及胰岛素 等［1-2］。尽管有如此众多的药物可供选择，但患者对药 物的不敏感以及药物不良反应等问题，使得研发新的 治疗糖尿病药物成为迫切需求。尽管目前口服糖尿病 药物作用机制多种多样，但是还没有一种是基于通过 控制身体能量摄入和消耗的“能量平衡”来达到治疗 糖尿病的。体内贮存的能量不仅能被肠和肌肉消耗 掉，而且可以在肾通过尿排出多余的糖。如果有药物 能够刺激尿糖的排出从而影响“能量平衡”，使平衡朝 着能量消耗的方向移动，从而达到降低体内血糖的目 的，将有可能给 2 型糖尿病患者提供一种新的药物治 疗手段。近年来钠-葡萄糖协同转运体 2(sodium-glu- cose co-transporter-2，SGLT2)抑制药在糖尿病治疗中 的研究成为热点。现就此问题简介如下。 1 SGLT的发现史 早在 20 世纪 30 年代，人们就发现苹果树中大量 存在根皮苷(phlorizin)。ROSSETTI 等通过动物实验 研究明，根皮苷增加糖尿病犬的尿糖排出，并证明根 皮苷降低糖尿病大鼠的血糖。由于当时的知识局限， 认为根皮苷可导致糖尿病并用于制造糖尿病模型，后 收稿日期 2011－06－08 修回日期 2011－10－31 作者简介 金慧(1985－) ，女，浙江临海人，药师，研究方 向:临床药学。电话: (0)15988903785，E-mail:jinh@ enzemed． com。 通讯作者 杜有功(1937－) ，男，浙江东阳人，主任药师，研 究方向:合理用药与新制剂开发。电话:0576 － 85199449，E- mail:dyr3076@ 126． com。 者称之为根皮苷糖尿病(phlorizin diabetes)。后来研 究证明根皮苷可降低人的血糖，随后的大量研究证明 根皮苷是 SGLT 活性较高的抑制药，但由于根皮苷在 小肠中容易被根皮苷水解酶水解，致生物利用度降低， 口服几乎不吸收，选择性也差，是非选择性的 SGLT 抑 制药，可同时抑制 SGLT1，而导致严重的胃肠道反应， 缺乏临床应用价值而未被开发成糖尿病的治疗药物， 但被当成先导化合物，从而发现了许多新结构的 SGLT2 抑制药。随着研究的不断深入，许多选择性的 SGLT抑制药相继涌现，进展最快的制剂已进入Ⅲ期临 床试验阶段，如 Dapagliflozin(Brisol-MyersSquibb /As- traZeneca)、Canaglifloin(Johnson ﹠ Johnson /Mitsubishi Tanabe Pharma)、ASP-1941(astellas /Kotobuki)和 BI- 10773(Boehringer Ingelhein)。其中以 Dapagliflozin 公 开发表的文献较多［3-7］。 2 SGLT2 的作用机制 肾脏对葡萄糖的重吸收在糖稳态调节中有着重要 的作用。在体表面积为 1． 73 m2的正常个体，肾小球 滤过率约为 125 mL·min－1，双侧肾脏肾小球在 24 h 内滤 过 的 血 浆 有 180 L，24 h 平 均 血 糖 约 为 5． 5 mmol·L－1，据此计算肾脏每天滤过的葡萄糖高达 180 g。当肾小球滤过液流经近端小管时，葡萄糖和钠 离子(Na+)与上皮细胞刷上缘的 SGLT 结合，Na+顺电 化学梯度进入细胞，提供能量将葡萄糖同向转运入细 胞。进入管腔上皮细胞后，通过易化扩散进入组织间 液，再被重吸收入血液。正常人的尿液几乎不含葡萄 糖，说明滤过的葡萄糖在肾小管内几乎全部被重吸收 回血液。在肾小管里，SGLT2 在葡萄糖的重吸收中起 主要的作用:SGLT2 转运肾重吸收葡萄糖的 90%， SGLT1 只占其余的 10%。