利奈唑胺分散片开发可行分析报告

利奈唑胺分散片开发可行分析报告 产品名称: 利奈唑胺分散片 申报时间: 2004年11月26号 申报单位: 广东先强药业有限公司 - 1 - 目 录 一、项目开发的必要性 „„„„„„„„„„„„„„„„„„ 1 1、项目开发的背景„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 1 2、项目开发的必要性„„„„„„„„„„„„„„„„„ 4 3、项目研究内容概要„„„„„„„„„„„„„„„„„ 5 二、申报单位情况 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 5 1、申报单位基本情况„„„„„„„„„„„„„„„„„ 6 2、研究开发能力„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 6 3、财务、经济状况„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 7 4、科研及生产经营管理状况„„„„„„„„„„„„„„ 7 三、项目实施方案 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 8 1、项目的目标、研究范围和主要内容„„„„„„„„„„ 8 2、项目的技术方案„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 9 3、项目的技术水平„„„„„„„„„„„„„„„„„„10 4、项目的开发进度„„„„„„„„„„„„„„„„„„10 四、市场需求及风险分析 „„„„„„„„„„„„„„„„„10 1、市场需求„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„10 2、市场风险分析„„„„„„„„„„„„„„„„„„„13 五、经济效益及社会效益 „„„„„„„„„„„„„„„„„14 1、经济效益分析„„„„„„„„„„„„„„„„„„„14 2、社会效益分析„„„„„„„„„„„„„„„„„„„14 六、总结 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„16 - 2 - 利奈唑胺分散片项目产业化前景分析 一、 项目开发的必要性 1、项目开发的背景 八十年代以来，国内外大量研究资料表明，G+球菌，如肠球菌，链球菌和肺炎球菌已成为医院中严重感染的最常见病原菌，其耐药性产生的频率和严重程度也逐年增加，其中主要表现为葡萄球菌中甲氧西林耐药金葡萄菌(MRSA)，耐青霉素肺炎球菌，以及耐万古霉素肠球菌属发生率增多。1998年Verhoef Jan曾报告了世界各国甲氧西林耐药株发生率的情况(见表1)。当前我国抗生素耐药性的形势也不容乐观。汪复等在1994年发表了上海地区综合医院的调查报告，MRSA约占金葡菌的60%，在烧伤科、神经科等比例更高。张凤凯等人报道，1997年北京地区，金葡球菌对环丙沙星的耐药率已达89%。鉴于以上情况， +研制开发耐药G球菌感染的有效治疗药物已成为世界制药行业的共同目标。 1987年在国际化疗会议(ICC)上，普强制药公司首次报告了一类新的全合成抗菌药物—恶唑环酮类，以利奈唑胺(或利奈唑烷,linezolid)为代表,化学结构式如图1。已进行的研究表明，利奈 ++[1]唑胺对G球菌特别是多重耐药的G球菌具有抗菌活性。在细菌感染的小鼠模型中，静脉或口服给药，本品比其他抗菌药物疗效更优势，并与其他抗生素之间无交叉耐药性，显示出能通过与核蛋白体的50S亚单位相结合，阻断70S起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质的合成。这一独特的作用机制与目前上市的抗菌药物是不同的。 - 3 - 利奈唑胺已经过大量动物和人体研究，证明其安全性高并具恶唑 [3]烷酮类化合物的各种特性，已于2000年4月18日被美国食品药品管 +理局批准用于治疗G包括耐万古霉素和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所致医院获得性肺炎及并发的皮肤和皮肤软组织感染等。