_尿嘧啶核苷的合成

62甲氧基232(22硝基乙烯基)吲哚 (4) 将 3 (2. 7　g, 0. 015　m o l)溶于硝基甲烷 (27 m l)中, 再加醋酸铵 (1. 0 g, 0. 013 m o l) , 搅拌 加热回流反应 30 m in 后, 冷至室温, 过滤, 得 深棕色固体 (4) (2. 7 g, 81% )。m p 180～ 182 °C [文献[ 6 ]: 202 °C (E tOH ) ]。 62甲氧基232(22硝基乙基)吲哚 (5) 将 4 (1. 07 g, 0. 0049 m o l)溶于四氢呋喃 (23 m l) 与甲醇 (3 m l) 混合液中, 于室温下在 30 m in 内分 3 批加入硼氢化钠 (0. 26 g, 0. 0068 m o l)。室温搅拌 1 h 后, 加入水 (50 m l)与 1 m o löL 盐酸 (14 m l)。减压蒸去有机 溶剂, 水层用二氯甲烷 (25 m l×3)萃取。合并 有机层, 水洗后干燥。浓缩后经柱色谱分离 (硅胶柱、氯仿洗脱)得浅黄色固体 5 (0. 83 g, 76. 9% ) , m p 105～ 107°C (文献[ 7 ]: 102～ 103 °C)。 62甲氧基色胺 (1) 将 5 (350 m g, 0. 0016 m o l) 溶于甲醇 (10 m l) 中, 加入 5% Pd2C (200 m g) , 于外温 352 40 °C下常压氢化至不吸氢为止。过滤, Pd2C 用甲醇 (20 m l×2)洗涤。滤液与洗液合并, 减 压 浓 缩 后 得 62甲 氧 基 色 胺 ( 300 m g, 99. 2% ) , m p 136～ 138 °C (文献[ 1 ]: 138～ 142 °C)。 参 考 文 献 1　V an T am elen EE, W eisenbo rn FL , W enkbrt E et a l. J Am Chem Soc, 1959; 81∶2381 2　W oodw ard RB, Bader FE, B ickel H et a l. T etrahe2 dron, 1958; 2∶23 3　A bramovich RA. J Chem Soc, 1956: 4593 4　Buch i G, M ak CP. J O rg Chem , 1977; 42∶1784 5　A llen M S, H am aker L K, L a L oggia A J et a l. Syn Comm 1992; 22 (14)∶2077 6　 (B rit 1962: 899550) CA 1953; 58∶4524 7　Repke DB, Gro tjahn DB, Shulgin A T. J M ed Chem , 1985; 28∶892 [ 1996 年 3 月 28 日收稿 ]Α-尿嘧啶核苷的合成 A NEW M ETHOD OF SY NTHESIS OF Α-UR ID INE 王　捷3 　章道道a　宋聚忠　马鸣超　谢怀江 (沈阳军区军事医学研究所, 沈阳 110031; a复旦大学化学系, 上海 200433) W AN G J ie3 , ZHAN G D ao2D ao a, SON G Ju2Zhong,M A M ing2Chao, X IE H uai2J iang ( Institu te of M ilita ry M ed icine, S heny ang M ilita ry A rea, S heny ang 10031; aD ep. of Chem istry , F ud an U niversity , S hang ha i 200433) 　　Α2尿嘧啶核苷 (1) 是合成 Α2构型的反义 寡核苷酸[ 1 ]的重要前体。1 与天然尿嘧啶核 苷相比, 12位尿嘧啶碱基的空间朝向相反。文 献报道 1 的合成是以D 2核糖与氨基氰 反应, 然后与丙炔酸甲酯成环再水解[ 2 ]。而以 D 2核糖直接生成 1 的方法产率仅 6. 5% [ 3 ]。 本文以三氟甲基磺酸三甲基硅酯 ( t rif la te) 为 催化剂于 1, 22二氯乙烷中使保护的D 2核糖 2 生成 Α2构型占优势的尿嘧啶核苷 3。3 通过水解、色谱分离后再水解, 即可得到 1。实验部分5′-苯甲酰-2′3′-O 2异亚丙基尿嘧啶核苷(3) 在 100 m l 圆底烧瓶中加入 2, 32O 2异亚丙基21, 52二2O 2苯甲酰2Β2D 2核糖 (2) [ 4 ] (2. 3 ·424· 中国医药工业杂志　Ch inese Journal of Pharm aceuticals 1997, 28 (9) © 1994-2007 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net g, 0. 0058 m o l)、双 (三甲硅基) 尿嘧啶[ 5 ] (2. 1g, 0. 