瘢痕疙瘩的治疗进展

瘢痕疙瘩的治疗进展 皮肤创伤愈合与受伤后在皮肤修复的完整性和功能上起作用的细胞进程互相影响。在成年人，这些进程以瘢痕形成结束。瘢痕疙瘩是由于瘢痕组织在伤口边界内或外过度增生形成的。除了美学问题外，瘢痕疙瘩经常瘙痒、疼痛以及在心理上产生自卑。在本文中，我们讨论了瘢痕疙瘩的流行病学、病理生理学、临床特征和处置。 瘢痕形成的过程还不是很清楚。因为他们只出现在人类，缺少可靠的动物模型阻碍了研究的结果。已知的进程是由皮肤外伤诱导易感人群引起的。皮肤外伤可能继发于痤疮、毛囊炎、身体刺伤、烧伤、撕裂伤以及外科手术伤口。尽管多数瘢痕疙瘩出现在损伤后3个月内，但有些可能在皮肤外伤1年后出现。有几个关于瘢痕疙瘩病因学的理论，多数是关于成纤维细胞异常。瘢痕疙瘩成纤维细胞，与从普通伤口分离出来的成纤维细胞相比较，过度地产生Ⅰ型溶胶原蛋白和达高水平的确定的包含血管内皮生长因子、转化生长因子β1和β2以及血小板衍生的生长因子等生长因子。另外，这些细胞有比较低的脱噬作用并向下调节包括p53的脱噬作用相关基因。 在间隙连接结构中重要的蛋白连接蛋白的异常，与瘢痕疙瘩的形成有关。在一个研究中，从瘢痕疙瘩中获得的成纤维细胞发现可以减少连接蛋白的表达且与从正常非瘢痕组织获得的成纤维细胞比较有较少的间隙结合细胞通讯。研究者推论这个不同可能促进瘢痕疙瘩的发生，因为毗邻细胞不能交换抑制的信号，结果导致与正常相比进行程序细胞死亡发生比较低的比率。有趣的是，有些结论说明成纤维细胞可以在瘢痕疙瘩形成中起重要作用，这些细胞与正常瘢痕组织的成纤维细胞比较可能异常。因此，瘢痕疙瘩可能含有正常成纤维细胞，在易感个体中对异常细胞外信号进行表达。组织学上，瘢痕疙瘩证明胶原增加且葡萄糖胺聚糖含有螺旋样增厚的透明的胶原束。相反，胶原束在正常瘢痕组织中是与表皮平行的。瘢痕疙瘩组织显示更多的代谢活性且比正常瘢痕组织消耗更多的氧。这导致在瘢痕疙瘩成纤维细胞中相对的低氧状态。这个高氧耗潜能和低氧扩散可能是促进瘢痕疙瘩形成的病理生理学。8 数个研究报道在瘢痕疙瘩组织中存在肥大细胞和组织胺，特别是在临床过程的早期，这可以解释这些皮损会伴随瘙痒。瘢痕疙瘩伴随疼痛的病因还不清楚，有个解释为有证据说明小的神经纤维的神经病变影响瘢痕疙瘩周围皮肤。 尽管瘢痕疙瘩已被证明可以发生在所有主要的人种中，但他们更常见于非洲、亚洲人的个体中，其次西班牙人和地中海人。神色皮肤的个体形成瘢痕疙瘩的机会是浅色皮肤的15倍。在黑人和西班牙人群中，瘢痕疙瘩的发生率高达16%，在青春期和妊娠期发生频率高。本病在女性中占优势，可能与女性打耳孔的发生率高有关。尽管瘢痕疙瘩可以发生在任何年龄，他们更常见于年龄在11到30岁之间。瘢痕疙瘩形成在确定人种中的风险增高说明基因组分与本病有关。被证明的家族性病例说明是具有不完全外显率和可变表达的常染色体显性形式遗传。瘢痕疙瘩易感性部位在一个大的家族性研究中被鉴定在同源染色体2和7，在这个部位的个体的突变发生瘢痕疙瘩。 然而，多数病例是散在的且不符合任一个清楚的遗传形式。因此，不太可能是单个的候补基因对大多数瘢痕疙瘩起应答。 瘢痕疙瘩是致密纤维组织生长超过最初创口界面（图1、2）。这不同于肥大性瘢痕，他是典型的在最初创口边界狭窄且随着时间变平。瘢痕疙瘩是隆起的、坚硬的、常发生瘙痒和疼痛且普遍不能自行消退（表1）。在1个28例瘢痕疙瘩患者的研究中，有人发现86%和46%的患者分别伴随瘙痒和疼痛。在高加索人患者中，瘢痕疙瘩倾向于红斑和毛细血管扩张，在深肤色个体中常发生色素过度沉着。