这是利奈唑胺在世界范围内首次获得批准，也是FDA40年来批准的第一个用于治疗 [2]耐MRSA感染的药物。 利奈唑胺药代动力学:利奈唑胺口服吸收迅速，其生物利用度为100%，血浆蛋白结合率约为31%。在剂量100-400mg间，利奈唑胺的AUC和C(最大药物浓度)会随剂量提高而略有增加。利奈唑胺的清max 除基本上是非肾性的，它主要通过肾小管再吸收而被清除。利奈唑胺每天3次、每次口服200mg共10天的稳态药代动力学参数分别为: -1-1AUC38.9g)ml)h;Cmax8.28g/ml;最低药物浓度3.57g/ml，达到最大药物浓度的时间0.75h;半衰期11.6h;血浆廓清率5.8l/h;肾廓清率31.04ml/min。 利奈唑胺的抗菌活性:欧洲多国在3382株从皮肤、血液和肺分离菌株中进行的药敏试验表明，利奈唑胺对所有阳性细菌，包括甲氧西林敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓葡萄球菌、肺炎葡萄球菌、无乳链球菌和肠球菌属等均具有良好的活性，MIC范围50 -1为0.5-4mg)L。而对卡它莫拉菌和流感嗜血杆菌只具有轻度活性， -1MIC范围为4-16mg)L。TUBAU等报告，利奈唑胺对566株病原菌，50 包括金葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓葡萄球菌、肺炎葡萄球菌和卡 -1它莫拉菌的MIC均?4 mg)L，其中也包括对甲氧西林耐药肺炎球菌(MRSA)，耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐氨苄西林和青霉素不敏感肺炎链球菌(NPSSP)。体外研究显示，利奈唑胺对一些较少见的革兰阳性细菌也具有活性，包括杆菌属、大部分奴卡菌、军团菌属、淋球菌 - 4 - 以及部分厌氧菌，如艰难梭菌、拟杆菌属、具核杆菌等，但目前尚缺乏应用有效的临床资料。 [3]利奈唑胺临床主要应用:(1)皮肤软组织感染:口服利奈唑胺400mg或克拉霉素250mg ，q12h，治疗主要由金黄色葡萄球菌引起的非复杂性皮肤感染，2组的有效率分别为88%和85%。一项治疗复杂性皮肤软组织感染的多中心双盲法随机试验显示，治疗组245例给利奈唑胺600mg，po，q12h，对照组242例给甲氧西林2g,iv,q6h，开始均采用静脉给药再转换为口服，怀疑合并阴性细菌感染时给予氨曲南。在临床可评估病例中，2组治愈率分别为88.6%(264/298例)和85.8%(209/302例);病原清除率分别为88.1%(126/143例)和86.1%(130/151例)。 (2)社区获得性肺炎:多中心临床试验比较了采用利奈唑胺600mg,iv,q12h，或头孢曲松1g,iv,q12h治疗社区性获得性肺炎的疗效病情改善后利奈唑胺改为口服，疗程共7-14d。临床有效率2组分别为90.8%(247/272例)和88.6%(225/254例)。包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌等病原清除率2组分别为89.9%(80/89例)和87.1%(81/93例)。 (3)医院获得性肺炎:RUBINTEIN等关于医院获得性肺炎一项研究，治疗组利奈唑胺600mg,iv,q12h，对照组万古霉素1g,iv,q12h,在临床治愈后12-28天进行临床和细菌学评估试验，临床治愈率利奈唑胺和对照组分别为66.4%(71/107例)和68.1%(62/91例)，病原总清除率分别为67.9%(36/53例)和71.8%(28/39例)，金黄色葡萄球菌清除率均为61%，而MRSA清除率分别为59.1%(13/22例)和70%(7/10例)。 - 5 - (4)耐甲氧西林的葡萄球菌感染:BETRIU等的体外研究表明，利 -1奈唑胺对所有MRSA菌株的MIC为0.1-2 mg)L,对耐甲氧西林凝固酶 -1阴性葡萄球菌(CoNS)菌株的MIC为0.2-0.5 mg)L。 (5)耐万古霉素肠球菌(VRE)感染:最主要的原发感染部位为皮肤软组织、泌尿道、血液和腹腔，最主要的感染细菌是屎肠球菌。