EASO和ESH共识文件：肥胖和顽固性动脉高血压

1 共识文件：肥胖和顽固性动脉高血压 欧洲肥胖症研究协会和欧洲高血压学会联合声明 Jens Jordan, Volkan Yumuk, Markus Schlaich, Peter M. Nilsson, Barbara Zahorska-Markiewicz, Guido Grassi f, Roland E. Schmieder, Stefan Engeli, and Nick Finer I 肥胖患者易发生动脉高血 压，需要更多的降压药，并有难 治疗性高血压增高的危险。肥胖 诱导的神经体液激活看来被涉及 到。肥胖和高血压之间的关系， 可能通过遗传机制，显示出很大 的个体间变异。肥胖影响总体心 血管和代谢危险，但是，肥胖和 心血管危险之间的关系是复杂 的，在临床中还没有根本解 决。流行病学观察发现，在确诊 的心血管病患者，肥胖可能有保 护作用，但这难以转变成临床经 验和实践。减肥常被推荐为降低 血压的一种方法。然而，当前的 指南并没有提供如何开始减肥的 循证指导。而重度肥胖患者通过 减肥手术似乎可降低心血管病危 险。最终，大多数肥胖高血压患 者将需要降压药治疗。专门针对 肥胖患者、用临床硬终点评价的 大型降压治疗研究的资料是缺乏 的，而人们对日益增长的重度肥 胖患者人群的发病率认识太少， 重视不够。肾素-血管紧张素系统 抑制剂（RASI），由于其有益作用 谱广泛，被认为是肥胖患者降压 治疗最适宜的药物。大多数肥胖 高血压患者需要 2 种及以上的降 压药物。最后，如何结合减肥策 略和降压治疗来达到优化临床预 后尚未解决。 关键词：减肥手术、心血管危险、 高血压、神经体液、肥胖、肥胖 悖论、难治性。 缩略语：EASO：欧洲肥胖研究协 会、ESH：欧洲高血压学会 前言 肥胖和动脉高血压常并存 于同一个患者。在最近德国的一 项调查中，全科医师或内科医师 所见到的高血压患者，约 75%是 超重或肥胖的[1]。因此，肥胖通 过何种机制促进高血压，在过去 几十年已得到了基础和临床科学 家的深入研究。而且，在心血管 危险方面，肥胖和动脉高血压的 作用是相加的概念，已成为广泛 共识。但是，由于肥胖和高血压 2 治疗的相对重要性及其效果和安 全性的证据惊人的缺泛，致使对 肥胖患者的临床决策变得复杂。 EASO和 ESH在其年会期间组织联 合科学会议来研讨这个问题。本 联合科学声明提供 1 篇关于肥胖 和动脉高血压从病理生理、流行 病学和临床观点方面相互作用的 综述。这种共同努力的一个重要 目标是识别那些尚不确定应当更 详细研究的领域。尤其是，重点 放在这些患者的难治性高血压 上。 肥胖如何升高血压 虽然瘦人中的动脉高血压很 多是通过外周血管阻力增高驱动 的，但肥胖相关的高血压常常以 心输出量增多为特征[2，3]。心输出 量增多似乎部分是通过血浆容量 扩张和钠潴留所介导的[4]。神经 体液机制也涉及到[5]。 药理学研究[6，7]和直接的交 感神经记录[8]提示，在肥胖相关 的动脉高血压患者，交感神经系 统可能被过度激活。然而，肥胖 个体的交感活性是不一致的。在 血压正常的肥胖个体，对肾脏的 交感输出是增高的，而对心脏的 交感输出是降低的。相反，血压 高的肥胖患者表现为肾脏和心脏 两者的交感活性都增高[9]。压力 反射功能异常和肥胖常见的一种 合并症即梗阻性睡眠呼吸暂停综 合征（OSA），也可能引起交感过 度激活[8，10，11]。最近对年轻成人 的研究证明，交感活性与肥胖诱 导的亚临床心血管器官损害强相 关，从而强化了交感激活与高血 压的关联[12]。即使肥胖者的血浆 容量和钠潴留是增多的，全身 RAS 也被激活[13]。减肥研究提示， 脂肪组织局部 RAS 可引起全身 RAS 活性增高[14]。 人体中脂肪增多通过何种机 制增高神经体液活性尚未完全了 解，且某些证据是矛盾的。