难治性哮喘的研究进展

中外医学研究 201 1年3月 第9卷 第9期 CHINESE AND FOREIGN MEDICAL RESEARCH 谚 曩曩曩≯ 誊曩疆≯| |≯叠禹 | ≯辨|一_*簪 | ，毒1．．誊l萋 ≯ 曩 曩 一≯蔓参量囊| 应用探讨．临床外科杂志，2007，15(2)：96． 的临床应用研究．中国内镜杂志，2007，13(9)：954 [16]杨建锋 ，张筱凤，张啸．推进式电子小肠镜在小肠疾病诊治 中的应用价值探讨．医学研究杂志，2007，36(9)：52． [17]王迎九，饶广惠．急诊手术中结肠镜的应用分析(附9例报 告)．中国社区医师，2009，11(210)：44． [18]李晓波，戴军，戈之铮，等．胶囊 内镜与双气囊内镜诊 断小 肠疾病的比较．中华消化内镜杂志，2007，24(3)：166． ’ [19]赵俊华，唐采 白．OMOM胶囊内镜检查在消化道疾病中的 应用价值．山东医药，2009，49(49)：88． [20]吴云林．重视 内镜技术在小肠疾病诊治中的应用．中华消 化内镜杂志，2007，24(3)：161． [21]章静，冯琦，冯凯祥，等．76例胶囊内镜检查临床分析．四川 医学，2009，30(2)：198． [22]杨丽华，熊观 瀛，范志宁．M2A胶囊内镜在 45例小肠疾病 诊断中的应用再探．南京 医科 大学学报 (自然科学版)， 2008，28(5)：666． [23]智发朝，山本博德．双 气囊 内镜 学．北京：科学 出版社， 2008：l1． [24]付唆林，叶华曦，熊锋 宝，等．双气囊小肠镜诊断小肠疾病 [25]毛高平，宁守斌，白莉，等．双气囊电子小肠镜在小肠疾病 诊 断 中 的 应 用 价 值．世 界 华 人 消 化 杂 志，2007，15 (28)：3051． [26]李俊达，何剑琴，夏韶华，等．双气囊内镜对小肠疾病的诊 断价值．现代消化及介入诊疗，2009，14(3)：156． [27]毛高平，宁守斌，白莉，等．双气囊电子小肠镜在小肠疾病 诊断与治疗 中的应用研 究．中国消化 内镜 杂志，2007，1 (5)：3． [28]刘梅．小肠疾病的内镜诊断．临床 内科杂志，2010，27 (2)：80． [29]黄适，唐少波，林寿宁，等．麻醉镇痛双气囊内镜检查在小 肠疾病 诊 断 中的应 用．中华 消化 内镜 杂 志，2007，24 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难治性哮喘的危险因素 3．1 依从性差 研究表明治疗依从性差是难治性哮喘最重要 和最常见的危险因素 。主要表现为：(1)不按书面治疗方案 的剂量和疗程用药；(2)不能客观、正确地评估和监测病情 ；(3) 不能正确使用药物吸入装置；(4)不能定期来医院复诊；(5)擅 自采用许多所谓能“根治”哮喘病的“验方” ]。 3．2 呼吸道感染 呼吸道感染常常是哮喘不易控制的潜在原 因之一。支气管肺活检发现，依赖口服糖皮质激素经常看急诊 的重度哮喘患者肺内以嗜酸粒细胞和肥大细胞浸润为特征，而 一 l17 — 综 中外医学研究 201 1年3月 第9卷 第9期 CHINESE AND FOREIGN MEDICAL RESEARCH §蓉 。l — 一 | | 一 j 。 - ’ ● - 0 。。 轻度哮喘患者以中性粒细胞和炎症介质(血栓烷和白三烯 B4) 增加为特征。提示难治性哮喘可能与支原体 、衣原体等潜在感 染有关，而主张予大环内酯类药物治疗 。病毒感染也可能导 致难治性哮喘 j。 3．3 上气道病变 鼻炎 、鼻窦炎、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气 综合征(OSAHS)在难治性哮喘患者中十分常见。