采用大剂量利奈唑胺600mg,iv,q12h或小剂量利奈唑胺200mg,iv,q12h，治疗病原学确诊的VRE严重感染，并联合应用氨曲南或氨基苷类治疗可疑或明确的阴性菌感染。临床治愈率2组分别为67%(39/58例)和52%(24/46例)，无明显差异。在最近的一项报告中，经奎奴普丁-达福普丁治疗无效的VRE菌血症，改用利奈唑胺后病原得到清除。 (6)慈善性试验:在英国伯明翰进行的一项多重耐药或普遍耐药阳性细菌引起的严重慈善研究中，500例病人的主要感染部位为血液238例，消化道93例，皮肤软组织86例，骨50例和细菌性心内膜炎30例。最主要的病原为屎肠球菌(65.7%)，其次为MRSA稳定或改善后改为口服。在可进行评估的271例病人中，临床有效率为92.1%，病原清除率78%，特别是万古霉素耐药屎肠球菌和MRSA菌血症的临床有效率分别达89.7%和88.9%。 2、项目开发的必要性 +查新报告表明:利奈唑胺是抗G的有效药物，且药物作用机制独特，与其他抗菌药物无交叉耐药性;利奈唑胺的作用机理明确，疗效确切，安全性高，市场前景可观。经检索中国知识产权局网站，无专利保护。本品尚未为任何国家药典所收载。国内也无类似产品上市。 - 6 - 本品目前无注册受理情况，属注册分类3-1类。可开发为口服及注射给药的剂型。 查新报告表明:国内没有利奈唑胺的开发的报道，也无类似产品上市。广东先强药业有限公司开发的利奈唑胺原料及其制剂，并优选具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、服用方便等特点的分散片剂型。本项目的开发完全符合了“国家重点新产品项目”中“医药与医学工程技术领域”之“新型药物制剂”，是一项值得开发的化学三类新型药物制剂。利奈唑胺分散片的 ++开发及产业化能够为G球菌感染特别是多重耐药的G球菌感染的治疗提供新的途径并填补利奈唑胺国内空白。且利奈唑胺分散片产业化后，不但能取得巨大的经济效益，满足了患者用药的需求，提高我国医疗水平和人民生活水平，同时也对本地区经济特别是医药经济起到了促进和领头作用，同时能够解决了部分人的就业问。所以，本项目是一个非常值得开发及产业化的好项目。 3、项目研究内容概要 本公司进行利奈唑胺开发内容主要为:研究优化利奈唑胺原料合成工艺;研究制订利奈唑胺原料质量;研究优化利奈唑胺分散片制剂生产工艺;研究制订利奈唑胺分散片质量控制标准;进行药理毒理学试验研究;进行利奈唑胺稳定性研究及药物有效期研究;进行药物临床试验方案及临床试验研究;申报《药物临床批件》及《新药生产批件》。预计该项目投产后企业年生产能力产值将达12000万元,毛利润达6000万元,投资利润率达30%，将给企业带来可观的经济效益和社会效益。 综合上述，广东先强药业有限公司开发利奈唑胺药物十分必要且可行。 - 7 - 二、申报单位情况 1、申报单位基本情况 广东先强药业有限公司是一家集科研、生产、销售于一体的合资企业，现有员工,,人，其中高级职称3人，中级以上职称21人，技术人员总数为71人。现有产品40多种，其中进入《国家基本药物》目录的品种有21个，进入《国家医疗保险品种目录》的有12个，属国家OTC品种有9个，现有五类新药临床批文1个、五类新药新药证书1个、自主专利1个、六类药生产批文6个及国家食品药品监督管理局已经受理的新药和仿制药十多个。公司注册地为广州从化市经济技术开发区，注册资本为2080万元。公司的生产设备及检验仪器均系国内最先进;公司具有符合要求的现代化厂房和GMP车间，采用计算机网络化管理，具备对各种药品制剂进行科技创新和产业化生产的条件和能力。 2、研究开发能力 部分略 目前已完成本项目的研发内容有:(1)利奈唑胺分散片原料合成工艺及制剂生产工艺研究;(2)原料及其制剂的质量标准研究;(3)原料及其制剂的稳定性研究。(4)药代动力学及药理毒理学研究。(5)正进行研究资料的整理，准备申报《新药临床研究批件》。 3、财务、经济状况 利奈唑胺分散片是广东先强药业有限公司重点开发项目，公司在财务及管理上将优先支持本项目的开发，保证了本项目的开发过程的能顺利进行。本项目研发总投资预计380万元，目前已投入120万元用于临床前工作，主要用于:原料合成工艺、制剂生产工艺研究及质量标准研究，药理毒理及药效学研究;下一步研究工作将投入260万 - 8 - 元，主要用于药物临床研究、生产检验设备的购置及申报《新药生产批件》。 