动物 研究提示，脂肪组织产生的信号 分子如瘦素，通过下丘脑皮质激 素通路可增高交感活性[15，16]。然 而，引人注目的是，由瘦素缺乏 引起的人体单基因肥胖，与交感 活性降低的体征和症状相关[17]。 而且，有遗传性皮质激素 4 受体 缺乏的超重或肥胖患者，与相等 超重的对照个体相比，高血压危 险、血压和尿去甲肾上腺素排泄 都是低的[18]。高胰岛素血症也可 促进神经激素激活[19]。相反，交 感神经介导的血管收缩通过降低 葡萄糖和胰岛素的递送，可使肌 3 肉胰岛素敏感性恶化[20]。 除了神经体液激活外，肥胖 动物显示出可进一步增强钠潴留 的肾脏结构改变[21]。肾窦中脂肪 积聚，一种所谓的脂肪肾，能发 生于人体肥胖者。即使在调整了 体质指数（BMI）或腹部内脏脂肪 组织后，有脂肪肾的个体显示动 脉高血压增高的风险[22]。 肥胖和动脉高血压之间的流 行病学关系 在不同国家进行的大规模流 行病学研究支持肥胖和动脉高血 压之间的关系似乎在 8-11 岁已 经建立[23]。在第三次国家健康和 营养检测调查（(NHANES III)中， 高血压危险在超重的男女中是增 高的，在肥胖者中更是如此[24]。 在 100 万参与者的社区高血压评 估中，年龄 20-39 岁的超重个体 与体重正常者相比，高血压的患 病率增高 1 倍[25]。在 Framingham 心脏研究中，与体重正常的参与 者相比，超重男女新发动脉高血 压的年龄标化相对危险分别为 1.75 和 1.46[26]。在非洲裔美国人 女性中，随着 BMI 大于 23 kg/m2 高血压的比值比陡峭地升高。在 日本 Tanno-Sobetsu 研究中，腹 部肥胖使高血压发生危险增高 2.33 倍[27]。校正了年龄相关血压 危险的回归模型证明，男性 BMI 增加1.7 kg/m2、腰围增大4.5 cm； 女性 BMI 增加 1.3 kg/m2、腰围增 大 2.5 cm，收缩压可升高 1 mmHg[28]。在一项中国人群研究中， 收缩压和舒张压均与 BMI 呈正相 关[29]。BMI 每增加 1 kg/m2，血压 升高 1.47/1.13 mmHg。引人注目 的是，在中国南方农村彝族农民 人群中，肥胖、高血压和年龄相 关的血压升高实际上不存在[29]。 一项最近在北京郊区进行的研究 证实了这些发现[30]。 体脂分布的差异可能调节 BMI 和血压之间的关系。在横断 面的健康、年龄和身体构成研究 中，内脏脂肪组织与高血压的存 在强相关[31]。在总体脂低的个体 这 种 关 系 是 最 强 的 。 在 Framingham心脏多排CT研究中， 内脏和皮下腹部脂肪组织显示对 收缩压的影响相似。在男性，内 脏脂肪组织每增加一个差 （SD），收缩压升高 3.3 mmHg， 皮下脂肪组织每增加一个标准 差，收缩压升高 2.3 mmHg[32]。在 另一项研究中多因素调整线性回 归显示，男性内脏脂肪组织 每升高一个标准差，血压升高 4 1.3/1.36 mmHg[33]。在同一分析 中，女性的内脏脂肪组织与血压 无关。同样，男性的腹部脂肪对 交感活性比女性有更强的影响 [34]。 除了性别外，遗传因素调节 血压反应增加肥胖。例如，在比 马印第安人，作为其在西方社会， 血压并不随脂肪增加而增高[35]。 这种观察提示同样的人可能有一 种“脂肪敏感性”血压，因为血 压随着脂肪增多而增高。另一些 人，例如比马印第安人，关于其 血压，看来是“脂肪抵抗的”。无 论脂肪和血压之间的关系的差异 如何，在大量易感个体中，肥胖 可引起或加重动脉高血压。 肥胖作为顽固性动脉高血压 的一种原因 当开处了包括 1 种利尿剂在 内的 3 种足量的降压药，都未能 达到收缩压和舒张压控制目标 时，通常诊为顽固性动脉高血压 [36，37]。然而，当前的欧洲动脉高 血压管理指南并不特别强调这个 问题[36]。最近的研究提示，肥胖 是难治疗性高血压一个重要的原 因。