瘢痕疙瘩最常发生于胸部、肩部、上背部、颈后和耳垂部。在一个超过8年的时间的1000例瘢痕疙瘩患者的回顾性研究中，作者发现研究人群中34%（1000例中的336例）的瘢痕疙瘩发生在胸骨前区。其他常见部位包括三角肌区（17%）、上肢（13%）、下肢（10%）和耳部（9%）。发生在这些特殊部位的原因还不清楚，然而瘢痕疙瘩易在高皮肤张力和机械应激部分发生被广泛接受。除了这个学说之外，例如耳垂部瘢痕疙瘩说明了其他起作用的因素。我们假设瘢痕疙瘩在最小张力部位形成是因为易感个体在外伤后皮肤增殖1.1　瘢痕成纤维细胞生物学功能异常：成纤维细胞是创面愈合的主要修复细胞之一，它在创面修复过程中活化、增殖、合成胶原及分化的异常直接导致增生性瘢痕（hypertrophic scar，HS）和瘢痕疙瘩（keloid，K）的形成。研究表明[1]，HS组织中成纤维细胞、肌成纤维细胞数量较正常皮肤和正常瘢痕明显增多，随着瘢痕的成熟和改建，因凋亡增加使细胞数量随之减少。多种生长因子通过自分泌或旁分泌机制影响创面成纤维细胞生物学特性的改变。创伤局部巨噬细胞和血小板来源的转化生长因子β1（TGF－β1）、血小板衍生生长因子（PDGF）等促进了成纤维细胞的增殖，成纤维细胞被激活于某一分化状态，不受生长因子的调控而成为一种难以控制的生长。TGF－β1还可促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。研究证实，在K和HS组织中，增殖细胞核抗原（PCNA）、蛋白酪氨酸激酶（PTK）较正常皮肤组织的表达量显著增多，p53、Bcl－2、Fax、 C－myc等与凋亡相关的基因蛋白均有明显改变，表明成纤维细胞的过度增殖以及成纤维细胞的凋亡受阻促进了K和HS的形成和发展。 1.2　细胞外基质合成与降解失平衡：K和HS以胶原蛋白的合成显著增加为病理特征，主要反映在胶原蛋白生物合成途径中的关键酶－脯氨酸4－羟化酶的活性明显增强。在HS组织中Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白mRNA的稳态水平均升高，而K仅显示Ⅰ型胶原mRNA稳态水平的增高，导致组织中Ⅰ/Ⅲ型胶原比例的改变。Santucci等研究发现[2]，病程在1年以内的HS组织中有大量散在分布的α－平滑肌肌动蛋白（α－SMA）和纤维连结蛋白（FN）染色阳性细胞；病程在1至3年的HS组织中可见许多胶原小结节；病程在3年以上的HS组织显示广泛纤维化现象。而K组织学特征与病损年限无关，表现为持续存在、异常增厚的胶原纤维结节，其α－SMA和FN表达较HS为低。上述现象均提示K和HS具有不同的分子机理。 　　胶原的合成与降解是一个复杂的动态过程，包括蛋白质的翻译、翻译后的修饰以及许多氧化酶、蛋白酶、胶原酶和金属蛋白酶抑制剂的参与，创伤局部成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞等通过它们的相互作用及其分泌和释放的细胞因子在多个环节上调节胶原的合成与分解，从而参与瘢痕形成的过程。透明质酸、整合素粘附分子、基质金属蛋白酶组织抑制剂等在K和HS组织中含量的变化，也是瘢痕过度增殖的重要原因。 1.3　细胞因子调节机制紊乱：在创面修复过程中，细胞因子是细胞与细胞外基质间重要的信号传导物质。