4、科研及生产经营管理状况 广东先强药业有限公司科研究实力雄厚:每年投入科研资金达180万元以上，主要研究生产化学原料药、生化药品、中成药、诊断药品、化学药制剂;公司的生产设备及检验仪器均系当今国内最先进的;现有五类新药临床批文1个、五类新药新药证书1个、自主专利1个、六类药生产批文6个及国家食品药品监督管理局已经受理的新药和仿制药十多个。 公司具有完善的生产经营条件和合理的各种规章管理。拥有符合各种要求的现代化厂房和GMP车间，采用计算机网络化管理，具备对各种药品制剂进行科技创新和产业化生产的条件和能力。产品在国内有广阔的市场，公司亦具有强大的国内营销网络，在北京、上海、广州、重庆、沈阳、武汉、南京等二十几个大中城市建有医药研发、信息、营销等相关机构及办事处;公司近几年来业绩年年上升，生产经营规模不断扩大。 三、项目实施方案 1、项目的目标、研究范围和主要内容 +国内外大量研究资料表明，G球菌，如肠球菌，链球菌和肺炎球菌已成为医院中严重感染的最常见病原菌，其耐药性产生的频率和严重程度也逐年增加，其中主要表现为葡萄球菌中甲氧西林耐药金葡萄菌(MRSA)，耐青霉素肺炎球菌，以及耐万古霉素肠球菌属发生率增多。当前我国抗生素耐药性的形势也不容乐观。汪复等在1994年发表了上海地区综合医院的调查报告，MRSA约占金葡菌的60%，在烧伤科、神经科等比例更高。张凤凯等人报道，1997年北京地区，金葡球菌对环 - 9 - +丙沙星的耐药率已达89%。鉴于以上情况，研制开发耐药G球菌感染的有效治疗药物已成为世界制药行业的共同目标。 1987年在国际化疗会议(ICC)上，普强制药公司首次报告了一类新的全合成抗菌药物—恶唑环酮类，以利奈唑胺(或利奈唑 +烷,linezolid)为代表。已进行的研究表明，利奈唑胺对G球菌特别 +[1]是多重耐药的G球菌具有抗菌活性。在细菌感染的小鼠模型中，静脉或口服给药，本品比其他抗菌药物疗效更优势，并与其他抗生素之间无交叉耐药性，显示出能通过与核蛋白体的50S亚单位相结合，阻断70S起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质的合成。这一独特的作用机制与目前上市的抗菌药物是不同的。 利奈唑胺已通过大量动物和人体研究，证明其安全性高并具恶唑 [3]烷酮类化合物的各种特性，已于2000年4月18日被美国食品药品管 +理局批准用于治疗G，包括耐万古霉素和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所致院区获得性肺炎及并发的皮肤和皮肤组织感染等。这是利奈唑胺在世界范围内首次获得批准，也是FDA40年来批准的第一个用于治疗 [2]耐MRSA感染的药物。 查新报告表明:国内没有利奈唑胺的开发的报道，也无类似产品上市。广东先强药业有限公司开发的利奈唑胺原料及分散片，且分散片具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、服用方便等特点，是一个新型的药物制剂，利奈唑胺分散片的 ++开发及产业化能够为G球菌感染特别是多重耐药的G球菌感染的治疗提供新的途径并填补利奈唑胺国内空白。这也是本项目开发的主要目的。 利奈唑胺分散片整个研究过程主要内容有:原料合成工艺及其制 - 10 - 剂生产工艺研究、原料及其制剂质量标准研究、药效学研究、药代动力学研究、药理毒理学研究及药物临床研究。并申报《药物临床研究批件》和《新药生产批件》。 2、项目的技术方案 利奈唑胺原料合成工艺流程: 利奈唑胺分散片制剂生产工艺:利奈唑胺原料加辅料总混，湿法制粒，喷雾干燥，整粒压片，分装即得。 拟解决关键问题:(1)原料合成工艺及分散片制剂工艺是否适合产业化生产;(2)关键质控标准的拟定;(3)药品有效期及用法用量的确定;(4)进行药物临床研究。 4、项目的技术水平 利奈唑胺原料及其制剂国内目前没有上市，查新表明也没有这方面的研究。广东先强药业有限公司研究的利奈唑胺原料及分散片属国内首创，自主开发，经过近一年的摸索，其原料合成路线已经优化，其分散片生产工艺也已经成熟且经济可行，技术达国内先进水平。由 ++于它的疗效独特显著;它的上市将为G球菌感染特别是多重耐药的G - 11 - 球菌感染的治疗提供新的途径并填补利奈唑胺国内空白。 