一项德国在初级保健情况下 进行的研究显示，肥胖和高血压 患者常常被处以更多的降压药。 但是，与体重正常的高血压患者 相比，他们的血压往往控制得不 太好[1]。同样，Framing-ham 后 代和第三代肥胖参与者，要比体 重正常或超重的参与者，更可能 接受降压药物[38]。但是，在这 3 个组中，血压控制是相似的。加 拿大前瞻性血管保护和指南导向 的降脂方法登记研究，从 2001 年到 2004 年，入选了 7357 例高 危血管病变的加拿大门诊患者 [39]。要使非糖尿病患者的血压控 制到低于 140/90 mmHg 和使糖尿 病患者的血压低于 130/80 mmHg， BMI 至少达 30 kg/m2者血压达标 的可能性降低。在 Framingham 心脏研究的参与者中，肥胖（BMI ≥30 kg/m2）是舒张压不能控制 到低于90 mmHg的最强预测指标， 而且也是收缩压不能控制到低于 140 mmHg 的第二强的预测指标 [40]。同样，在降压降脂治疗预防 心脏发作试验（ALLHAT）中，BMI ≥30 kg/m2 的患者，需要更多的 降压药物，但难以使其血压得到 控制[41]。一项最近的 NHANES 分 析 ， 检 出 了 1988– 1994 、 1999–2004、2005–2008 之间与 明显顽固性高血压相关的特征 [42]。明显的顽固性动脉高血压被 5 定义为，当患者报告至少服了 3 种降压药时，血压至少仍在 140/90 mmHg。在一项多变量逻辑 回归分析中，肥胖与明显的顽固 性高血压一致而独立相关[42]。总 之，在初级保健情况下、在高危 患者中和在临床试验中，肥胖看 来都是顽固性动脉高血压的一个 重要原因。肥胖和顽固性动脉高 血压之间的关系，至少部分可能 是通过 OSA、容量扩张、不适当 的血浆高醛固酮浓度和交感神经 激活所介导的[5，43，44]，这些问题 更多地见于肥胖患者 肥胖和高血压对心血管危险 的相互作用 肥胖能驱使血压升高。此外， 肥胖影响总体心血管和代谢危 险。多年来，在高血压指南中， 血压值支配着危险评估和治疗决 策。2007 年，欧洲高血压学会动 脉高血压管理指南强调，动脉高 血压的诊断和处理需要与总体心 血管危险相联系[36]。因此，对每 个患者都应寻找心血管和代谢危 险因素、亚临床靶官损害如左室 肥大、和确诊的心血管肾脏病变。 当前的指南包括了作为影响预后 的一种因素即腹部肥胖。而且， 代谢综合征因其基本的胰岛素抵 抗被认为是一个重要的危险标志 物[36]。 肥胖与心血管危险增高相关 的事实倍受人们关注。然而，肥 胖和心血管危险的关系是复杂 的。例如，年轻人死于肥胖相关 的卒中和心血管疾病的危险高于 老年患者[45]。观察表明过多的脂 肪在早年就对心血管系统有不良 影响[12]。另一项费解的观察是在 确诊心血管病的患者，超重和肥 胖可能有保护作用。这种现象常 常被称之为“肥胖悖论”。在一项 纳入了22 576例合并冠心病的高 血压患者，比较两种不同降低治 疗策略的研究中，就血压降低而 言，肥胖患者反应较差。但是， 与体重正常组相比，超重和肥胖 患者发生死亡、非致死性心梗或 非致死性卒中的一级终点较少 [46]。对老年收缩期高血压 （SHEP）试验的数据做了一个相 似的分析。这项随机、双盲、安 慰剂对照的试验，对 4736 例年龄 在 60 岁以上有单纯收缩期高血 压的男女患者，评价了降压治疗 的效果。在安慰剂组，死亡或卒 中的发生与 BMI 无关。治疗组的 男女患者，卒中和死亡与 BMI 之 间呈 U 型关系，死亡率最低点在 6 男性为 25.8 kg/m 2，在女性则为 29.6 /m2[47]。相反，在 ST 段抬高 的心肌梗死后的住院死亡率，在 BMI40 kg/m2的患者高于肥胖不太 重的患者，即使急性和慢性治疗 两者相似且入院时前者的表现更 良好[48]。总之，文献提示与动脉 高血压和肥胖相关的危险，可能 并非总是相加的。