众多研究表明，TGF－β、PDGF、胰岛素样生长因子－1（IGF－1）、白介素－1（IL－1）、肿瘤坏死因子α（TNF－α）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等的异常表达，均可导致皮肤创面正常愈合过程的紊乱。Niessen等[3]通过对外科手术后3至12个月的胸部瘢痕进行活检，证实正常瘢痕表皮白介素－1α（IL－1α）表达较HS明显增强，真皮中未见差异。HS的表皮和真皮中以及正常瘢痕的真皮内，PDGF活性显著升高，而IL－1β、TNF－α、TGF－β、bFGF含量未见差异。提示IL－1α等角质形成细胞来源生长因子（KDGF）含量的减少可能导致真皮基质降解的降低，同时表皮高水平的PDGF也有助于HS真皮基质的沉积。这一结果说明表皮角质形成细胞分化与增殖的异常参与了创面过度修复中HS的形成。Prathiba等[4]最近研究显示，作为上皮细胞分裂与分化的分子标记的角蛋白K5和K14在K中翻译和转录水平上的表达均较正常皮肤及HS明显增强。表明K在病理发生的分子机制上不同于HS。 　　前列腺素（prostaglandin，PG）是创伤时常见的一种炎性介质，在皮肤损伤局部理化及生物因素等刺激下由花生四烯酸经氧化酶途径而生成。有研究表明[5]，烧伤后HS组织中前列腺素E2（PGE2）含量较正常瘢痕组织明显减少，而PG可显著抑制正常皮肤和瘢痕成纤维细胞的体外增殖与胶原合成。但矛盾的是在体内创伤炎症时PG介导合成、分泌一系列促纤维化因子，可促进瘢痕过度增生的形成。因此，PG在创面愈合中的确切生物学功能及其自我调控机制尚不清楚。Kossi等[6]研究了PG产生的关键酶－－环氧化酶（cyclooxygenase，COX）在不同组织来源的成纤维细胞中的表达情况，发现肉芽组织来源的成纤维细胞均表达COX－1基因和COX－2基因，而HS和K来源的成纤维细胞仅表达COX－1基因、不表达COX－2基因。同时证实，PDGF－BB可显著增强创面成纤维细胞COX－2基因表达。提示PDGF及COX－2基因表达的改变与异常瘢痕的形成密切相关，值得进一步探讨和阐明。 1.4　免疫学因素：在K和HS组织中存在着大量免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE和C4，表明瘢痕过度增殖与免疫有密切关系。Santucci等[2]对白种人不同病程的HS和K组织免疫表型进行对比分析，发现HS、K组织中均渗有CD3＋、CD45RO＋、CD4＋、HLA－DR＋、LFA－1＋的T淋巴细胞和CD1a＋/CD36＋、HLA－DR＋、ICAM－1＋的树突状细胞。免疫细胞数量的不同与病损区类型及年限有关。表明细胞介导的MHC－Ⅱ类免疫应答在HSc和K的发生发展中起了重要作用。 　　K具有持续增殖、浸润扩大的特征，但当将其切下后移植于无胸腺小鼠，则可见病灶逐渐缩小，说明瘢痕过度加速生长需要不断的免疫刺激。HS组织中朗格汉斯细胞数量明显增多，密度加大，增生活跃，提示机体局部组织的免疫反应性明显增强。同时，HS组织中肥大细胞数量也显著增多，肥大细胞以脱颗粒方式分泌组织胺等多种生物活性物质，在其颗粒中还含有TGF－β、TNF－α、bFGF、IL－1、IL－4等细胞因子可刺激成纤维细胞增殖和胶原合成。肥大细胞中的丝氨酸蛋白酶使成纤维细胞失去接触性抑制作用。Yamamoto等研究证实[7]，成纤维细胞来源的干细胞因子（SCF）可呈剂量和时间依赖性上调单核细胞趋化蛋白－1（MCP－1）在肥大细胞中的合成和表达，后者又反过来增强成纤维细胞α（Ⅰ）胶原mRNA表达。