而 SGLT1 主要分布在小肠， ·933·医药导报 2012 年 3 月第 31 卷第 3 期 以钠-葡萄糖 2∶1 的比例转运 D-葡萄糖和 D-半乳糖。 抑制 SGLT2 活性可特异性地抑制肾脏对葡萄糖 的重吸收，是寻找潜在抗糖尿病药的新靶点。SGLT1 抑制药也可降低血糖，但由于 SGLT1 在心脏、脑等多 个重要脏器分布，抑制 SGLT1 可能会引起多种不良反 应，而且抑制肠道的 SGLT1 本身就会影响糖类的吸收 而引起腹泻等胃肠反应，故高选择性抑制 SGLT2 而不 抑制其他 5 种 SGLT成为本类药物成功研发的关键。 3 Dapagliflozin简介 Dapagliflozin是目前开发最为深入的 SGLT 抑制 药，由 BMS 和 AstraZeneca 二大制药公司联合开发。 其化学名是 1-［4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基］-1-脱氧- β-D-吡喃葡萄糖(1S)-1，5-去水-1-C［4-氯-3-(4-乙氧 基苄基)苯基］-D山梨醇(2S，3R，4R，5S，6R)-2-［4 氯- 3-(4-乙氧基苄基)苯基］-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3， 4，5 三醇。Dapagliflozin 是一个高活性、高选择性的 SGLT2 抑制药，对人 SGLT2 半数抑制浓度(IC50)为 1． 12 nmol·L－1。正常大鼠口服糖耐量实验显示在 1 ～ 10 mg·kg－1可降低血糖浓度-时间曲线下面积，伴随 着尿糖的升高，单次口服给予 0． 01 ～ 1． 00 mg·kg－1的 受试物可以剂量依赖性地增加 Zucker 糖尿病大鼠尿 糖排出和尿量，降低大鼠血糖。连续给药 2 周表明， Dapagliflozin可以同时降低 ZDF 大鼠空腹和非空腹血 糖，在一项剂量累积的单次给药临床试验中，给予健康 志愿者2． 5 ～ 500． 0 mg可以很好地耐受;Dapagliflozin 可以很快被吸收，血药浓度达峰时间约为 1 h，半衰期 为 16 h，而在剂量累积的多次给药试验中，20，50 和 100 mg治疗组尿糖排出多达 60 g，证明多次给药后，尿 糖可以恒定在一个很高的水平。随机、双盲的临床试 验 中，糖 尿 病 患 者 口 服 Dapagliflozin 5，25 或 100 mg· d－1，连续 14 d，可以剂量依赖性地抑制葡萄 糖的重吸收，与试验前相比，给药后 1 和 14 d，25 mg 和 100 mg组尿液中葡萄糖的排出达 70 g· d－1，与安 慰药组相比，给药组尿糖排出明显增加，并伴随着餐后 及空腹血糖下降。一项 389 例从未服治疗糖尿病药物 的糖尿病患者参与的临床试验，给予 Dapagliflozin 2． 5 ～ 50． 0 mg和二甲双胍1 500 mg或安慰药，连续 12 周，Dapagliflozin 组尿糖的排出量从给药前的 6 ～ 11 g· d－1提高到给药 12 周后的 52 ～ 85 g· d－1，而安 慰药和二甲双胍组的尿糖排出量在给药 12 周后均值 约为 6 g，给药 12 周后，各剂量 Dapagliflozin 组均能显 著降低糖化血红蛋白(HbA1c) ，其绝对值变化在 0． 55% ～0． 90%之间，而安慰药组和二甲双胍组，这一 数值分别是 0． 18%和 0． 73%。 4 SGLT2 抑制药的临床安全性 SGLT2 抑制药安全性的关注主要集中在对肾脏功 能的影响和尿道、生殖道的感染。肾脏作为药物代谢 的重要器官，又是这类化合物的作用靶标，难免让人担 心 SGLT2 抑制药影响肾功能。