5、项目的开发进度 本项目自2004年2月开始进行临床前研究，目前已完成本项目的研发内容有:(1)利奈唑胺分散片原料合成工艺及制剂生产工艺研究;(2)原料及其制剂的质量标准研究;(3)原料及其制剂的稳定性研究;(4)药代动力学及药理毒理学研究;(5)正在整理临床前研究资料，准备申报《药物临床研究批件》。 该项目正在继续进行，估计2005年6-7月份拿到《药物临床研究批件》，完成临床研究试验，整理临床研究资料，申报《新药生产批件》，预计在2006年低获得生产批文，进行利奈唑胺产业化生产上市。 四、市场需求及风险 1、市场需求分析 汪复等在1994年发表了上海地区综合医院的调查报告，MRSA约占金葡菌的60%，在烧伤科、神经科等比例更高。张凤凯等人报道，1997年北京地区，金葡球菌对环丙沙星的耐药率已达89%。鉴于以上情况， +研制开发耐药G球菌感染的有效治疗药物已成为世界制药行业的共同 +目标，作为G球菌感染的有效治疗药物—利奈唑胺已于2000年4月18日 +被美国食品药品管理局批准用于治疗G，包括耐万古霉素和耐甲氧西林金黄色酿脓葡萄球菌所致院区获得性肺炎及并发的皮肤和皮肤组织感染等。这是利奈唑胺在世界范围内首次获得批准，也是FDA40年来批准 [2]的第一个用于治疗耐MRSA感染的药物。 [3]利奈唑胺临床主要应用:(1)皮肤软组织感染:口服利奈唑胺400mg或克拉霉素250mg ，q12h，治疗主要由金黄色葡萄球菌引起的非复杂性皮肤感染，2组的有效率分别为88%和85%。一项治疗复杂性 - 12 - 皮肤软组织感染的多中心双盲法随机试验显示，治疗组245例给利奈唑胺600mg，po，q12h，对照组242例给甲氧西林2g,iv,q6h，开始均采用静脉给药再转换为口服，怀疑合并阴性细菌感染时给予氨曲南。在临床可评估病例中，2组治愈率分别为88.6%(264/298例)和85.8%(209/302例);病原清除率分别为88.1%(126/143例)和86.1%(130/151例)。(2)社区获得性肺炎:多中心临床试验比较了采用利奈唑胺600mg,iv,q12h，或头孢曲松1g,iv,q12h治疗社区性获得性肺炎的疗效病情改善后利奈唑胺改为口服，疗程共7-14d。临床有效率2组分别为90.8%(247/272例)和88.6%(225/254例)。包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌等病原清除率2组分别为89.9%(80/89例)和87.1%(81/93例)。(3)医院获得性肺炎:RUBINTEIN等关于医院获得性肺炎一项研究，治疗组利奈唑胺600mg,iv,q12h，对照组万古霉素1g,iv,q12h,在临床治愈后12-28天进行临床和细菌学评估试验，临床治愈率利奈唑胺和对照组分别为66.4%(71/107例)和68.1%(62/91例)，病原总清除率分别为67.9%(36/53例)和71.8%(28/39例)，金黄色葡萄球菌清除率均为61%，而MRSA清除率分别为59.1%(13/22例)和70%(7/10例)。(4)耐甲氧西林的葡萄球菌感染:BETRIU等的体外研究表明，利奈唑胺对所有MRSA菌株的MIC为 -10.1-2 mg)L,对耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)菌株的MIC -1为0.2-0.5 mg)L。(5)耐万霉素肠球菌(VRE)感染:最主要的原发感染部位为皮肤软组织、泌尿道、血液和腹腔，最主要的感染细菌是屎肠球菌。采用大剂量利奈唑胺600mg,iv,q12h或小剂量利奈唑胺200mg,iv,q12h，治疗病原学确诊的VRE严重感染，并联合应用氨曲南或氨基苷类治疗可凝或明确的阴性菌感染。临床治愈率2组分别为67%(39/58例)和52%(24/46例)，无明显差异。在最近的一项报告中，经奎奴普丁-达福普丁治疗无效的VRE菌血症，改用利奈唑胺后病原得 - 13 - 到清除。(6)慈善性试验:在英国伯明翰进行的一项多重耐药或普遍耐药阳性细菌引起的严重慈善研究中，500例病人的主要感染部位为血液238例，消化道93例，皮肤软组织86例，骨50例和细菌性心内膜炎30例。