提示肥大细胞和成纤维细胞通过其分泌和释放生长因子的相互作用，在瘢痕过度增殖过程中发挥重要作用。 引起的。 目前瘢痕疙瘩的处置是基于系统的包括外科手术切除、损害内注射类固醇、口服抗组胺药物、冷冻疗法、激光去除、放射疗法、封闭以及免疫调节等。 外科手术切除瘢痕疙瘩可能重新长出，医师和患者合作可以导致瘢痕改善。非常好的瘢痕疙瘩切除需要完全去除所有异常组织，不然会增加最后的瘢痕长度。因此，瘢痕疙瘩在这个长的瘢痕上再发会导致更加大的瘢痕。因为过度的伤口张力是瘢痕疙瘩形成的诱发因素，伤口边缘必须有足够张力紧靠在一起闭合伤口。外科医师必须要沿着皮肤张力线切口且在闭合伤口时需外翻缝合。必须要强调精细的技术。我们发现用最少数量的可吸收缝线和持久的皮肤缝合在治疗过程的早期最小化了炎症反应。外科单独切除有较小的治愈率且复发率在45%到100%。这个高复发率说明外科切除没有辅助治疗需要小心从事。因为这些原因，免疫调节疗法例如皮质激素和免疫调节剂常常在皮肤缝合时开始使用。 皮质激素 皮质激素是瘢痕疙瘩治疗的一线用药。给与皮损内注射，他们以剂量依赖形式减低炎症、增加血管收缩以及抑制成纤维细胞增殖。最常用的皮质类固醇是去炎松，应答率从50%到100%，再复发率在9%和50%之间。常见副作用包括色素减退、皮肤萎缩和毛细血管扩张。治疗的疗程越长，这些副作用出现越明显。皮质激素可以和利多卡因同时给药来减低注射的疼痛，提高患者的舒适性。当用于外科手术的辅助治疗时，去炎松最好在手术前的给药，随后每周注射1次至少2周，然后每月注射1次连续3个月（图3）。如果咪喹莫特包含在这个治疗方法中，每周的皮质类固醇注射就不是必要的了（局部皮质类固醇应用效果有限是因为药物透过完整的皮肤吸收率较差。 1997年批准用于临床，咪喹莫特是免疫调节剂首先用于治疗外阴处和肛周疣。它能在皮肤应用处有效地诱导干扰素和细胞因子释放，特别是IFN-α、 TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8。这些免疫调节剂可以减少瘢痕疙瘩成纤维细胞的胶原过度表达。另外，局部应用咪喹莫特还显示了在瘢痕疙瘩成纤维细胞中正调节确定的脱噬作用相关基因。在1个研究中，研究者推断外科手术切除耳垂和胸骨区的瘢痕疙瘩皮损后应用咪喹莫特减低了复发率。然而，在其报道中，终止咪喹莫特治疗后所有的皮损复发。按5%的乳膏配方，咪喹莫特是安全的且能耐受的药物。副作用包括应用部位的皮肤侵蚀、表皮脱落、剥落和水肿。尽管需要更严格的研究来解释咪喹莫特治疗瘢痕疙瘩的确切作用机理，这个对临床有益的疗法需要审慎地应用。干扰素是自然存在的细胞因子具有抗病毒、抗增殖和免疫调节的特性。干扰素-α-2b（IFN-α-2b）在瘢痕疙瘩治疗中有广泛的研究。它在试验模型中以剂量依赖形式显示了灭活成纤维细胞以及抑制胶原产生。它的重组体以单独或在外科手术切除后注射进入皮损内。IFN-α-2b皮损内注射疗法结果不是很有效。有人报道的前瞻性对照试验结果证明手术后皮损内注射IFN-α-2b与皮损内注射去炎松（15%）比较有较高复发率（54%）。其他研究报道了相似的临床结果。 激素类药物：临床上最常用的治疗瘢痕的药物。 常用的有曲安奈德、去炎松（确炎舒松，康宁克通）、地塞米松、醋酸强的松、康瑞宝。 ①、机理： A、抑制纤维母细胞分裂、增殖，减少胶原合成。 B、增强胶原酶活性，促进胶原降解。 C、促进黑色素刺激素（MSH）排出，抑制瘢痕异常增生。 