约 80％的哮 喘患者同时患有过敏性鼻炎、鼻窦炎，其严重程度与哮喘气道炎 症和肺功能异常有关，尤其是鼻窦炎。随着 OSAHS病情 的加 重，哮喘的发病危险增高 J。 3．4 环境致喘因素 常见的环境致喘因素有 ：(1)室内外吸人 性变应原：尘螨、霉菌、花粉类、蟑螂等昆虫类、动物皮毛和分泌 物、丝织品等；(2)食物变应原 ：鸡蛋、牛奶、肉制品、豆制品、海 产品等；(3)职业性因素：动物或植物蛋 白类、无机化合物类及 有机物类等，9％ ～15％的成人哮喘患者与职业有关，职业暴露 会使哮喘难以控制；(4)环境中刺激物：如氮氧化物、臭氧、二氧 化硫、酸性气溶胶 、甲醛和生物污染物等；(5)交通相关空气污 染物：如二氧化氮、颗粒物及烟雾等 ，随着空气污染水平的上升， 哮喘急诊率和住院率升高 J。 3．5 药源性 包括药物过敏和药物反应两种类型。药物过敏 指患者对某种药物产生不耐受或变态反应，包括阿司匹林、青霉 素及亚硫酸盐、酒石酸盐食物添加剂等，成人哮喘患者 3％ ～ 5％对阿司匹林过敏；药物反应指因某些药物的药理机制而引起 的哮喘反应，包括 13 受体阻滞剂 、抑制前列腺素合成的非甾体 类抗炎药和血管紧张素转化酶抑制剂等 。 3．6’胃食管反流病 本病患者可因酸性 胃内容物反流到食管 剌激食管中下段黏膜感受器，通过迷走神经反射性引起支气管 平滑肌痉挛；也可因少量胃内容物被误吸人呼吸道，直接剌激气 道内迷走神经感受器引起气道收缩。哮喘患者人群的患病率为 34％ ～89％。对这类患者仅仅给予抗哮喘药物治疗往往疗效不 佳 ，应同时治疗胃食管反流性疾病 ’ 。 3．7 社会心理因素 有调查结果显示较贫困人群哮喘症状发 生频率和严重程度均较高，低收入哮喘患者住院率和病死率更 高。情绪因素可以引起哮喘发作，而哮喘本身亦会引起消极情 绪情绪反应，不良的心理因素是导致哮喘发病及影响疗效的重 要因素。哮喘患者可产生一系列紧张、焦虑、悲观及抑郁等消极 情绪，应激和抑郁可直接影响难治性哮喘患者气道炎症和病情 活动水平 。 3．8 烟雾暴露 吸烟不仅是哮喘的触发因素，也是难治性哮喘 的重要原因。调查结果显示吸烟和被动吸烟哮喘患者比不吸烟 哮喘患者症状更重、发作次数更多、肺功能减退更快 ，吸烟也是 导致患者对治疗产生抵抗的原因。约 35％急诊的哮喘急性发 作患者有吸烟史 ’ 。 3．9 肥胖 多项研究表明，肥胖已成为儿童和成人哮喘的重要 危险因素。母亲怀孕前肥胖 ，使儿童 3岁内患哮喘的危险性增 加 52％，出生时超重将来发生哮喘的危险度为 1．2，儿童时期超 重其患哮喘的相对危险性增加 50％，总体估计 6．6％的儿童哮 喘为超重所致。成人超重和肥胖使哮喘发病的危险性增加，OR 一 1 18 一 值为 1．51。肥胖导致成人和儿童哮喘患者生命质量下降。体重 指数增加导致哮喘相关、住院时间、急诊就诊次数和活动受限增 加。肥胖儿童因哮喘住 ICU的时问和住院时间延长，使用氧气、 沙丁胺醇和静脉使用激素的剂量增大，并且住院时哮喘的程度 重于体重正常儿童。难治性哮喘患者的病情严重程度随体重指 数的增加而增加，其中70％难治性哮喘患者超重或肥胖 ]。 3．10 其他 难治性哮喘还可能与遗传因素、儿童时期患病情 况、药物遗传学、并存疾病、社会地位、经济状况、医疗条件等多 因素相关 ，尚有待进一步研究。 4 难治性哮喘的临床类型 我国的难治性哮喘诊断与处理专家达成共识 j，将难治性 哮喘分成三种类型：激素依赖性／抵抗性哮喘、脆性哮喘、致死性 哮喘。 5 难治性哮喘的诊断 2000年 ATS 将难治陛哮喘的诊断分为主要和次要临床指 标。