然而，在临床 危险评估中应当处理的这两种危 险因素之间复杂的相互作用，尚 未明确确立。 对肥胖患者的血压测量 适当的血压测量，对肥胖患 者可能是挑战[49]，对高血压的诊 断、危险分层和治疗随访同等重 要。虽然对这个问题的深度讨论 超出本研究的范围，读者可参考 欧洲指南的详细介绍[36，50]，下述 问题应当要考虑。推荐一种标准 的方法测量诊室血压：在一安静 的房间内，受试者取坐位，休息 一会才开始测量。然后，应反复 测量以排除作为错误血压值来源 的大的变异。应在血压较高的手 臂测量，以后测量应在同一手臂。 袖带应放置在与心脏同一高度， 手臂应有支撑。无论应用哪种技 术（诊室、家庭、24 小时血压测 量）使用适宜大小的袖带是至关 重要的。太短和不适宜包绕上臂 的袖带气囊，可引起假性增高的 血压。当选择血压袖带时，上臂 周径的测量是有用的。推荐下述 袖带气囊大小：上臂 27–34 cm， 袖带气囊13×30 cm；上臂35–44 cm，袖带气囊 16×38 cm；上臂 45–52 cm，袖带气囊 20× 42 cm。 因此，对很多肥胖高血压患者， 常规尺寸的成人血压袖带不够 大，以致不能获得适当的血压测 量。 处理并发症 在心血管和代谢危险评估 后，对一个肥胖的高血压患者， 需要仔细考虑治疗策略，以达到 最佳的危险降低。因为肥胖有可 能升高血压并可能增加代谢和心 血管危险，减肥应当成为一级治 疗目标的理念是令人感兴趣的。 而后，减肥可独立于血压改善高 血压相关的靶器官损害。例如， 减肥可减少尿白蛋白排泄和减轻 左室质量[51-53]。ESH/ESC2007 年指 南建议，超重的患者应进行减重 或维持体重[36]。指南承认这一推 荐需要足够行为和专家的支持， 但没有提供患者应如何减肥的细 节。这一推荐的理由是减肥对总 体危险可能有有益的影响，并认 7 为减肥可降低血压。减肥对已确 诊心血管病的患者有害的可能性 没有得到充分解决。EASO 并没有 提供关于处理肥胖高血压患者的 特别指南。很多肥胖高血压患者 最终需要降压药物。虽然消瘦和 肥胖高血压患者的基本病理生理 可能不同，但当前的指南对肥胖 患者，没有提供特殊的降压治疗 推荐。 减肥对血压的影响：事实还 是谎言？ 最近欧洲高血压学会工作组 一篇关于肥胖的科学声明复习了 减肥对血压影响的证据[54]。总的 来说,血压降低归因于减肥可能 会过于乐观,因为他们是基于短 期减肥研究。事实上，在主动减 肥期、体重维持期和随后的体重 反弹期，血压的改变可能是不同 的。而且，只要血压是“脂肪敏 感的”还是“脂肪抵抗的”，个 体血压对减肥的反应是不一样 的。个体血压反应还依赖实际的 基线血压。减肥对血压的影响可 能受到很多并存因素包括能量平 衡、饮食成分、体力活动、合并 症、遗传因素和并用药物治疗的 调节。最后，在大多数肥胖研究 中，血压不是一级终点测量，因 而可能没有被正确测量。 通过生活方式干预减肥 生活方式干预是肥胖管理方 案的主要，而且在动脉高血 压的预防和治疗中也予以提倡。 几项临床试验检验了减肥对血压 的长期（≥1年）影响[54]。高血压 预防试验是这些试验中最大的一 项，是在未治疗的、中度超重、 舒张压增高或正常的男女中进行 的[55-57]。在6个月时，与平常护理 组相比，最大减肥4.5 kg，继以 进行性体重反弹3年。随着减肥， 在6个月后，血压降低3.7/2.7 mmHg，18个月后降低1.8/1.3 mmHg，6年后降低1.3/0.9 mmHg。 7年后，对体重的干预作用已经消 失，而对偶测血压的有益影响仍 然明显。1篇纳入了在1966 – 2002年间发表的、25项非药物减 肥随机对照试验、共4874例参与 者的汇总分析提示，平均每减轻1 kg体重，血压降低1.05/0.92 mmHg[58]。