D、促进瘢痕内蛋白分解，降低合成，增强糖异生。 5-氟尿嘧啶 5-氟尿嘧啶（5-FU）是嘧啶类似物，它的抗代谢物和化学疗法的特性被广泛应用。它在体外的瘢痕疙瘩成纤维细胞中干扰TGF-β信号并减少Ⅰ型胶原基因表达。数个研究报道用5-FU治疗取得相同的临床效果。在1个随机的前瞻性试验中，28例瘢痕疙瘩患者用25mg到100mg之间的5-FU皮损内注射，每周1次，连续12周。作者报道所有患者对治疗都有反应，包括用类固醇皮损内注射失败的8例患者，且没有出现复发。在另一个有关的研究中，24例患者有相似的结果，作者报道所有患者的瘢痕疙瘩扁平，对时间小于5年的瘢痕疙瘩有较好的治疗效果。还有人报道皮损扩大切除后单次剂量的5-FU可以在治疗后1个月减少瘢痕疙瘩成纤维细胞的收缩性，与对照群体比较可以明显减低瘢痕疙瘩的高度。5-FU治疗的常见副作用包括疼痛、烧灼感、色素沉着以及注射点的溃疡形成。 丝裂霉素 丝裂霉素C是从头状轮生链霉菌中分离出来的抗癌抗菌素，有抗成纤维细胞作用而不抑制上皮形成。然而，在最近的研究中还没有转化成临床的效能。在一个前瞻性对照研究中，15例多发性瘢痕疙瘩患者手术切除皮损后5分钟局部应用丝裂霉素C（0.4mg/mL）。在随后的6个月的随访中，研究者发现用丝裂霉素C治疗组和对照组（未治疗）之间比较瘢痕疙瘩的复发率没有不同。因为丝裂霉素C是手术切除后局部应用，常见的减弱伤口愈合的副作用限制了它的广泛应用。 类视黄醇 类视黄醇是一类与维生素A有关的化学化合物，用于治疗不同的皮肤病，包括光老化、痤疮和银屑病。这些化合物可以抑制成纤维细胞增殖，增强表皮的生长和促进正常再生。从20世纪80年代早期，在几个研究中就被尝试用于瘢痕疙瘩的治疗，具有有限的效果。最近更多的研究类视黄醇对瘢痕疙瘩的作用需要进一步的评价这些因子在瘢痕疙瘩治疗中的作用。 放射疗法 放射疗法可以作为单一疗法也可以作为外科手术切除后的辅助治疗。最常用的模式是外线束放射疗法，特别是电子束放射疗法。当用于外科手术切除后辅助治疗，常常在瘢痕疙瘩切除后48小时内开始。用10到20Gy剂量手术后超过2到4天的治疗取得令人满意的结果。有人报道129例患者手术后电子束照射（15Gy，超过3天时间）在24个月内的复发率为32.7％。尽管放射技术和设备持续发展以及低的有效剂量被报道，这个治疗形式仍有一系列的在治疗前必须与患者讨论的风险。这包括手术后的纤维化、伤口愈合不良以及潜在的周围组织转化为恶性。我们推荐放射疗法只用于多数顽固性的瘢痕疙瘩。 激光疗法 激光疗法是用特殊波长和脉冲宽度的光能量来去除靶组织。瘢痕疙瘩可以用多个不同的激光治疗，包括二氧化碳（CO2）、氩和钕：钇铝石榴石（Nd:YAG）激光。氩激光治疗有较高的复发率，而二氧化碳激光没有较好的作用。在1个用CO2激光治疗23例瘢痕疙瘩患者的研究中，13例患者治疗失败，9例患者需要类固醇治疗复发的皮损。除了较高的失败率外，CO2激光汽化组织，产生的烟雾可以传染病原体例如肝炎和人类免疫缺陷病毒危害健康的工作人员。激光技术持续发展，可出现高的治愈率和较少的手术后并发症。但这些装置仍需要小心运用直到得到长期的结果数据。 冷冻疗法 冷冻疗法是用低温介质来除去靶皮损。在1个研究中，冷冻疗法减轻了瘢痕疙瘩中胶原合成以及促进成纤维细胞分化。已经被用于治疗瘢痕疙瘩数十年，证明小的皮损比大的皮损产生较好的反应。然而多数患者报道在治疗过程中相当疼痛，不愿再次接受治疗。多次治疗是非常必要的，且深肤色患者出现色素减退是常见的。冷冻治疗由于疼痛以及患者不愿接受而逐渐不流行。 