最主要的病原为屎肠球菌(65.7%)，其次为MRSA稳定或改善后改为口服。在可进行评估的271例病人中，临床有效率为92.1%，病原清除率78%，特别是万古霉素耐药屎肠球菌和MRSA菌血症的临床有效率分别达89.7%和88.9%。综上述表明，利奈唑胺的临床应用非常广泛。 查新报告表明:国内没有利奈唑胺的开发的报道，也无类似产品上市。广东先强药业有限公司开发的利奈唑胺原料及分散片，且分散片具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、服用方便等特点，是一个新型的药物制剂，利奈唑胺分散片的 ++开发及产业化能够为G球菌感染特别是多重耐药的G球菌感染的治疗提供新的途径。保守计算每年有50万例患者接受利奈唑胺的治疗，用量超过2000万片。故利奈唑胺分散片市场前景非常广阔。 2、市场风险分析 (1)技术风险 广东先强药业有限公司拥有一支综合素质高、科研能力强的开发队伍及具有丰富理论和经验的药品生产管理人员，配有先进的实验室及小试生产设备，具有符合国家GMP要求的化学原料生产车间及先进的药品检验仪器。目前已经摸索出了一套经济可行利奈唑胺原料合成工艺，工艺路线关键技术问题已经解决，试验证明，该合成工艺较为简单且稳定;经研究，其分散片处方和工艺已经成熟，通过3批小试生产，其质量稳定可控。以上显示，利奈唑胺原料合成工艺及其制剂生产工艺已经确定，主要技术问题已经解决，技术方面没有风险。 - 14 - (2)管理风险 广东先强药业有限公司有着严格的各种管理制度。各层管理人员均具有一定的职称和非富的管理经验;药品生产和药品质量严按国家药监局GMP要求监控，几年来没有发生一起质量事故及纠纷;各项人事薪酬制度齐全，公司人员相对稳定，没有出现重大人员流动及技术人员不足现象。为利奈唑胺分散片的大量生产奠定了坚实的基础。 (3)市场风险 + 利奈唑胺分散片的开发及产业化能够为G球菌感染特别是多重 +耐药的G球菌感染的治疗提供新的途径，且分散片具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、服用方便等特点，是一个新型的药物制剂。保守计算每年有50万例患者接受利奈唑胺的治疗，用量超过2000万片。故利奈唑胺分散片市场前景非常广阔。 经济效益评估:本品原料成本为1.8万元/kg，制剂生产成本为3 +元/片，本品按零售价6元/片计算(依据国内G感染治疗疗药物的治疗成本综合考虑)，本品的毛利润超过3元/片。估计国内本品的潜在适应人群约为350万/年，保守计算每年有50万例患者接受甲磺酸萘莫司他的治疗，用量超过2000万片，本品的销售额可超过12000万，毛利润达6000万元以上。 五、经济及社会效益分析 1、产品单位售价与盈利预测 本品原料成本为1.8万元/kg，制剂生产成本为3元/片，本品按零 +售价6元/片计算(依据国内G感染治疗疗药物的治疗成本综合考虑)，本品的毛利润超过3元/片。估计国内本品的潜在适应人群约为350万/年，保守计算每年有50万例患者接受利奈唑胺的治疗，用量超过2000万片，本品的销售额可超过12000万，毛利润达6000万元以上。 - 15 - 本项目五年盈利预测: 年 份 销售量(片) 销售收入(万元) 毛利润(万元) 2006-2007 2000万 12000 6000 2007-2008 2200万 13200 6600 2008-2009 2400万 14400 7200 2009-2010 2600万 15600 7800 2010-2011 3000万 18000 9000 2、社会效益分析 +利奈唑胺是抗G的有效药物，且药物作用机制独特，与其他抗菌药物无交叉耐药性。广东先强药业有限公司开发的利奈唑胺原料及其制剂，并优选具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、服用方便等特点的分散片剂型。利奈唑胺分散片的开 ++发及产业化能够为G球菌感染特别是多重耐药的G球菌感染的治疗提供新的途径并填补利奈唑胺国内空白。它的开发及产业化后将取得巨大社会效益: +(1)提高我国医疗水平。国内外大量研究资料表明，G球菌已成为医院中严重感染的最常见病原菌，其耐药性产生的频率和严重程度也逐年增加，其中主要表现为葡萄球菌中甲氧西林耐药金葡萄菌(MRSA)，耐青霉素肺炎球菌，以及耐万古霉素肠球菌属发生率增多。