尽管经常由这样简单的 数字所提示，但正如经饮食和手 术减肥对比研究显示的，血压降 低和体重之间的线性关系，既不 能假定为任何给定的开始血压， 也不能假定为任何给定的减肥 量。从长远来看，为达到临床有 8 意义的血压降低，可能需要更大 的体重减轻，但是这种益处可能 是短暂的，因为极少患者单纯通 过生活方式改变，能保持长期减 肥达3–5%以上。这个问题在当前 的高血压指南中并没有解决。 减肥药 在当前的高血压指南中，减 肥药并没有作为可能的辅助治疗 来讨论。在 1 篇汇总分析中，显 示肠道脂肪酶抑制剂奥利司他与 安慰剂相比，可减轻体重平均约 3 kg[59]。一项研究对已经治疗但 未充分控制血压的患者，比较了 奥利司他与安慰剂联用低热卡饮 食治疗的效果。与安慰剂相比， 奥利司他可额外减重 2.7 kg，并 使舒张压更大降低 2.2 mmHg[60]。 这一观察得到了 5 项安慰剂对照 研究累计数据分析的支持[61]。 在一项汇总分析中，显示去甲肾 上腺素和 5 羟色胺再摄取抑制剂 西布曲明（在欧洲现已撤市），与 安慰剂相比，可使体重额外减轻 约 4.2 kg[59]。当西布曲明治疗与 强化生活方式干预一起进行时，1 年体重减轻 12 kg[62]。西布曲明 的主要心血管副作用与其抑制外 周组织中的去甲肾上腺素（NE） 摄取有关。西布曲明增快心率， 尤其是在直立位时[63，64]。在某些 而非所有患者，西布曲明可升高 血压[65，66]。易升高血压和心率的 外周 NE 摄取抑制剂，与通过“可 乐定样”机制降低中枢交感活性 产生的大脑中 NE 摄取抑制剂联 用，可以解释各种反应[67，68]。 利莫那班，一种大麻样受体 1 拮抗剂（也已撤市），在一项大 型 III 期方案对不同患者人群 （RIO-利莫那班治疗肥胖）进行 了试验[69-72]。用利莫那班治疗非 糖尿病患者，与安慰剂相比，可 额外减轻体重 5 kg。利莫那班不 干扰减肥引起的血压改变[73]。开 发有效而耐受良好的减肥药已被 证明是极大的挑战，尤其是因为 监管当局日益苛刻的要求，现在 要求心血管安全性须经长期预后 试验来证明。西布曲明[74]和利莫 那班[75]都未能显示心血管益处， 尽管它能良好维持减肥，但在服 用西布曲明的高危患者中，（非 致命）事件更常见。然而，一项 最新的西布曲明预后试验的分析 显示，用西布曲明或安慰剂治疗 第一年减肥的程度，与 5 年随访 期一级预后事件和心血管死亡危 险进行性降低相关[76]。响应者分 析应纳入减肥药的风险-效益分 9 析。在临床情况下，非响应者常 常停用减肥药。 尽管单用生活方式干预要达 到长期减肥难以成功，但人们对 寻找有效而耐受良好的、既能减 肥又能改善血压控制的药物，仍 有兴趣。最近一项临床试验针对 减肥和危险因素，对两种剂量的 芬特明和控释托吡酯联用，作为 饮食和生活方式改善的辅助，检 验了其有效性和安全性。在 56 周时，用安慰剂组体重改变-1.4 kg，用较低芬特明/托吡酯剂量 组，体重减轻-8.1 kg，而用较大 剂量组体重减轻-10.2 kg。在高 血压患者，安慰剂组血压降低 4.9/3.9 mmHg，而在低剂量和大 剂量治疗组，血压分别降低 6.9/5.2 mmHg 和 9.1/5.8 mmHg[77]。这种对体重和血压的有 利影响能否转换成心血管预后的 改善，目前未见报道。 胰高糖素-样肽（GLP）-1 受 体拮抗剂利拉鲁肽，以 2.4 和 3.0 mg/d 的剂量，接近用于治疗 糖尿病剂量的两倍，作为非糖尿 病个体的减肥治疗，已完成 2 期 临床试验。在一项对完成者的分 析中，治疗 2 年平均体重比基线 减轻 7.8 kg 伴有收缩压降低 12.5 mmHg[78]。在筛查和随机化之 间，所有组平均收缩压都降低了 5.7 mmHg，舒张压降低了 3.7 mmHg，脉搏率减少 0.9 b.p.m。 然而， 在 2 年随访时平均心率增 加 3 b.p.m. ，这一发现可能成 为人们担心的一个原因。 