封包疗法、硅酮疗法 采用硅凝胶片局部贴附治疗HS和K已有20多年的历史，它的临床有效性和安全性已被证实[12]。Gold等[13]应用前瞻性研究方法将需手术切除皮肤的病人分为有异常瘢痕病史的高危组和无异常瘢痕病史的低危组，每组病人均随机分别采用常规手术后处理或手术后48h应用硅凝胶片，随访观察6个月。发现高危组应用硅凝胶片处理的病人HS再发生率远较常规术后处理的病人为低，而低危组两种处理间未见差别。表明硅胶早期应用可减少瘢痕复发，在手术切除瘢痕组织后结合硅胶片应用也可起到良好的抑制瘢痕效果。 de Oliveira等[14]对比研究了硅凝胶和不含硅酮的水凝胶治疗HS和K的临床疗效，观察4个半月的结果显示两组治疗均能使瘢痕软化、缩小，组间疗效无差异，认为硅胶并非治疗所必需。Nikkonen采用硅凝胶片治疗25例HS患者，随访发现这种硅凝胶片治疗存在容易污渍、皮疹、皮肤浸渍等缺陷，在高温地区使用时更加明显[15]。注意皮肤卫生、勤洗膜片，可以减轻上述副作用。 硅凝胶产品在瘢痕治疗中变得流行。最近研究显示手术切除后80％病例用它来预防瘢痕疙瘩。然而，其确切的作用机理仍不知道，有效的硅酮产品必须能提供封包、水合和增加瘢痕的温度。有许多商品化的含有硅酮的产品，然而只有凝胶片和自我干燥管成分被认为可以改善最终的瘢痕表现。凝胶片可以持续的、水封包和提供水合作用来软化瘢痕并减少瘢痕尺寸，红斑、疼痛和搔痒。基于这些发现，国际专家小组推荐手术切除后至少用硅凝胶片治疗1个月。硅凝胶片需要在表皮细胞再生完整后尽快应用且每天至少需要带12小时。这些片比较昂贵，但每片可以清洗并重复使用12天。为了较好的效果需要时常带着，所以患者顺应性容易遗漏特别当瘢痕位于较高的可见部位时。此外，在关节部位或者面部，很难使他们保持在原位不移动。管子中的硅凝胶构成自干燥成分，在1个研究中显示了至少与硅凝胶片相同的作用。比较硅凝胶与非硅凝胶片显示非硅凝胶片只在减少瘢痕的尺寸、硬节和症状起作用。这证明了瘢痕的封包和水合在细胞因子介导的角质化细胞－成纤维细胞信号中起了显著作用，可能比硅凝胶本身起的作用还大。此外，非封闭的硅酮基产品例如含硅油的乳膏产生令人失望的结果。相似的，期望的新组方类如硅酮喷雾剂或起泡剂是无效的，因为他们不能产生封包作用。 结论 瘢痕疙瘩的治疗是个难题。许多可选择的疗法是有效的，在临床上不同程度被证明是成功的。目前还没有经鉴定的最佳治疗方法。外科手术切除，手术期间皮损内注射类固醇，局部用咪喹莫特以及封包疗法是当前比较有效的选择。外科手术在治疗前必须确保对患者有足够的教育和知情同意，包括深刻的讨论高复发率和当前治疗的局限性。 由创伤引发病理性胶原过度沉积造成的HS和K是整个外科面临的难题。其发病机制至今仍不十分清楚，这对从根本上控制它们的发生发展带来很大困难。由于体内体外研究环境的差异，尤其是细胞与生长因子间作用的网络性和复杂性，使现有的瘢痕研究报道产生不少矛盾结果[21]。从不同侧面探讨HS和K的发病机制并寻找有效的治疗方法，将为HS和K的最终根治提供新的思路和线索。目前的研究热点包括：加强创面愈合调控以从源头上避免或减轻异常瘢痕的发生发展，寻找HS和K基因缺陷并从基因水平加以修正，手术与药物及压力综合治疗以提高疗效、减少复发和副作用，组织皮肤替代治疗以及免疫干预治疗等。我们相信随着对创面愈合过程中组织修复细胞、细胞外间质和细胞因子间的相互作用及其信号转导机制等问题的深入了解，将会不断产生新的HS和K治疗策略。