主要临床指标：(1)持续或近似持续(>1／2的时间，即4 d／周 或 16 d／月以上)需 口服糖皮质激素。(2)吸入高剂量糖皮质激 素：丙酸倍氯米松 >1260 d，布地奈德 >1200 d，氟替卡 松 >880 g／a。上述治疗只能将症状维持轻到中度哮喘状态。 次要临床指标：(1)每日需要应用长效B 受体激动剂、茶碱或白 三烯拮抗剂。(2)每日需应用短效 p 受体激动剂。(3)持续呼吸 道阻塞：一秒钟用力呼气量(FEV1)<80％的预测值，最大呼气流 量(PEF)变异率 >20％。(4)每年因哮喘发作而采取急救措施 > 1次。(5)每年口服糖皮质激素 >3次。(6)减少口服或吸入糖皮 质激素量的 25％会加重病情。(7)既往有致死性哮喘发作史。 符合上述 l项或 2项主要指标，加 2项次要指标，排除其他疾病 及诱因、依从性的问题，可考虑诊断难治性哮喘。我国难治性哮 喘诊断与处理专家达成共识 提出以下诊断：(1)符合我国 哮喘防治指南中哮喘的诊断的诊断标准；(2)排除患者治疗依从 性不良，并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素；(3)按照我国 哮喘防治指南，采用第4级治疗方案，即2种或 2种以上控制性 药物规范治疗和管理6个月以上，尚不能达到理想控制。符合以 上3条标准的患者，可诊断为难治性哮喘。 、 6 难治性哮喘的治疗 6．1 哮喘的常用药物治疗 治疗哮喘的药物分为控制性药物 和缓解性药物。控制性药物包括糖皮质激素、长效 p：受体激动 剂、缓释茶碱、白三烯调节剂、免疫调节剂、人重组抗 IgE2单克 隆抗体。缓解性药物包括短效 p 受体激动剂、抗胆碱能药物、 短效茶碱 J。 6．2 难治性哮喘的药物治疗 目前难治性哮喘的治疗仍是世 界难题，虽然有不同治疗方法的报道，但是还缺乏大规模随机对 照研究或是循证医学的研究结果。在2008年 GI'NA的治疗方案 中，也未给出重度持续性哮喘患者治疗过程中出现抵抗如何进 一 步升级治疗参考方法。目前已报道的治疗难治性哮喘的方法 有以吸入激素为主的联合治疗、免疫抑制剂疗法、抗 IgE单克隆 抗体治疗、肿瘤坏死因子受体拮抗剂治疗、表型特异性治疗等。 6．2．1 以吸入激素为主的联合治疗 小部分患者，通常被称为 中外医学研究 201 1年 3月 第 9卷 第 9期 CHINESE AND FOREIGN MEDICAL RESEARCH ≯曩 ≯|一| ≯≥_ I誊| j≯|l| ．．曩囊童|譬曩|薯 一 |≯t|曩 || “激素依赖性哮喘”患者 ，还需要同时规则 口服糖皮质激素。多 数难治性哮喘患者通过增加激素剂量会有一定的改善 ，但 剂 量 一疗效曲线较为平坦，故最好选择具有高效抗炎活性的激素 吸入 ，如氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等同时联合长效 B2受 体激动剂、缓释茶碱、白三烯调节剂等药物进行治疗 ⋯。国内 也有很多报道通过 1：I服激素难治性哮喘疗效明显提高⋯J。但 是多种抗哮喘药物联合应用治疗难治性哮喘的有效性尚缺乏循 证医学的证据。 6．2．2 免疫抑制剂 甲氨蝶吟 、环孢素 A等对激素依赖性哮喘 有替代激素的治疗作用。但这些药物只有约 60％的患者有效 ， 且不能改善肺功能，毒副反应较大” ，长期使用的安全性及有 效性仍需更多的研究验证。 6．2．3 抗 IgE治疗 抗 IgE单体 Omalizunab是一种人源化的重 组鼠抗人的抗 IgE单体(rhMuab E25)，具有阻断游离 IgE与 IgE 效应(肥大细胞、嗜碱粒细胞 )表面受体结合的作用，但不会诱 导效应细胞的脱颗粒反应。