但在 SGLT2 抑制药 Dapaliflozin的研究中，给予健康受试者 Dapagliflozin 2． 5 ～ 100． 0 mg，连续 14 d，耐受良好，未见剂量相关不 良反应，仅个别受试者血尿素氮、总胆红素升高，但其 变化幅度不大，无临床意义。Ⅱ期临床试验 12 周连续 给药未见 Dapaliflozin对肾功能有影响。在一项 24 周 的Ⅲ期临床试验，也未见对肾功能有影响。但是，对更 长期给药是否会造成肾功能的损害，期待更多的临床 试验数据以及药物上市后的表现。由于尿糖排出的大 量增加，其是否会增加尿道、生殖道真菌和细菌的感染 概率也是一个值得关注的问题。在连续给药 12 周的 Ⅱ期临床试验发现 Dapaliflozin 不同剂量组尿道感染 比例为 5% ～ 12%，而这一比例在安慰药组为 6%;给 药组生殖道感染比例为 2% ～ 7%，安慰药组未发现有 生殖道感染者。在 24 周的Ⅲ期临床试验，各给药组尿 道感染比例 (4． 4% ～ 8． 1%)与安慰药组相当 (8． 0%) ;各给药组生殖道感染发生比例在 8． 0% ～ 13． 1%，高于安慰药组的 5． 1%，但这些感染的程度为 轻、中度，未有受试者因此而退出试验。其他报道的不 良反应有恶心、头痛、腹泻等，发生率与安慰药组相当。 可见，SGLT2 作为新型的抗糖尿病药物的靶点有 下述优点:降糖机制与胰岛素无关，可用于几乎所有的 包括胰岛素抵抗的糖尿病患者;发生低血糖的风险低; 通过从尿中排除葡萄糖达到能量的负平衡，不增加糖 尿病患者的体质量，甚至可降低肥胖患者的体质量，因 此有可能成为减肥药;每天只需服用 1 次，患者的安全 性和耐受性较好;特异性分布在肾脏，对其他组织和器 官无显著影响。 5 结束语 SGLT2 的发现和临床验证为治疗糖尿病提供了一 种新的思路，即通过抑制 SGLT2 活性或基因表达来增 加尿糖的排出，从而降低血糖，并降低葡萄糖毒性。近 年来，世界各大制药企业竞相将 SGLT2 列为研发糖尿 病药物的靶点，开发 SGLT2 抑制药。SGLT2 抑制药的 动物实验和临床试验均表明其在治疗 2 型糖尿病方面 的有效性，并有降低体质量作用，且在安全性方面表现 也令人满意。当然，SGLT2 抑制药的安全性还需要更 大规模和长期的临床试验来验证。Ⅱ期临床试验中报 道的不良反应如尿道和生殖器感染是否跟该类药物相 关，值得在以后的大规模临床试验中给予关注。 ·043· Herald of Medicine Vol. 31 No. 3 March 2012 SGLT2 抑制药的发展前景良好，具有全新的降糖机制， 对能量平衡的负调控，降低体质量，不依赖胰岛素降低 血糖，同时降低空腹和餐后血糖，不导致低血糖等特 点，有望成为治疗 2 型糖尿病的新型药物。 参考文献 ［1］ 杨黛稚，严晋华，翁建平．全新作用机制的糖尿病治疗药 物——— 钠-葡萄糖同向转运体 2 抑制药研究进展［J］．中 华医学杂志，2011，91(6) :429－431． ［2］ 张文斌，龚念，王永祥． SGLT2 抑制药:一类新型口服降血 糖药物［J］．生理科学进展，2010，41(6) :453－457． ［3］ 徐 鸽，沈玫，吕彬华，等． 2 型糖尿病治疗新靶点 SGLT2 抑制药的研究进展［J］． 现代生物医学进展，2009，9 (13) :2569－2572，2578． ［4］ 张志佳，曲伸． 钠-葡萄糖共转运体抑制药在糖尿病治疗 中的价值［J］． 第二军医大学学报，2011，32(4) :435 － 438． ［5］ 史永恒，赵桂龙，刘巍，等． 钠-葡萄糖协同转运体蛋白抑 制药的合成及降血糖活性［J］．中国药物化学杂志，2011， 21(1) :57－59． ［6］ 张媛媛，马向华，沈捷． 