通过减肥手术减肥 减肥手术已被证明对减轻重 度肥胖患者的体重是有效的。在 一项早期的研究中，平均随访 29 个月，胃旁路术可使约 70%的患 者动脉血压降低[79]。对平均 BMI 47 kg/m2 并确诊为动脉高血压的 患，经腹腔镜胃旁路术诱导的减 肥，1 年后伴有血压从 140/80 降 到 120/71 mmHg[80]。最近一项对 平均 BMI45.1 kg/m2 的病态肥胖 患者进行的非随机研究，评估了 通过综合生活方式干预或胃旁路 术减肥对心血管和代谢危险标志 物的影响[81]。在 12 个月随访期 间，平均体重减轻在生活方式组 和手术组分别为 10.7 kg 和 41.3 kg。与基线相比，两组血压分别 降低 10/6 和 14/12 mmHg[81]。在 高血压亚组，生活方式组和手术 组分别有 23%和 49%和患者，在不 用降压药的情况下，动脉高血压 缓解（血压低于 140/90 mmHg）。 10 非随机的瑞典肥胖者研究将进行 了减肥手术的患者与配对良好的 常规治疗对照组作了比较。约 11 年随访后，减肥手术组的患者显 示，体重持续降低，依手术操作 而定，减重幅度在 14 -25%之间， 而且对死亡率有有益的影响[82]。 虽然体重减轻对糖尿病风险带来 持续改善，但对高血压的发病率 没有长期的影响[83]。对 10 年随访 资料随后的一项分析中，表明要 适度降低血压需要较大幅度持续 体重减轻[84]。然而，减肥手术组 与对照组相比，心血管病死亡率 标化的风险比（HR）显著降低到 0.47[85]。引人注目的是，在调整 了基线差异后，减肥手术组显示 致 死 性 卒 中 的 数 量 减 少 （HR=0.34）。 肥胖患者的降压药治疗 因为很多肥胖患者没有完成 减肥，或减肥未能长期足以防止 高血压，故对大多数患者最终需 要降压药物。引人注目的是，当 前的高血压指南并没有对肥胖患 者降压药物的选择提供特别的推 荐。确实，没有较大型的试验来 研究这个问题[13]。在大型临床试 验中用临床硬终点收集的数据 （是欧洲高血压学会指南的基 础），因为大部分的高血压患者是 超重或肥胖的，至少部分是可用 的[36]。考虑到相关危险因素，如 代谢综合征以及器官损害或心血 管病的存在，指南对高血压患者 提出了一种灵活的方法。然而， 为了突出肥胖患者的特殊需要， 根据少量现有的资料，和我们当 前对肥胖相关高血压涉及到的发 病机制的了解，这些指南必须进 行修改。 鉴于肥胖相关的高血压存在 容量扩张和神经激素激活，首选 利尿剂、RASI 和 β-阻滞剂治疗 是合理的。然而，当选择降压药 物时，应当考虑代谢副作用。RASI 被认为是大多数患者的一线降压 药。ACEI 当前被认为是肥胖患者 降压治疗最适宜的药物，因为其 有益作用谱较广。对不能耐受 ACEI 的患者，可用 ARB。用雷米 普利和罗格列酮减少糖尿病评价 研究提示，对心血管病风险低的 患者，用 ACEI 降低糖尿病风险， 不如预期那样显著[86]，但那项研 究没有将肥胖高血压人群作为目 标。显然，阻滞肥胖相关高血压 患者的 RAS，不可能使糖代谢或 脂代谢恶化。 Β-阻滞剂降低心输出量和 11 肾素活性，这两者在肥胖患者常 常是增高的。因此，毫不奇怪， Β-阻滞剂单用[87]或与 α-肾上 腺能受体阻滞剂[6]联用治疗肥胖 高血压个体，要比治疗瘦个体降 压更有效。使用 Β-阻滞剂降压 的限制，特别是在没有心肾并发 症的年轻肥胖高血压患者，与其 对代谢和体重潜在的负面影响有 关[88，89]。具有血管扩张特性的 β- 阻滞剂如卡维地洛，可能不太可 能使糖代谢恶化[90]。卡维地洛或 美托洛尔欧洲试验（COMET）的前 瞻性和回顾性分析评估了在慢性 心衰患者中新发糖尿病的发生。 卡维地洛治疗的患者与美托洛尔 治疗相比，糖尿病事件不太可能 发生（HR0.78)[91]。 