使用方法为每 2～4周皮下注射 1 次，至少 3～6个月 。对于经过大剂量吸入激素和其他各种哮 喘治疗药物联合应用后，仍未达到哮喘控制的病例，2006年GI— NAl13j主张给予低剂量ISl服糖皮质激素或给予抗 IgE治疗。目 前，抗 IgE治疗主要用于经过 ICS(吸人性皮质激素)和 LABA (长效 p 受体激动剂)联合治疗后，哮喘仍未达控制水平的严 重过敏性哮喘患者。一项临床随机对照实验中，11～50岁的哮 喘患者经抗 IgE治疗后 ，尚未发现有明显毒副作用 。 6．2．4 肿瘤坏死因子受体拮抗剂 曾有报道应用肿瘤坏死因 子受体拮抗剂治疗难治性哮喘的报道 ，但其疗效及安全性仍需 大样本、多中心的随机对照实验评估。 6．2．5 表型特异性治疗 是按照支气管黏膜活检的病理改变， 进行针对性治疗。(1)中性粒细胞炎症为主：大环内酯类抗生 素下调 IL一8的产生；氨茶碱加速中性粒细胞凋亡。国内报 道 红霉素 、阿奇霉素联合氨茶碱治疗小儿哮喘疗效显著。 (2)嗜酸性细胞炎症为主：可以选用氨甲蝶吟或环孢菌素，适当 改变抗炎治疗；(3)无明显炎症证据 ，但有显著的可逆性支气管 收缩，可连续皮下输注 B 受体激动剂。 6．2．6 其他药物治疗 关于难治性哮喘的治疗除了上述介绍 的常规治疗方法外，还有很多非常规治疗方法的报道。如使用 利多卡因、硫酸镁、多巴胺、西米替丁或雷尼替丁、硝酸甘油等药 物治疗难治性哮喘的报道，也有使用无创通气技术治疗难治性 哮喘的报道 I_。但这些非常规的治疗方法的疗效及安全性 仍需要更多的、大规模的临床验证。 参考文献 [1]赵景春，平芬．实用呼吸病学．石家庄：河北科学技术 出版 社 ，2004：522． [2]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组．难治性哮喘诊断与处 理专家共识．中华结核和呼吸杂，2010，33：572—577． [3]William W，Susan B，Sally E．Pathopyaiology of severe asthma． Allergy Clm Immunol，2000，106：1033—1042． [4]Araujo AC，Ferraz E，Borges Mde C，et a1．Investigationof factors associated with difficult—to—control asthma．J Bras Pneumol， 2007，33：495—501． [5]殷凯生．难治性哮喘的诊 断与治疗．中华结核和呼吸杂志， 2003，26：140—141． [6]陈萍，杨慧瑛．环境因素对支气管哮喘控制的影响．中华结 核和呼吸杂志，2010，33(8)：566—567． [7]林江涛．难治性支气管哮喘的危险因素．中华哮喘杂志(电 子版)，2010，4(1)：1． [8]American thoracic society．Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma．Am J Respir Crit Care Med，2000，162： 2341—2351． [9]洪建国．2006年版全球哮喘防治创仪．实用儿科临床杂志， 2007，22(16)：1278—1280． [10]Holgate S，Bousqust J，Wenzel S，et a1．Efficacy of omalizumab， an anti—immunoglobulin E anti body，in patients with 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