008 m o l)、无水 1, 22二氯乙烷 (20 m l) , 在搅拌下于约 2 h 内 85～ 90°C 缓慢滴 加三氟甲基磺酸三甲基硅酯 (0. 75 m l) , 再反 应 2 h 后冷却至室温。倒入饱和N aHCO 3 (50 m l)及二氯甲烷 (50 m l)的混合液中, 振摇, 分 出有机层。水层用二氯甲烷提取, 提取液与有 机层合并。有机层干燥后减压浓缩。残余物 用硅胶柱色谱分离, 得白色泡沫状固体 3 (2. 0 g, 89% ) , 由1 HNM R 确定[ 6 ]Α∶Β= 2. 8 ∶1。1HNM R (CDC l3) ∆(ppm ) : 9. 17 (b r, 　s, 1H , N H ) , 7. 62～ 7. 26 (m , 5H , 芳环) , 7. 54 (d, 1H , 62H , J = 8. 2H z) , 6. 34 (d, 1H , 1′2H , J = 4. 2H z) , 5. 75 (d, 1H , 52H ) , 5. 01 (m , 1H , 2′2H ) , 4. 87 (d, 1H , 3′2H , J = 6. 0H z) , 4. 67 ( t, 1H , 4′2H , J = 3. 5H z) , 4. 52 (m , 2H , 5’2 H ) , 1. 47, 1. 33 (2s, 6H , CM e2)。 2′, 3′-O -异亚丙基-Α-尿嘧啶核苷 (4) 将浓氨水 (100 m l) 加到 3 ( 1. 5 g 3. 9 mm o l) 中, 室温搅拌 19 h。减压除去大部分 N H 3 后用氯仿 (30 m l×3) 提取, 提取液合并, 以水(20 m l)洗。水层与反应液合并, 减压除尽 残存的N H 3, 再冷冻干燥以除尽水。残余物用 无水乙醇重结晶, 得白色粉晶 4 ( 0. 76 g, 69% ) , m p 201～ 202°C (文献[ 6 ]m p 199～ 201 °C, 收率63% )。1 HNM R 谱图上在异亚丙基的 位置只有两个单峰[∆= 1. 28 和1. 40ppm ], 而 没有另外两组异构体的峰。由于这两个单峰 ∆ (ppm ) 之差值< 0. 15, 故可判定为 Α2异构 体[ 6 ]。Α-尿嘧啶核苷(1) 于 25 m l 圆底烧瓶中依次加入 4 (67 m g, 0. 24 mm o l)、甲酸 (2 m l)、水 (2 m l) , 室温下 搅拌 16 h。减压浓缩至干, 用硅胶柱色谱分离, 得白色泡沫状固体 1 (25 m g, 43% )。总收率 26% (以 2 计) (文献[ 3 ]6. 5% )。1 极易吸潮, 故 未测熔点。R f = 0. 45 (氯仿ö甲醇= 4. 1) , m öz 245 (M + 1)。 IR 　Μυ(cm - 1) 3391 (OH ) , 1693 (C = O ) , 1469 (C2N ) , 1275 (C2O )。 1HNM R (DM SO 2d6) ∆(ppm ) : 11. 26 ( s, 1H , N H ) , 7. 60 (d, 1H , 62H , J = 8. 1H z) , 6. 00 (d, 1H , 1′2 H , J = 4. 5H z) , 5. 57 (d, 1H , 52H ) , 5. 51 (d, 1H , 2′2OH , J = 5. 0H z) , 5. 13 (d, 1H , 3′2OH , J = 5. 5H z) , 4. 84 ( t, 1H , 5′2OH , J = 5. 4H z) , 4. 13 (q, 1H , 2′2H , J = 4. 1H z) , 4. 04～ 4. 00 (m , 2H , 3′2H , 4′2H ) , 3. 54 (q, 2H , 5′2H )。 参 考 文 献 1　王升启, 马立人. 军事医学科学院院刊, 1991; 15∶191 2　Shannahoff DH , Sanchez RA. J O rg Chem , 1973; 38: 593 3　N ish im ura T , Sh im izu B, Iw ai I. Chem Pharm Burll, 1964; 12∶1471 4　Bernardo SD ,W eigele M. J O rg Chem , 1976; 41∶287 5　N ish im ura T , Iw ai I. Chem Pharm Bull, 1964; 12∶352 6　M ikhailov SN , Pfleiderer W. Synthesis, 1984∶397 [ 1995 年 12 月 5 日收稿 ] ·524·中国医药工业杂志　Ch inese Journal of Pharm aceuticals 1997, 28 (9) © 1994-2007 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net