钠-葡萄糖共转运体的研究进展 ［J］．医学综述，2011，17(4) :501－503． ［7］ 徐斯盛，张惠斌，周金培，等．新型抗糖尿病药物的研究进 展［J］．中国药科大学学报，2011，42(2) :97－106． DOI 10． 3870 /yydb． 2012． 03． 024 兖州卷柏的研究进展 温扬敏 (泉州医学高等专科学校细胞生物学与医学遗传学教研室，362000) 摘 要 兖州卷柏具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒、镇痛、降血糖、增强人体免疫功能等作用。该文对兖州卷柏相关研究 进行综述，包括生药学、化学成分、药理活性等。有关兖州卷柏的活性成分的科学分析以及开发利用研究较少，应采用现 代科学方法，进一步分离鉴定兖州卷柏有效的活性成分，并研究其药理作用机制，以促进兖州卷柏的科学开发利用。 关键词 兖州卷柏;化学成分;抗肿瘤;抗氧化 中图分类号 R282． 71;R285 文献标识码 A 文章编号 1004－0781(2012)03－0341－03 兖州卷柏(Selaginellae involventis Sping)为卷柏科 植物兖州卷柏的全草，是多年生草本植物。其性味辛、 甘、平、涩，微寒，主治湿热黄疸、痢疾、水肿、腹水、咳 喘、肺炎、小儿惊风、咳血崩漏、痔疮、烫伤等［1］。兖州 卷柏入药已有悠久历史。《福建民间草药》《陆川本 草》《四川中药志》《泉州本草》和《湖南药物志》等对 其均有所论述。笔者对兖州卷柏的研究概况作简要概 述，以期为兖州卷柏的进一步开发利用提供参考。 1 生药学 兖州卷柏异名金不换、金扁柏、金扁桃、石卷柏、地 柏枝，全年均可采收，晒干或鲜用。含有黄酮、酚性化 合物、海藻糖、金不换碱以及钾(K)、镁(Mg)、钙(Ca)、 铁(Fe)、钠(Na)、锰(Mn)、锌(Zn)等成分。为多年生 草本，高 14 ～ 45 cm，生于林下、山谷、路边、沟中等阴湿 地，分布于西南、华南、浙江、江西、湖北、陕西等地［1］。 万定荣等［2］对湖北省及邻近地区产 10 种卷柏属 收稿日期 2011－07－20 修回日期 2011－09－28 作者简介 温扬敏(1979－) ，男，江西宁都人，讲师，硕士， 研究方向:细胞与遗传学。电话:0595－22136661，E-mail:ym- wen4979@ 126． com (Selaginella)植物茎进行了解剖学比较研究。表明卷 柏属植物的茎在解剖学方面存在明显共性:①表皮细 胞壁增厚;②皮层通常具机械组织(纤维、厚壁细胞， 通常仅有厚壁细胞) ;③内皮层以内有大型气室，中柱 由多数横桥悬于气室中;④中柱鞘由 1 至数层薄壁细 胞环列而成;⑤维管束周韧型。刘葭等［3］通过对卷柏 属植物叶缘细胞的形状、排列、细胞壁的壁孔、以及刺 状细胞的形态、结构和长度等方面进行观察，以确定植 物的叶缘显微鉴别特征，并探讨其在分类鉴定中的应 用。 2 化学成分 卷柏科植物中含有多种黄酮类、生物碱类、酚类、 有机酸类及糖类化合物。有关兖州卷柏化学成分的研 究较少。鲁曼霞等［4］运用反复色谱层析进行纯化分 离得到 7 个化合物，经波谱解析结合理化鉴定确定化 合物结构为:正十六烷酸(1) ，正十八烷酸(2) ，一谷甾 醇(3) ，豆甾醇(4) ，穗花杉双黄酮(5) ，β-D-glucopyr- anoside，β-cholest-5-en-3yl(6) ，β-香树脂醇(7)。其中 6，7 化合物为首次从该属植物中分离得到。鲁曼霞 等［5］还采用气相色谱-质谱联机方法比较兖州卷柏、翠 ·143·医药导报 2012 年 3 月第 31 卷第 3 期