至于对肥胖者充分描述了的 高血容量和钠潴留可用利尿剂。 小剂量噻嗪类利尿剂与 RASI 联 用在增强降压的同时可降低高钾 血症风险。最近进行的分析引起 了一场关于选择利尿剂治疗动脉 高血压的争论。作者认为与其它 噻嗪类利尿剂相比，经典使用的 氢氯噻嗪 12.5–25 mg/d，从来 没有显示可降低心血管硬终点 [92]。然而，这一结论已受到其它 研究的挑战[93]。由大剂量噻嗪类 利尿剂引起的胰岛素敏感性受损 和糖代谢恶化应给予考虑。总之， 噻嗪类利尿剂可能不是大多数肥 胖高血压患者的首选。然而对单 药治疗没有反应的患者，噻嗪类 利尿剂是合理的第二或第三种降 压药。 二氢吡啶类 CCB 降压是有效 的。一项研究提示，肥胖的高血 压患者对依拉地平不敏感[88]，而 用氨氯地平进行的另一项研究没 有 证 实 这 一 发 现 [94] 。 最 近 ACCOMPLISH 试验比较了氨氯地 平/贝那普利与氢氯噻嗪/贝那普 利联合治疗有相当数量肥胖患者 （两组平均 BMI31.0 kg/m2）的高 血压人群[95]。这项试验由于用氨 氯地平/贝那普利联合可降低心 血管死亡率而提前终止。用二氢 吡啶类 CCB 治疗，肥胖患者比消 瘦患者更可能发生下肢水肿，这 一发现是此类药一种潜存在的限 制。 即使 RASI 对大多数肥胖高 血压患者可能是首选，但单一降 压药治疗很少足以控制血压。在 初级保健情况下，一半以上的肥 胖高血压患者用两种或多种降压 药治疗[1]。 肥胖患者顽固性高血压的治 12 疗 关于如何治疗肥胖顽固性高 血压患者的资料是稀缺的。一项 最近的研究提示，加盐皮质激素 受体拮抗剂螺内酯可能是有用 的。对经动态血压监测诊断的真 正顽固性高血压患者，启动了以 剂量25–100 mg/d的螺内酯治疗 [96]。在平均间隔 7 个月后做第二 次动态血压监测显示，血压降低 16/9 mmHg。引人注目的是，腰围 越大对螺内酯的反应越好。这些 发现表明醛固酮在肥胖相关的高 血压中的特殊作用。对肥胖的高 血压患者，直接肾素抑制剂可能 是一种有效的替代治疗方法[94， 97]。然而，该药应慎用，特别是 与其它 RASI 联用或用于肾病时。 最近，一项检验阿利吉仑与 ARB 或 ACEI 联用治疗糖尿病高危患 者[98]的大型预后研究，由于增加 严重不良事件而提前终止。鉴于 交感神经系统在肥胖相关性动脉 高血压和胰岛素抵抗发病机制中 的重要作用，中枢溶交感药物对 于对一线降压药物无效或不能耐 受的患者，是另一种治疗选择[99]。 治疗顽固性动脉高血压的装 置，最近已进行了临床试验。纳 入这些试验的很多患者是超重或 肥胖的。通过一种基于导管的方 法去除肾交感神经，治疗平均 BMI31 kg/m2 的顽固性动脉高血 压患者，可大幅度降低血压[100]。 这种效果可能部分是通过肾传入 神经消融，从而降低中枢产生的 交感活性所介导的[101]。肾去交感 神经还可改善糖代谢[102]。另一种 基于装置的方法是电压力感受器 反射激活。这种治疗需要手术植 入一个起搏装置，并在颈动脉窦 水平安置电极。压力感受器反射 激活治疗可通过交感抑制降低血 压[103，104]。最近，在一项有对照的、 包括平均 BMI32.4 kg/m2 的顽固 性高血压患者在内的临床试验 中，压力感受反射治疗 6 个月时， 没有提高收缩压达到至少降低 10 mmHg 的患者比例（一级终点） [105]。然而，这种治疗提高了血压 控制达标的可能性，并显示出对 长期血压控制有希望的作用。显 然，这两种治疗均需要用硬终点 以更大型的临床试验来验证。 广西医科大学第五附院 柳州市人民医院心内科 胡世红译自： Journal of Hypertension 2012,30: 1047–1055 13 REFERENCES 1. 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