1998年Verhoef Jan曾报告了世界各国甲氧西林耐药株发生率的情况(见表1)。当前我国抗生素耐药性的形势也不容乐观。汪复等在1994年发表了上海地区综合医院的调查报告，MRSA约占金葡菌的60%，在烧伤科、神经科等比例更高。张凤凯等人报道，1997年北京地区，金葡球菌对环丙沙星的耐药率已达89%。鉴于以上情况，研制开发耐药 - 16 - +G球菌感染的有效治疗药物已成为世界制药行业的共同目标。研究表 ++[1]明，利奈唑胺对G球菌特别是多重耐药的G球菌具有抗菌活性。在细菌感染的小鼠模型中，静脉或口服给药，本品比其他抗菌药物疗效更优势，并与其他抗生素之间无交叉耐药性，显示出能通过与核蛋白体的50S亚单位相结合，阻断70S起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋 ++白质的合成。利奈唑胺的开发将为G球菌特别是多重耐药的G球菌感染者提供新的治疗药物，满足了临床用药的要求，增加了临床用药先择范围，提高了治疗效果，促进了我国医疗水平。 +(2)提高了人民生活水平。临床用药表明，G球菌感染已经是一 ++个非常严重的问题，而目前没有对G球菌感染的特效药，由于G球菌感染难以选择用药，而一般药品容易形成耐药性，难以达到彻底治疗的要求，治疗过程中需要不断的换药才能得到较理想的治疗效果。综 +上原因，G球菌感染患者常表现的病情很长，用药副作用较大，临床表 +现较为痛苦，利奈唑胺的开发解决了上述问题，它对G球菌感染特别 +是多重耐药的G球菌感染者提供了治疗途径，并与其他抗生素之间无交叉耐药性。利奈唑胺用于临床后，将大大缩短用药周期，减少了患者的痛苦，提高了人民的生活水平。 (3)对本地区经济特别是医药经济起到了促进及引导作用。利奈唑胺的开发，提高了我国医疗水平和人民生活水平，节约了用药成本，缩短了患者治疗周期，提高了治疗效果。它的产业后，也将解决部分人的就业问题，带动和促进周边医药企业的发展。 (4)符合了国家环保要求:广东先强药业有限公司拥有符合国家GMP要求的化学原料药生产车间及片剂生产车间。各种环保设施均要国家标准建设:如环境质量标准、污染物排放标准、废水废气排放标准、噪声标准均达到国家相关标准要求。经过小试及放大生产表明，利奈 - 17 - 唑胺分散片的生产过程不会对环境造成任何影响。经从化市环境监测站监测公司厂房及车间生产环境完全符合国家环保要求。 六、总结 +国内外大量研究资料表明，G球菌已成为医院中严重感染的最常见病原菌，其耐药性产生的频率和严重程度也逐年增加，因此，研制开 +发耐药G球菌感染的有效治疗药物已成为世界制药行业的共同目标。利奈唑胺作为一种新型的恶唑环酮类抗菌药，具有独特的作用机制和 ++抗菌活性，是抗G球菌特别是多重耐药的G球菌感染的有效药物，且与其它抗菌药物无交叉耐药性。经查新国内没有利奈唑胺上市也没有检索到相关专利情况，是一个非常有开发价值的好品种。本项目的开发完全符合了“国家重点新产品计划项目”中“医药与医学工程技术领域”之“新型药物制剂”，是一项值得开发的化学三类新型药物制剂。广东先强药业有限公司开发的利奈唑胺分散片，具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、服用方便等特点。 ++它的开发及产业化能够为G球菌感染特别是多重耐药的G球菌感染的治疗提供新的途径并填补利奈唑胺国内空白。同时它的产业化后将取得巨大社会效益: 表1:The incidence of methicillin-resistant staphylococcus aureus among staphylococcus aureus Countries Incidence Nerherlands/Scandinavia <1% France 50% United Kingdom 15% Germany 12% Spain 60% - 18 - Portugal 70% USA 25-50% Far East >50% 图1: 参考文献: [1]新型化学抗菌药物——利奈唑烷 [2]恶唑烷酮类抗菌药:利奈唑胺 [3]恶唑烷酮类抗菌药利奈唑胺的研究进展。 - 19 -